ЛИЗОПРЕС (LISOPRES) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика.

Лизиноприл — ингибитор АПФ, снижает концентрацию в крови ангиотензина II и альдостерона, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Препятствует деградации брадикинина и повышает концентрацию эндогенных простагландинов, обладает сосудорасширяющей активностью. Угнетает тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца, при длительном применении предупреждает развитие гипертрофии миокарда и дилатации левого желудочка. В результате постепенно снижаются АД, ОПСС, постнагрузка на сердце, давление в малом круге кровообращения и сопротивление сосудов легких, увеличивается сердечный выброс, повышается толерантность к физической нагрузке.

Гидрохлоротиазид — диуретик бензотиадиазинового ряда: снижает реабсорбцию ионов натрия и хлора (в меньшей степени — калия и бикарбонатов) в проксимальных канальцах почек, а также выведение магния, кальция, мочевой кислоты. Повышает концентрационную способность почек. Подавляет способность сосудистой стенки воспринимать действие сосудосуживающих медиаторов в связи со снижением концентрации ионов натрия в цитоплазме миоцитов сосудов. Антигипертензивное действие обусловлено расширением артериол. Повышает (вторично) концентрацию ренина в плазме крови.

Антигипертензивный эффект лизиноприла развивается через 1 ч, достигает максимума через 6–7 ч и продолжается до 24 ч. Диуретический эффект гидрохлоротиазида наступает через 1–2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6–12 ч.

Комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида приводит к усилению антигипертензивного эффекта, а также предупреждает возможные при использовании гидрохлоротиазида метаболические нарушения (гипокалиемия, нарушения углеводного и липидного обменов).

Фармакокинетика

Лизиноприл. После приема всасывается примерно 25% (6–60%) дозы независимо от приема пищи. Слабо связывается с белками плазмы крови (6–10%). Не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. Т_½ лизиноприла составляет 12 ч. Незначительно проникает через ГЭБ, не кумулирует в тканях, но оказывается в плаценте и в грудном молоке. C_max в плазме крови, Т_½ и продолжительность действия лизиноприла значительно увеличиваются при снижении клубочковой фильтрации почек менее 30 мл/мин, что требует коррекции режима дозирования препарата. У пациентов пожилого возраста концентрация в плазме крови и AUC повышаются в 2 раза, что также требует коррекции режима дозирования препарата.

Гидрохлоротиазид: хорошо всасывается (60–80%) из пищеварительного тракта. В крови на 60% связывается с белками плазмы крови. При приеме натощак Т_½ составляет 1–2,5 ч. Выводится почками в неизмененном виде (>95%), главным образом с мочой (60–80%). Проникает через ГЭБ и в грудное молоко.

лечение пациентов с АГ легкой или средней степени тяжести, которая имеет стабильное течение на фоне терапии отдельными препаратами в тех же дозировках.

эссенциальная АГ. Применение комбинированного препарата с фиксированной дозой не подходит для начала терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида для пациентов, чье состояние было стабилизировано на фоне терапии отдельными активными веществами в тех же дозировках, назначаемых в виде отдельных препаратов. Стандартная доза — 1 таблетка 1 раз в сутки. Как и любые другие препараты, которые принимают 1 раз в сутки, Лизопрес следует принимать примерно в одно и то же время каждый день. Если не удается достичь желаемого терапевтического эффекта в течение 2–4 нед лечения, дозу можно повысить до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Предшествующая терапия диуретиками. После приема первой дозы препарата Лизопрес может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Развитие такого состояния более вероятно у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Применение диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии препаратом Лизопрес. Если это невозможно, следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Нарушение функции почек. Тиазидные диуретики не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности).

Лизопрес нельзя применять в качестве начальной терапии пациентам с почечной недостаточностью. Пациентам с клиренсом креатинина >30 и

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Известно, что показатели эффективности и переносимости лизиноприла и гидрохлоротиазида при их одновременном применении были подобными у пожилых и молодых пациентов с АГ. Эффективность лизиноприла при его применении в дозах от 20 до 80 мг была сопоставимой у пожилых пациентов (в возрасте от 65 лет) и у пациентов младшего возраста; монотерапия лизиноприлом также эффективно снижала диастолическое АД, как и монотерапия гидрохлоротиазидом или атенололом. Согласно известным результатам клинических исследований, возраст не влияет на переносимость лизиноприла.

