Инструкция
для медицинского применения лекарственного средства
АТГАМ
(ATGAM)
Лимфоцитарный иммуноглобулин, антитимоцитарный глобулин (конский)
Состав:
действующее вещество: лимфоцитарный иммуноглобулин, антитимоцитарный глобулин (конский);
1мл препарата содержит 50 мг Конского гама-глобулина;
вспомогательные вещества: глицин, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка опалесцирующий водный раствор белка, бесцветный или немного розового или коричневого цвета, почти без запаха. При хранении может образовывать незначительные грануловидные или хлопьевидные включения.
Фармакотерапевтическая группа. Антилимфоцитарный иммуноглобулин (конский).
Код АТХL04AA03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
АТГАМ содержит антитела, связывающиеся с разнообразными белками на поверхности лимфоцитов. Кроме того, АТГАМ связан с гранулоцитами, тромбоцитами, клетками костного мозга и другими типами клеток. Механизм иммуносупрессии, вызванной препаратом АТГАМ, не установлен. Опубликованные данные свидетельствуют, что в основе механизма лежит истощение популяции циркулирующих лимфоцитов с преимущественным воздействием на Т-лимфоциты. Истощение лимфоцитов может вызывать комплементзависимый лизис и / или индуцированный активацией апоптоз. Кроме того, иммуносупрессии может способствовать присоединение антител к лимфоцитам, в результате чего происходит частичная активация и индукция иммунологической толерантности
Т-лимфоцитов.
Механизм лечения апластической анемии препаратом АТГАМ связан с его иммуносупрессивным действием. АТГАМ непосредственно стимулирует рост гемопоэтических стволовых клеток и высвобождение гемопоэтических факторов роста, интерлейкина-3 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.
Фармакокинетика.
Распределение. Во время инфузии дозы 10-15 мг/кг/сут средняя максимальная концентрация препарата составляла 727 ± 310 мкг/мл (количество пациентов с почечным трансплантатом – 27).
Метаболизм и выведение. В одной группе реципиентов период полувыведения Конского иммуноглобулина после инфузии препарата АТГАМ составлял 5, 7 ± 3 дней. Диапазон периода полувыведения при этом составлял от 1, 5 до 13 дней.
Клинические характеристики.
Показания.
Трансплантация почек. АТГАМ показан для лечения отторжения аллотрансплантата у пациентов с пересаженной почкой. Применение препарата вместе со стандартной терапией в период отторжения повышает частоту благоприятного окончания эпизодов острого отторжения. Препарат также применяют в комбинации с другими иммуносупрессорами, чтобы отсрочить наступление первого эпизода отторжения.
Апластическая анемия. АТГАМ показан для лечения умеренной или тяжелой апластической анемии у больных, не подлежащих трансплантации костного мозга.
Эффективность препарата АТГАМ не продемонстрировано у больных с апластической анемией, которые являются подходящими кандидатами для трансплантации костного мозга, и пациентов с апластической анемией, которая сопровождает новообразования, болезни накопления, миелофиброз, синдром Фанкони, а также у пациентов, которые подверглись мієлотоксичного воздействия от радиации или любых других факторов.
Противопоказания.
АТГАМне можно применять пациентам, у которых ранее возникала тяжелая системная реакция (например, анафилактическая реакция)на введение этого препарата или любых других препаратов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
При снижении дозы кортикостероидов и других иммуносупрессивных средств могут возникать проявления определенных скрытых реакций на АТГАМ. При таких обстоятельствах следует обеспечить особенно тщательный надзор за пациентами во время лечения препаратом АТГАМ.
Особенности применения.
Антитимоцитарный глобулин при внутривенном введении может вызывать развитие анафилаксии. Несмотря на то, что при разработке в препарате АТГАМ снижен уровень антител, которые будут реагировать на другие типы иммуноцитов, кроме Т-лимфоцитов, врачи должны учитывать потенциальный риск анафилаксии и отслеживать у пациентов соответствующие признаки и симптомы во время инфузии.
