ОРАДРО (ORADRO)

ОРАДРО (ORADRO)

фармакодинамика. Кларитромицин — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина обычно в 2 раза ниже МИК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Обладает бактерицидным действием по отношению к Helicobacter pylori (H. pylori), активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, которые не продуцируют лактозы, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов указанных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-OH-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнской субстанции, за исключением Haemophilus influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, или синергический эффект против Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные15 мкг кларитромицина (диффузный тест Кирби — Бауэра) при интерпретации соотносят диаметр зоны ингибирования для этого диска со значениями МИК для кларитромицина. МИК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительность» означает то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, ответит на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» означает то, что терапевтический эффект этого препарата может быть сомнительным или микроорганизм будет чувствительным, если использовать его в высоких дозах (о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительность).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения об абсолютных границах диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика. После приема внутрь кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется в пищеварительном тракте. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита, однако не влияет на биодоступность. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения.

Кларитромицин в терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная, однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 сут применения кларитромицина. При применении в дозе 500 мг 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают его концентрацию в крови. Повышенные концентрации выявлены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина в сочетании с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20% неизмененного кларитромицина выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение кларитромицина с мочой более интенсивное (около 36%). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводится с мочой в количестве 10–15% применяемой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. Примерно 5–10% исходного соединения оказывается в кале.

лечение пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

— инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа;

— инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакодинамика относительно тестирования чувствительности);

— инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакодинамика относительно тестирования чувствительности);

— острые и хронические одонтогенные инфекции;

— диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii;

— эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

препарат предназначен для перорального применения. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 ч. При тяжелых инфекциях дозу можно повысить до 500 мг каждые 12 ч. Обычная продолжительность лечения зависит от степени тяжести инфицирования и составляет 6–14 сут.

Одонтогенные инфекции. Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 ч в течение 5 сут.

Микобактериальная инфекция (взрослые). Начальная доза составляет 500 мг 2 раза в сут. Если в течение 3–4 нед лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение в случае диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющего медицинское подтверждение. Препарат можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori (взрослые).

Тройная терапия. Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки + омепразол в дозе 20 мг/сут. Продолжительность лечения — 7–10 дней.

Тройная терапия. Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки + лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения — 10 дней.

Двойная терапия. Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки + омепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 14 дней. Далее применять омепразол в дозе 20 или 40 мг 1 раз в сутки в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия. Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в сутки + ланзопразол в дозе 60 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 14 дней.

Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в таких терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол + омепразол или лансопразол;

кларитромицин + метронидазол + омепразол или лансопразол;

кларитромицин + тетрациклин + висмута субсалицилат + ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и лансопразол;

кларитромицин + ранитидин + висмута цитрат.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста. У этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

— повышенная чувствительность к кларитромицину, другим макролидам или другим компонентам препарата;

— врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала Q–T или желудочковые аритмии сердца в анамнезе, включая torsades de pointes (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

— гипокалиемия (риск удлинения интервала Q–T);

— тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность;

— одновременное применение с цизапридом, пимозидом, астемизолом, терфенадином (это может привести к удлинению интервала Q–T и развития сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes);

— одновременное применение с алкалоидами спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин) (поскольку это может привести к эрготоксичности);

— одновременное применение с пероральным мидазоламом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

— одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной мере метаболизируются CYP 3A4 (ловастатин или симвастатин) (поскольку это может привести к миопатии, включая рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

-одновременное применение (как и других сильных ингибиторов CYP 3A4) с колхицином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

-одновременное применение с тикагрелором или ранолазином.

наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не выявлено существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов с наличием или отсутствуем микобактериальных инфекций.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, которые, возможно, связанные с кларитромицином, распределенные по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (от ≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до

Инфекции и инвазии: нечасто — целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция; неизвестно — псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; неизвестно — агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактоидные реакции1, реакции повышенной чувствительности; неизвестно — анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита; неизвестно — гипогликемия.

Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, нервозность3; неизвестно — психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто — потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор; неизвестно — судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; неизвестно — потеря слуха.

Со стороны сердца: нечасто — остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала Q–T, экстрасистолы1, ощущение сердцебиения; неизвестно — torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация1; неизвестно — кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто — эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; неизвестно — острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто — холестаз4, гепатит4, повышение уровня АлАТ, АсАТ, ГГТ4; неизвестно — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, гипергидроз; нечасто — буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь3; неизвестно — тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенлейна — Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные судороги3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2; неизвестно — рабдомиолиз2**, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина в плазме крови1, повышение уровня мочевины в плазме крови1; неизвестно — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — флебит в месте введения1; часто — боль в месте введения1, воспаление в месте введения1; нечасто — недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, утомляемость4.