Дети. Безопасность и эффективность применения этого препарата для лечения детей не установлены.

• гиперчувствительность к действующим веществам или к одному из вспомогательных веществ препарата.
• Гиперчувствительность к другим ингибиторам АПФ.
• Гиперчувствительность к любым производным сульфонамида.
• Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
• Период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
• Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Анурия.
• Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

среди побочных реакций чаще всего наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль. Известно, что побочные реакции были умеренными, имели преходящий характер и в большинстве случаев не требовали отмены терапии.

Лизиноприл.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), пальпитация, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: ортостатические эффекты (в том числе ортостатическая гипотензия), синдром Рейно, приливы.

Со стороны психики: лабильность настроения, симптомы депрессии, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, обмороки, парестезии, вертиго, нарушение вкусовых ощущений, нарушение обоняния, нарушение сна.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), ринит, бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит и/или эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, панкреатит, ангионевротический отек кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, печеночная недостаточность* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, повышенная чувствительность/ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), крапивница, алопеция, псориаз, повышенное потоотделение, пузырчатка (пемфигус), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, псевдолимфома кожи**.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия.

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, уремия, ОПН, олигурия, анурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: утомляемость, астенический синдром.

Исследования: повышение активности печеночных ферментов и билирубина, повышение уровня мочевины, повышение уровня креатинина в плазме крови, гиперкалиемия, гипонатриемия.

*В очень редких случаях сообщали о развитии гепатита с последующим прогрессированием до печеночной недостаточности. В случае, если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечено появление желтухи или значительное повышение активности печеночных ферментов, применение препарата следует прекратить; пациент должен находиться под медицинским наблюдением.

**Сообщалось о развитии симптомокомплекса, включающего один или несколько симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия (артрит), повышение уровня антинуклеарных антител, повышение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные реакции.

Гидрохлоротиазид

Инфекционные и паразитарные заболевания: сиалоденит.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения (агранулоцитоз), тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия; гипергликемия; глюкозурия; гиперурикемия, нарушение электролитного баланса (в том числе гипонатриемия и гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия), повышение концентрации ХС и ТГ, подагра.

Со стороны психики: неусидчивость, депрессия, расстройства сна.

Со стороны нервной системы: снижение аппетита, парестезии, предобморочное состояние.

Со стороны органа зрения: ксантопсия, временное снижение остроты зрения, острая миопия, острая глаукома.

Со стороны органов слуха и равновесия: головокружение.

Со стороны сердца: ортостатическая гипотензия.

Со стороны сосудистой системы: некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: респираторный дистресс-синдром (в том числе пневмония и отек легких).

Со стороны ЖКТ: раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха (желтуха, обусловленная внутрипеченочным холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: фотосенсибилизация, сыпь, системная красная волчанка, кожные волчаночноподобные реакции, обострение системной красной волчанки, крапивница, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечный спазм, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения: лихорадка, слабость.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Описание отдельных побочных реакций. Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований, наблюдается зависимость возникновения немеланомного рака кожи от общей дозы гидрохлоротиазида (совокупный дозоэффект) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

симптоматическая артериальная гипотензия. В редких случаях у пациентов с неосложненной АГ может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Риск снижения АД наиболее вероятен у пациентов с уменьшением ОЦК, например на фоне терапии диуретиками, при соблюдении диеты с ограничением соли, в результате гемодиализа, диареи или рвоты, или у пациентов с тяжелой ренинзависимой гипертензией (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание электролитов в плазме крови. Подбор доз и лечение пациентов с повышенным риском развития клинически выраженной артериальной гипотензии начинают под медицинским наблюдением. Пациентам с ИБС или с цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с осторожностью, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или к острому нарушению мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и в случае необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы. После восстановления ОЦК и нормализации АД терапию можно восстановить в более низких дозах или начать применение любого из компонентов препарата в качестве монотерапии.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, но с нормальным или сниженным АД на фоне применения лизиноприла возможно снижение системного АД. Этот эффект ожидаемый и обычно не является основанием для отмены препарата. При развитии клинически выраженной артериальной гипотензии может потребоваться снижение дозы или отмена терапии лизиноприлом и/или гидрохлоротиазидом.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует с осторожностью применять пациентам со стенозом митрального клапана и с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например вследствие аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, БРА II или алискирена (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Если двойная блокада абсолютно необходима, то ее следует проводить под наблюдением специалиста и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД.

Ингибиторы АПФ и БРА II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек. Тиазиды не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (что соответствует умеренной или тяжелой почечной недостаточности). Комбинацию лизиноприла и гидрохлоротиазида не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80 мл/мин), пока не будут подобраны дозы отдельных компонентов, отвечающих дозам в комбинированном препарате.

Артериальная гипотензия, которая возникает после начала лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек.

В некоторых случаях сообщали о развитии ОПН (обычно обратимой).

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены терапии.

Вероятность развития данного состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью.

При наличии вазоренальной гипертензии существует повышенный риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов начинают под медицинским наблюдением с применением низких доз препарата с последующим осторожным подбором доз. В течение первых недель лечения комбинацией лизиноприла и гидрохлоротиазида следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку диуретики вызывают развитие вышеуказанных изменений.

У некоторых пациентов с АГ (без выраженных фоновых заболеваний почек) при одновременном применении лизиноприла и диуретика возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Обычно такие изменения выражены незначительно и носят обратимый характер.

Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе.

В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или отмена терапии лизиноприлом и/или диуретиком.

Предварительное лечение диуретиками. Прием диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида. Если это невозможно, следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Состояние после трансплантации почки. Поскольку данных относительно применения лизиноприла у пациентов после пересадки почки нет, применение препарата Лизопрес данной группе пациентов не рекомендуется.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе. Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида не показано для лечения пациентов с почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении определенных видов гемодиализа (например с использованием высокопроницаемых мембран AN69 и при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата). В таких случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или применять антигипертензивные средства других классов.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП. В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата наблюдались угрожающие жизни анафилактические реакции. Для предотвращения развития анафилактических реакций следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

Заболевания печени. Пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. Если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида наблюдается появление желтухи или значительное повышение уровня печеночных ферментов, прием препарата следует прекратить; пациент должен находиться под медицинским наблюдением.

Хирургические вмешательства, анестезия. При проведении хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, которые вызывают артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. При развитии артериальной гипотензии, которую можно объяснить указанным механизмом, показано восполнение ОЦК.

Влияние на метаболизм и эндокринную систему. На фоне применения ингибиторов АПФ и тиазидов возможно нарушение толерантности к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, в том числе инсулина. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходимо контролировать уровень гликемии.

На фоне применения тиазидных диуретиков возможен переход латентной формы сахарного диабета в манифестную.

На фоне терапии тиазидами может повышаться концентрация ХС и ТГ.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может провоцировать развитие гиперурикемии и/или подагры. Однако лизиноприл ускоряет выведение мочевой кислоты почками, тем самым ослабляет гиперурикемическое действие гидрохлоротиазида.

Нарушение электролитного баланса. При лечении диуретиками показано регулярное определение содержания электролитов в сыворотке крови пациента. При применении тиазидов, в том числе гидрохлоротиазида, возможно нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). К признакам нарушения водного или электролитного баланса относятся сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, мышечная боль или спазмы, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота). У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гиперволемическая гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения. Известно, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное периодическое повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получающих ингибиторы АПФ, в том числе лизиноприл, наблюдалось увеличение содержания калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, применение калийсодержащих добавок или заменителей соли, а также лекарственных средств, способных повысить уровень калия в сыворотке крови (таких как гепарин, ко-тримоксазол, известный как триметоприм/сульфаметоксазол). При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходимо контролировать уровень гликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

Ингибиторы АПФ. На фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, в редких случаях возможно развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани в любой период лечения. При развитии подобной реакции лизиноприл следует немедленно отменить, пациент должен получать соответствующую терапию и находиться под контролем до полного исчезновения симптомов. Даже тогда, когда наблюдается только отек языка (без нарушения дыхательной функции), пациенту показано длительное наблюдение, так как применение антигистаминных средств и кортикостероидов может быть неэффективным.

В очень редких случаях ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. В подобных случаях показана экстренная терапия. Может потребоваться введение р-ра эпинефрина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов. У пациентов негроидной расы, которые принимают ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдается чаще, чем у представителей других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут быть более склонными к развитию ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mammalian target of rapamycin — mTOR) (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, постоянно принимающих ингибиторы АПФ, при одновременном применении ингибиторов mTOR существует повышенный риск развития ангионевротического отека (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Тиазиды. У пациентов, получающих тиазиды, реакции гиперчувствительности могут развиваться независимо от наличия аллергии или БА в анамнезе. Описаны случаи возникновения или обострения системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Десенсибилизация. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут возникать анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых). Указанных реакций можно избежать, если временно прекратить прием ингибитора АПФ, однако нежелательные реакции могут возникать вновь при случайном повторном применении препарата.

Нейтропения, агранулоцитоз. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи развития нейтропении (агранулоцитоза), тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягчающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл применяют с исключительной осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне терапии иммунодепрессантами, при терапии аллопуринолом или прокаинамидом, особенно пациентам с нарушениями функции почек. Иногда у данной категории пациентов наблюдалось развитие серьезных инфекций, в том числе таких, которые не отвечали на интенсивную антибиотикотерапию. При назначении лизиноприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Этническая принадлежность. У пациентов негроидной расы, которые принимают ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдается чаще, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективно снижает АД у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Вероятно, это связано с преимущественно низким содержанием ренина у пациентов негроидной расы с АГ.

Кашель. На фоне лечения ингибиторами АПФ возможно развитие кашля. Кашель по своему характеру непродуктивный, устойчивый и прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике следует учитывать кашель, возникающий на фоне применения ингибиторов АПФ.

Препараты лития. Обычно не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Антидопинговый тест. Препарат содержит гидрохлоротиазид, применение которого может привести к положительным результатам антидопинговой пробы.

Немеланомный рак кожи. Результаты двух последних фармакоэпидемиологических исследований (согласно датским общенациональным источникам информации, включая датский реестр случаев рака и государственный реестр назначенных лекарственных средств) показали совокупную дозозависимую связь между применением гидрохлоротиазида и возникновением базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть причиной развития таких заболеваний. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на предмет новых очагов поражения, а также изменений в уже имеющихся, и сообщать о любых подозрительных поражениях кожи.

Подозрительные поражения кожи подлежат гистологическому исследованию с помощью биопсии. Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и УФ-лучами и использовать надлежащую защиту в случае пребывания под солнечными лучами и УФ-лучами с целью минимизации риска возникновения рака кожи. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов с раком кожи в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Ингибиторы АПФ. Применять ингибиторы АПФ в период беременности противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не позволяют сделать окончательные выводы. Однако нельзя исключить вероятность риска их развития. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности в период беременности.

Если беременность наступила в период лечения, ингибитор АПФ следует немедленно отменить и, если возможно, начать альтернативную терапию. Известно, что на фоне применения ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности могут наблюдаться явления фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся со II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности (особенно в I триместре) ограничен. Проведенных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм фармакологического действия гидрохлоротиазида, при его применении во II и III триместры беременности возможно нарушение кровообращения в фетоплацентарном комплексе, а также развитие желтухи, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения у новорожденного. Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационных отеках, АГ беременных или преэклампсии, поскольку существует риск снижения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты, при этом любой положительный эффект в отношении течения заболевания отсутствует. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной АГ у беременных, за исключением редких случаев, когда альтернативное лечение невозможно.

Период кормления грудью. Ингибиторы АПФ. В связи с отсутствием информации о применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания применение указанной комбинации противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В период грудного вскармливания необходимо применять препараты с лучше изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорожденным или недоношенным.

Гидрохлоротиазид. В небольших количествах гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов вызывают интенсивный диурез и могут подавлять выработку грудного молока. Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. На фоне лечения антигипертензивными препаратами (в том числе при применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида) может наблюдаться незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Трудности при управлении транспортным средством или работе с механизмами индивидуальные и чаще возникают в начале лечения или при изменении дозы препарата, а также на фоне употребления алкоголя. При управлении автомобилем и работе с механизмами следует учитывать, что на фоне применения препарата возможно появление головокружения и усталости.

антигипертензивные лекарственные средства. При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.

Следует избегать назначения лизиноприла в комбинации с препаратами, содержащими алискирен (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Известно, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, БРА II или алискиреном связана с более высокой частотой развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением одного лекарственного средства, которое влияет на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ зарегистрированы случаи обратимого повышения уровня лития в сыворотке крови и появления признаков токсичности. Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают почечный клиренс лития, что повышает риск его токсичности. Таким образом, применение лизиноприла и гидрохлоротиазида в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае, если применение данной комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Калийсберегающие диуретики, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли. Благодаря калийсберегающему эффекту лизиноприла выведение калия при применении тиазидов уменьшается. Применение калийсберегающих препаратов, калийсодержащих добавок и заменителей соли может привести к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и сахарным диабетом. Если одновременное применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида и любого из указанных выше средств необходимо, лечение следует проводить с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лекарственные средства, способные вызывать желудочковую тахикардию типа пируэт. Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида и лекарственных средств, способных вызвать желудочковую тахикардию типа пируэт (некоторые антиаритмические, антипсихотические средства и другие препараты).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестетики. Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотических препаратов и ингибиторов АПФ может привести к дополнительному снижению АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту. При длительном применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут, неселективные НПВП) возможно ослабление антигипертензивного и диуретического действия ингибиторов АПФ и тиазидов. Одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови и ухудшению функции почек. Обычно указанные явления носят обратимый характер. В редких случаях может развиваться почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например у пациентов пожилого возраста или у пациентов с дегидратацией.

Препараты золота. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, чаще наблюдались нитритоидные (вазомоторные) реакции на фоне применения инъекционных форм препаратов золота (например натрия ауротиомалата однократно). Для нитритоидных реакций характерно появление симптомов вазодилатации (покраснение кожи), тошнота, головокружение и артериальная гипотензия.

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Противодиабетические средства. Известно, что при одновременном применении ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств (инсулины и гипогликемические препараты для перорального применения) возможно более выраженное снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Чаще всего гипогликемия развивается в первые недели комбинированной терапии у пациентов с нарушениями функции почек.

Амфотерицин В (для парентерального введения), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) или стимулирующие слабительные средства. Гидрохлоротиазид может ухудшить нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию.

Соли кальция. При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно увеличение содержания кальция в сыворотке крови, что связано со снижением экскреции кальция с мочой.

Сердечные гликозиды. При гипокалиемии, возникающей на фоне применения тиазидов, возможно повышение токсичности препаратов наперстянки.

Колестирамин и колестипол. При одновременном применении с колестирамином и колестиполом уменьшается всасывание гидрохлоротиазида. Таким образом, сульфонамидные диуретики следует принимать минимум за 1 ч до или через 4–6 ч после приема указанных препаратов.

Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарином хлорид). Возможно усиление действия миорелаксантов на фоне применения гидрохлоротиазида.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). У пациентов, постоянно принимающих ингибиторы АПФ и одновременно применяющих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), существует повышенный риск развития гиперкалиемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Соталол. При гипокалиемии, возникающей при применении тиазидов, повышается риск развития аритмии при применении соталола.

Аллопуринол. При одновременном применении ингибиторов АПФ и аллопуринола повышается риск развития поражения почек и развития лейкопении.

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина повышается риск развития поражения почек и развития гиперкалиемии.

Ловастатин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и ловастатина повышается риск гиперкалиемии.

Цитостатики, иммунодепрессанты, прокаинамид. При одновременном применении с ингибиторами АПФ повышается риск развития лейкопении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Тканевые активаторы плазминогена. При одновременном применении с тканевыми активаторами плазминогена возможно повышение риска развития ангионевротического отека.

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, постоянно принимающих ингибиторы АПФ, при одновременном применении ингибиторов mTOR существует повышенный риск развития ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

данные о передозировке у человека ограничены. При передозировке ингибиторов АПФ могут наблюдаться следующие симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

При передозировке показано проведение инфузии физиологического р-ра.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и/или введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показано проведение мероприятий, направленных на выведение лизиноприла (например стимулирование рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия).

Лизиноприл может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показано установление искусственного водителя ритма. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Симптомами передозировки гидрохлоротиазидом является повышение диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушение сердечного ритма, почечная недостаточность.

Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина.

Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

при температуре не выше 25 °С.