Реакции гиперчувствительности.
В единичных случаях при применении препарата АТГАМ сообщалось о серьезных иммуно-опосредованные реакции. Зафиксированы случаи возникновения клинических симптомов, связанных с анафилаксией, другие реакции, связанные с инфузией, и сывороточную болезнь.
В случае возникновения анафилаксии следует прекратить применение препарата. Возникновение системной реакции, в частности генерализованного высыпания, тахикардии, одышки, артериальной гипотензии или анафилаксии исключает любое дальнейшее применение препарата АТГАМ.
Кожная проба.
С целью выявления лиц с повышенным риском системной анафилаксии всем потенциальным реципиентам до начала лечения рекомендуется проводить кожные пробы.
Они должны проводиться квалифицированным персоналом, в специализированных центрах при наличии оборудования для интенсивной терапии.
[TO1]
Традиционный подход предполагает проведение на первом этапе накожной (скарификационной) пробы с применением неразведенного препарата АТГАМ. Если в течение 10 минут после прокалывания кожи у пациента не возникает волдырь, следует перейти к внутрикожной пробы с инъекцией 0, 02 мл препарата АТГАМ в разведении 1: 1000 (в объемном отношении) в 0, 9 % растворе натрия хлорида и параллельной контрольной инъекцией такого же объема 0, 9 %раствора натрия хлорида. Результат оценивают через 10 минут: возникновение в месте введения препарата АТГАМ волдыря, размер которого на 3 мм или более превышает размер волдыря в месте контрольного введения 0, 9 % раствора натрия хлорида (или положительная скарифікаційна проба), свидетельствует о клиническое проявление повышенной чувствительности и повышенный риск возникновения системной аллергической реакции после внутривенного введения лекарственного средства.
Прогностическая ценность этой пробы клинически не доказана. Аллергические реакции, в частности анафилаксия, возникали и у пациентов с отрицательными результатами кожной пробы. Кроме того, результат кожной пробы, выполненной как описано выше, не является прогностическим для более позднего
развития сывороточной болезни. В случае положительных результатов локальной кожной пробы на АТГАМ следует тщательно взвесить целесообразность применения альтернативных видов терапии.
Следует тщательно взвесить соотношение между риском и пользой. Если лечение препаратом АТГАМ будет признано целесообразным после получения положительных результатов локальной кожной пробы, применение препарата нужно осуществлять в условиях возможности неотложного принятия мер интенсивной терапии и под наблюдением врача, который имеет опыт лечения потенциально опасных для жизни аллергических реакций.
Трансмиссивные инфекции.
Поскольку препарат АТГАМ изготовлен из компонентов лошадиной крови и крови человека, существует ризикпередачізбудниківтрансмісивнихінфекцій, наприкладвірусівтатеоретично – возбудителя болезни Кройцфельда-Якоба. Не зафиксировано ни одного случая передачи вирусных заболеваний или болезни Кройцфельда-Якоба, связанного с применением препарата АТГАМ.
Состояние пациентов необходимо отслеживать на предмет появления ассоциированных инфекций. В некоторых исследованиях были сделаны предположения о повышении частоты цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших АТГАМ.
Вакцинация.
Живые вакцины нельзя вводить пациентам, которым вскоре планируется применение препарата АТГАМ, а также во время и после терапии данным лекарственным средством. Совместное применение препарата АТГАМ и живых вирусных вакцин может вызвать потенциальную неконтролируемую репликацию вируса у пациентов с ослабленным иммунитетом. Доступной информации недостаточно для определения полного объема риска и периода его существования. Введенные живые вирусы могут влиять на эффективность лечения препаратом АТГАМ.
Показатели функции печени и почек.
У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими нарушениями, которые применяли АТГАМ, наблюдали отклонение от нормы показателей функции печени (уровней ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы) и почек (креатинин сыворотки).
Применение у лиц пожилого возраста.
Клинический опыт применения препарата ограниченного количества пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не выявил различий между его эффективностью у лиц пожилого возраста и младших пациентов. В общем дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, преимущественно начиная с низких значений диапазона доз, что обусловлено большей частотой снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующими заболеваниями или приемом других лекарственных средств в этой возрастной группе.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Удовлетворительных или должным образом контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Также неизвестно, может ли АТГАМ наносить вред плоду во время применения его беременными женщинами или влиять на репродуктивную функцию человека.
АТГАМ следует применять во время беременности лишь тогда, когда потенциальная польза от его применения оправдывает потенциальный риск для плода.
Во время применения в крыс или обезьяну дозах до 20 мг/кгпрепарат АТГАМ не оказывал тератогенного действия. Однако препарат АТГАМ в дозе 20 мг / кг / сут в течение 16 дней оказывал фетотоксическое действие при применении его во время органогенеза у яванских макак. Токсического влияния на организм плода или матери не наблюдалось при применении препарата АТГАМ во время органогенеза в дозе10 мг/кг/сут в течение 16 дней.
Неизвестно, проникает ли АТГАМ в грудное молоко человека. Несмотря на то, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и что АТГАМ может приводить к розвиткутяжких побочных реакций у новорожденных и младенцев, которых кормят грудью, в зависимости от важности применения препарата для матери следует принять решение о прекращении применения препарата или прекращения кормления грудью.
В исследованиях на животных при введении разовой дозы до 40 мг/кг препарата АТГАМ концентрация препарата в молоке лактирующих Мак была ниже предела количественного определения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами не проводились. Учитывая потенциальные побочные реакции, которые могут возникать у пациента (например, головокружение, судороги, спутанность сознания, обморок), при применении этого лекарственного средства необходимо быть осторожным при управлении транспортными средствами или другими автоматизированными системами.
Способ применения и дозы.
Препарат АТГАМ предназначен только для внутривенного применения.
АТГАМ применяется в комбинации с иммуносупрессорами. Во время повторных курсов лечения препаратом АТГАМ необходимо отслеживать состояние пациентов на предмет выявления признаков аллергических реакций.
Реципиенты почечного аллотрансплантата.
Рекомендуемая доза составляет от 10 до 15 мг/кг/сутки в течение 14 дней, после этого— через деньВ течение 14 дней, всего− 21 дозу за 28 дней. Для отсрочки отторжение алотрансплантатапершу дозу применяют в пределах 24 часов до или после трансплантации.
Для лечения отторжения первую дозу назначают после диагностирования первого эпизода отторжения.
В рамках исследований несколько детей получали лекарственное средство в дозах от
5 до 25 мг/кг/сут. Взрослые пациенты с почечными аллотрансплантатами получали АТГАМ в дозах от 10 до 30 мг/кг/сут.
Апластическая анемия (умеренная или тяжелая).
Рекомендуемая доза составляет от 10 до 20 мг/кг/сут в течение 8-14 дней. Также можно назначить дополнительный курс терапии с применением препарата через день, общая кількістьдоз неповиннаперевищувати 21. Поскольку применение препарата АТГАМ может сопровождаться развитием тромбоцитопении, пациенты, которые получают его по поводу апластической анемии, может потребоваться профилактической трансфузии тромбоцитарной массы, чтобы поддерживать уровень тромбоцитов у клинически приемлемом диапазоне.
Применение пациентам пожилого возраста (≥65 лет).
Дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная с низких значений диапазона доз.
Приготовление раствора.
Перед применением нужно проводить визуальный осмотр лекарственных средств для парентерального введения на предмет отсутствия механических включений, когда раствор и контейнер позволяют это осуществить. Поскольку Атгам является препаратом гамма-глобулина, он может быть прозрачным или слегка опалесцирующим, от бесцветного до слабого розового или коричневого окраса, а также может образовывать небольшие зернистые или хлопьевидные включения во время хранения. АТГАМ (разведенный или неразведенный) не следует встряхивать, поскольку это может привести к чрезмерному пенообразованию и/или денатурации белка.
Разведение препарата АТГАМ для внутривенной инфузии следует осуществлять в перевернутом флаконе стерильного растворителя, чтобы неразведенный АТГАМ не контактировал с воздухом, который помещается внутри флакона. Общую суточную дозу препарата АТГАМ добавляют к стерильному растворителю (см. Часть «стабильность «и раздел»несовместимость»). Концентрация препарата АТГАМ неповиннаперевищуваты 4 мг / мл. Разведенный раствор следует осторожно повращать или покрутить, чтобы обеспечить тщательное перемешивание.
Применение.
Перед инфузией следует дать нагреться флакону с разведенным раствором препарата АТГАМ до комнатной температуры. Препарат вводят в сосудистую систему, артериовенозную фистулу или центральную вену с высокой скоростью кровотока через проточный фильтр с размером пор от 0, 2 до 1, 0 микрона. Чтобы предотвратить введению любого нерастворимого материала, который может образоваться во время хранения лекарственного препарата, для всех инфузий препарата АТГАМ
нужно использовать проточный фильтр. Введение препарата в вены с высокой скоростью кровотока сведет к минимуму частоту возникновения флебита и тромбоза. Продолжительность инфузии дозы препарата АТГАМ не должна составлять менее 4 часов. Во время применения препарата АТГАМ возле кровати пациента всегда должно находиться надлежащее реанимационное оборудование. В течение введения препарата пациент должен находиться под постоянным наблюдением на случай возникновения возможных аллергических реакций (см. раздел «Побочные реакции»).
Стабельность.
После разведения препарат АТГАМ сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в концентрации максимум 4 мг/мл при применении следующих растворителей: 0, 9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор глюкозы в 0, 225 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор глюкозы в 0, 45 % растворе натрия хлорида для инъекций.
Разведенный АТГАМ следует хранить в холодильнике, если раствор приготовлен заблаговременно до выполнения инфузии. Даже при условии сохранения в холодильнике общий срок хранения разбавленного раствора неповиненперевищуваты 24 часа (включительно со временем инфузии).
Дети.
Опыт применения препарата детям ограничен. АТГАМ безопасно применяли у небольшого количества детей-реципиентов аллотрансплантата почки и детей с апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми у взрослых пациентов.
Передозировка.
Ожидается, что максимальная переносимая доза стерильного раствора препарата АТГАМ у разных пациентов будет отличаться из-за биологического происхождения этого лекарственного средства. Известно, что наибольшая разовая суточная доза, которую применял пациент (реципиент почечного трансплантата), составляла 7000 мг в концентрации примерно 10 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, что в 7 раз выше рекомендуемой общей дозы препарата и концентрации инфузионного раствора. У этого пациента применение препарата АТГАМ не сопровождалось никакими признаками острой интоксикации или отсроченными последствиями.
Максимальная терапевтическая доза до сих пор не определена, поэтому четкое определение передозировки препаратом пока не сформулировано. Некоторые реципиенты почечных трансплантатов получать до 50 доз в течение 4 месяцев, в то время как другие пациенты проходили 28-дневные курсы лечения, которые состояли из 21 дозы, с последующим проведением 3-х дополнительных курсов для лечения острого отторжения. При использовании любой из этих схем лечения частота проявлений токсичности не повышалась, однако рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациентов.
Побочные реакции.
Наиболее клинически значимыми были следующие побочные реакции: анафилаксия, инфекционные болезни, тромбоцитопения, лейкопения, боль в суставах, отек, брадикардия, отклонение показателей функциональных проб печени и почек.
Опыт клинических исследований
Различные условия проведения клинических исследований делают невозможным прямое сравнение побочных реакций, наблюдавшихся в клинических испытаниях препарата АТГАМ и другого лекарственного средства. Поэтому эти данные могут не отражать истинную частоту побочных реакций в клинической практике.
Оценку безопасности препарата АТГАМ проведеноза участием 367 пациентов с почечным трансплантатом и 109 пациентов с апластической анемией.
Обе группы пациентов получали препарат по подобной схеме. На основе объединенных данных была рассчитана частота побочных реакций, что указано ниже.
Чаще всего поступали сообщения о следующих побочных реакциях (наблюдались у более 10 % пациентов): лихорадка, озноб, сыпь, тромбоцитопения, лейкопения и боль в суставах.
Побочные реакции, зафиксированные в ≥1 % пациентов, получавших АТГАМ*: лихорадка (39, 5 %), озноб (26, 5 %), сыпь (25, 6 %), тромбоцитопения (21, 6 %), лейкопения (17, 9 %), боль в суставах (17, 2 %), крапивница (9, 2 %), головная боль (5, 3 %), зуд (4, 6 %), тошнота(4, 2 %), инфекционные заболевания (3, 4 %), рвота (3, 4 %), тромбофлебит (3, 2 %), артериальная гипертензия (2, 9 %), диарея (2, 9 %), боль в верхней части живота(2, 7 %), боль в груди(2, 7 %), більу месте инфузии(2, 1 %), отек(2, 1 %), брадикардия(1, 5 %), боль в спине(1, 5 %), лимфаденопатия(1, 3 %), тромбоз артериовенозной фистулы(1, 3 %), головокружение(1, 1 %), одышка(1, 1 %), тахикардия(1, 1 %), отклонение показателей функциональных проб печени (1, 0 %).
*Відсотковідані характеризуют побочные явления, которые возникали по любой причине во время применения препарата.
Побочные реакции, зафиксированные в
*Відсотковідані характеризуют побочные явления, которые возникали по любой причине во время применения препарата.
Опыт послерегистрационного применения препарата
Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в период послерегистрационного применения препарата АТГАМ. Поскольку спонтанные сообщения о нежелательных реакциях поступают от неопределенного количества пациентов, не во всех случаях можно достоверно оценить частоту реакций или определить причинно-следственную связь с применением препарата.
Инфекции и паразитарные заболевания: вирусный гепатит, местная инфекция, системная инфекция.
Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гранулоцитопения, гемолиз, гемолитическая анемия, нейтропения, панцитопения.
Психические расстройства: спутанность сознания, дезориентация.
Расстройства со стороны нервной системы: дискинезия, обморок, тремор.
Расстройства со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность.
Расстройства со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен, васкулит.
Расстройства со стороныдыхательнойсистемы, органов груднойклеткии средостения: апноэ, кашель, носовое кровотечение, орофарингеальная боль.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, перфорации желудочно-кишечного тракта, боль в ротовой полости.
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз.
Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в боку, ригидность мышц, миалгия, боль в конечностях.
Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей: увеличение почки, разрыв почки, острая почечная недостаточность.
Врожденные, наследственные и генетические расстройства: аплазия.
Общие расстройства и реакции в месте введения: покраснение кожи, отек в месте инфузии, боль.
Срок годности.
3 года. Разведенный раствор препарата–24 часа.
Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Несовместимость.
Препарат АТГАМ не рекомендуется растворять углюкозі для инъекций, поскольку низкие концентрации солей могут вызвать образование осадка. Кроме того, не следует использовать растворы для инфузий с высокой кислотностью, поскольку они могут со временем привести к физической нестабильности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», часть «Стабильность»).
Упаковка. По5 ампул по 5 мл в картонной пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Фармация и Апджон Компани ЛЛС / Pharmacia and Upjohn Company LLC.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мичиган (МИ) 49001, США/7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA.