Лабораторные исследования: нечасто — изменение соотношения альбумин/глобулин1, повышение уровня ЩФ в плазме крови4, повышение уровня ЛДГ в плазме крови4; неизвестно — повышение международного нормализованного отношения (МНО), увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

*Поскольку об этих реакциях сообщали добровольно, а количество пациентов не установлена, не всегда можно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с применением кларитромицина. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 млрд пациенто-дней.

**В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин применяли одновременно с другими средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

1,2,3,4Об этих побочных реакциях сообщали только при применении кларитромицина в форме: 1 — порошка лиофилизированного для приготовления р-ра для инфузий, 2 — таблеток пролонгированного действия, 3 — суспензии, 4 — таблеток немедленного высвобождения.

Дети. Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы. У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые принимали кларитромицин в высоких дозах в течение длительного периода для лечения при наличии микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением кларитромицина, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровня АлАТ и АсАТ в плазме крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушениями иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя показатели, выходящие за пределы значительного аномального уровня (то есть крайней верхней или нижней границы) для определенного теста. По этому критерию у 2–3% этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровня АлАТ и АсАТ и аномальное уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшей части пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, крайне важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Препарат не следует применять у беременных без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместр беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибактериальных средств, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. В случае развития суперинфекции необходимо начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почки, препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени, умеренным или тяжелым нарушением функции почек и пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Препарат применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Риск гепатобилиарных нарушений. При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелой степени и обычно обратимы. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу при возникновении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

Риск нарушений, вызванных Clostridium difficile (C. difficile). О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до жизнеугрожающей степени тяжести сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной C. difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, также сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными средствами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибактериальных средств. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C. difficile, сообщалось через 2 мес после применения антибактериальных средств. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить применение препарата независимо от показаний, по которым он был назначен. Следует провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Необходимо избегать средств, угнетающих перистальтику.

Риск удлинения интервала Q–T. Удлинение сердечной реполяризации и интервала Q–T, свидетельствующее о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, отмечали при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поскольку нижеприведенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), препарат следует применять с осторожностью нижеуказанным группам пациентов:

пациенты с ИБС, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия;

пациенты, которые одновременно применяют другие средства, ассоциированные с удлинением интервала Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Препарат нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала Q–T или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Препарат нельзя применять пациентам с гипокалиемией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение препарата с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали изменчивые результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Риск реакций повышенной чувствительности. В случае развития тяжелых острых реакций повышенной чувствительности, таких как анафилаксия, тяжеліе кожные побочные реакции (например острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна — Геноха, применение препарата следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Применение при пневмонии. Учитывая то, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно провести тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в сочетании с другими соответствующими антибиотиками.

Применение при инфекциях кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, если невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например при аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. До сих пор макролиды играют роль только в лечении при некоторых инфекциях кожи и мягких тканей (например инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

Взаимодействие с колхицином. Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Одновременное применение препарата с колхицином противопоказано (см.  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с триазолбензодиазепинами. Препарат применять с осторожностью одновременно с триазолбензодиазепинами, такими как триазолам, в/в или оромукозный мидазолам (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Взаимодействие с индукторами фермента цитохрома CYP 3A4. Препарат применять с осторожностью одновременно с индукторами фермента цитохрома CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Препарат применять с осторожностью одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при сочетанном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов в отношении выявления признаков и симптомов миопатии. В случае, если одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать самую низкую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP 3A (например флувастатина) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Взаимодействие с пероральными гипогликемическими средствами/инсулином. Одновременное применение кларитромицина и пероральных противодиабетических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Взаимодействие с пероральными антикоагулянтами. При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходим регулярный мониторинг показателя МНО и протромбинового времени.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит сансет желтый FCF алюминиевый лак (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью. Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. На основании результатов, полученных в исследованиях на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, возможность вредного воздействия на развитие эмбриона и плода не исключена. Препарат не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кларитромицин выделяется в грудное молоко.

Дети. В возрасте до 12 лет кларитромицин следует применять в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина у детей этого возраста не изучали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Данные отсутствуют. Однако при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

кларитромицин не взаимодействует с оральными контрацептивами.

Комбинации, которые противопоказаны.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин. Сообщалось о повышении уровня цизаприда в плазме крови у пациентов, получавших одновременно кларитромицин и цизаприд. Это может привести к удлинению интервала Q–T и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в плазме крови, которое иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала Q–T , желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала Q–T , что не привело ни к одному клинически видимых эффектов. Подобные эффекты отмечали и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, которое характеризовалось вазоспазмом, ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пероральный мидазолам. При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP 3A4, и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что также повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при сочетанном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с другими статинами. В случае, если одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать самую низкую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP 3A (например флувастатина). Следует проводить мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Колхицин. Колхицин является субстратом CYP 3A и эффлюксного переносчика — P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут угнетать CYP 3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP 3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP 3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг уровня индуктора CYP 3A в плазме крови, которые могут быть повышены вследствие ингибирования CYP 3A кларитромицином (см. Инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP 3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в плазме крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но повышая концентрацию 14-OH-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут в результате одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома P450.

Этравирин. Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина повышались. Поскольку 14-OH-кларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения в случае МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола 200 мг/сут и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здоровых добровольцев приводило к повышению равновесной минимальной концентрации (Cmin) кларитромицина на 33% и AUC — на 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-OH-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир. Результаты фармакокинетического исследования показывают, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина 500 мг каждые 12 ч приводило к значительному ингибированию метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin — на 182% и AUC — на 77% при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-OH-кларитромицина. В связи с широким терапевтическим диапазоном снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для лиц с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с клиренсом креатинина

Такую же коррекцию дозы необходимо проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. Двунаправленные взаимодействия).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства.

Антиаритмические средства. Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала Q–T при одновременном применении кларитромицина с этими средствами. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрацию этих средств в плазме крови.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о гипогликемии при одновременном использовании кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP 3A, который может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Связанные с CYP 3A взаимодействия.

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP 3A, и средств, которые в основном метаболизируются CYP 3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что также может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует применять с осторожностью кларитромицин пациентам, получающим терапию средствами — субстратами CYP 3A, особенно если CYP 3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, — тщательный мониторинг концентраций лекарственного средства в плазме крови, главным образом метаболизируется CYP 3A, для пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные средства или группы средств метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP 3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), атипичные антипсихотические средства (например кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список неполный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол. Кларитромицин (в дозе 500 мг каждые 8 ч) применяли в комбинации с омепразолом (в дозе 40 мг/сут) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0–24, T½ повышались на 30; 89 и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP 3A, а CYP 3A может быть ингибирован одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к повышению экспозиции ингибитора ФДЭ, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин. Толтеродин главным образом метаболизируется изоформой 2D6 цитохрома Р450 (CYP 2D6). Однако в группе пациентов без CYP 2D6 метаболизм происходит с помощью CYP 3A. В этой группе ингибирование CYP 3A приводит к значительному повышению концентрации толтеродина в плазме крови. У этих пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP 3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например алпразолам, мидазолам, триазолам). При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после в/в введения мидазолама. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором его пресистемная элиминация может исключаться, вероятно, будет наблюдаться взаимодействие, подобное тому, что наблюдается при в/в введении мидазолама, а не при пероральном. Следует придерживаться таких же мер предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP 3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать пациентов, учитывая возможное увеличение выраженности фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Двунаправленные взаимодействия.

Атазанавир. Одновременное применение кларитромицина (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, приводило к повышению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин обладает широким терапевтическим диапазоном, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75% — для пациентов с клиренсом креатинина

Блокаторы кальциевых каналов. Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP 3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме крови как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол. Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир. Одновременное применение кларитромицина (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы в дозе 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP 3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Cmax саквинавира на 177 и 187% соответственно по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Cmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости коррекции доз, если оба средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследуемых дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, следует учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см.  выше).

Другие виды взаимодействий.

Дигоксин. Дигоксин считается субстратом эффлюксного переносчика — Pgp. Известно, что кларитромицин может угнетать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, принимавших кларитромицин в сочетании с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальная аритмия. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов при одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин. Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции пероральной формы зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина у ВИЧ-инфицированных детям не сообщалось. Это взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина в форме в/в инфузии.

Фенитоин и вальпроат. Имелись спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP 3A, включая кларитромицин, со средствами, которых не считают метаболизируемыми CYP 3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих средств в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.

симптомы. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о том, что передозировка кларитромицина может привести к появлению симптомов со стороны пищеварительного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует устранять промыванием желудка и симптоматической терапией. Как и в случае других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержание кларитромицина в плазме крови.

при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

Дата добавления: 09.10.2020 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *