ЛЕНЗЕТТО (LENZETTO)

ЛЕНЗЕТТО (LENZETTO)

фармакодинамика. Лензетто — препарат для системной заместительной терапии эстрогенами, при применении которого происходит высвобождение эстрадиола — основного эстрогена, который секретируется яичниками. Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальный период и уменьшает выраженность симптомов менопаузы.

Фармакокинетика. Абсорбция. При распылении препарата Лензетто на кожу среднее время высыхания составляет 90 с (медиана — 67 с). В исследовании многократных доз препарата Лензетто женщины в постменопаузальный период получали лечение в течение 14 дней в виде одно-, двух- или трехкратных орошений (по 90 мкл) кожи внутренней поверхности предплечья. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигала равновесного состояния после 7–8 дней применения препарата Лензетто.

После утреннего применения в терапевтическом диапазоне доз концентрация в крови оставалась на относительно стабильном уровне в течение 24 ч с максимальными значениями в период между 2:00 и 6:00.

В ходе клинического исследования женщины в постменопаузальный период получали лечение Лензетто в течение 12 нед в форме одно-, двух- и трехкратных орошений (по 90 мкл) на кожу внутренней поверхности предплечья. Концентрацию эстрадиола в крови определяли на 4-й, 8-й и 12-й неделе. Экспозиция эстрадиола увеличивалась с повышением дозы (одно–, двух– и трехкратное орошение соответственно), однако повышение экспозиции было несколько меньше, чем пропорциональное изменение дозы.

Фармакокинетические показатели эстрадиола и эстрона при одно–, двух– и трехкратном орошении препаратом Лензетто (по 90 мкл) были дополнительно изучены в ходе клинического исследования. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Значение фармакокинетических показателей на 14-й день применения (не скорректированные относительно исходного значения)

Фармакокинетический показатель1 Количество ежедневных распылений

препарата Лензетто

1 распыление (N=24) 2 распыления (N=23) 3 распыления (N=24)
Эстрадиол (пг/мл)      
Cmax

Cmin

Cavg

31,2

10,3

17,8

46,1

16,4

28,2

48,4

18,9

29,5

Эстрон, пг/мл      
Cmax

Cmin

Cavg

47,1

29,0

35,5

58,4

39,0

48,7

67,4

44,1

54,8

1Все значения представлены в виде средних геометрических.

Во втором фармакокинетическом исследовании оценивали концентрацию эстрадиола в сыворотке крови 20 женщин в постменопаузальный период, получавших в течение 18 дней по три дозы (по 90 мкл) препарата Лензетто на кожу внутренней поверхности предплечья. В этом исследовании нанесение солнцезащитного средства за 1 ч до применения препарата Лензетто не оказывало существенного влияния на степень всасывания эстрадиола. В случае нанесения солнцезащитного средства через 1 ч после применения препарата Лензетто степень всасывания эстрадиола снижалась приблизительно на 10% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Результаты исследований степени всасывания препарата в зависимости от места нанесения свидетельствуют, что всасывание эстрадиола при нанесении Лензетто на участки кожи бедер можно сравнить со степенью всасывания с поверхности кожи предплечий, однако оно ниже, чем при нанесении на кожу живота.

Оценка перенесения эстрадиола при применении препарата Лензетто. В ходе клинического исследования 20 женщин в постменопаузальный период получали лечение эстрадиолом в форме трансдермального спрея путем трехкратных орошений по 90 мкл (1,53 мг/доза) участков кожи внутренней поверхности предплечья один раз в сутки. В рамках этого исследования оценивали риск перенесения эстрадиола вследствие соприкосновения их предплечья в течение 5 мин с внутренней поверхности предплечья мужчин через 1 ч после применения препарата. В ходе исследования значимой передачи эстрадиола не выявлено. Отсутствует информация о выраженности перенесения эстрадиола в пределах 1 ч после применения препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Повышение температуры кожных покровов. В ходе исследований сравнения биодоступности проводилась оценка влияния температуры окружающей среды на степень всасывания эстрадиола у 24 женщин в постменопаузальный период при двукратном распылении препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. В этом исследовании при повышении температуры окружающей среды до 35 °C в течение 4 ч зарегистрированы значения скорости и степени всасывания эстрадиола, по сравнению (разница на уровне 10%) с данными, полученными при комнатной температуре.

Женщины с избыточной массой тела и ожирением. Для оценки влияния ожирения на степень всасывания при однократном применении проведено сравнительное исследование биодоступности. Исследования проводились для сравнения скорости и степени всасывания эстрадиола в форме спрея 1,53 мг/доза (90 мкл) у женщин с ожирением и нормальной массой тела при нормальной температуре после двух распылений препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. Учитывая точечные оценки, скорректированные относительно исходных значений уровней неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона, степень и скорость всасывания приблизительно на 33–38 и 15–17% были ниже, тогда как медианный максимальный уровень всасывания, достигнутый на 12–14 ч ранее, с учетом скорректированного по исходному значению общего уровня эстрона степень всасывания была примерно на 7% ниже, а скорость — примерно на 22% выше у женщин с ожирением в постменопаузальный период. Показатель Tmax был больше на 6 ч у женщин с ожирением в постменопаузальный период.

Распределение. Эстрогены в крови преимущественно связываются с глобулином, связывающим половые гормоны и альбумин.

Биотрансформация. Эстрадиол обратимо конвертируется в эстрон, а оба соединения могут превращаться в эстриол (основной метаболит, который выводится с мочой). Эстрогены также подвергаются энтерогепатической рециркуляции путем сульфатирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени, секреции конъюгатов с желчью в тонкую кишку с последующим гидролизом в кишечнике и реабсорбцией. У женщин в постменопаузальный период значительная часть циркулирующих в крови эстрогенов представлена сульфатными конъюгатами, в частности сульфатом эстрона, которые являются циркулирующим резервуаром для формирования более активных эстрогенов.

Выведение. Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой в виде сульфатных конъюгатов и конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Концентрации в сыворотке крови эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона возвращаются к исходным уровням в пределах более 1 нед после отмены препарата, когда было достигнуто состояние равновесия.

применять для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при наличии симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузальный период (у женщин с отсутствием менструальных кровотечений в течение не менее 6 мес или женщин с хирургической менопаузой с сохраненной или удаленной маткой).

Опыт лечения женщин в возрасте >65 лет ограничен.

дозы

Лензетто применяют 1 раз в сутки в режиме монотерапии или в непрерывном последовательном режиме (в сочетании с прогестагеном).

Одну фиксированную дозу спрея наносят 1 раз в сутки (начальная доза) на сухую и неповрежденную кожу предплечья. Дозу можно повысить до двух нанесений в сутки на кожу предплечья в зависимости от выраженности клинического ответа пациентки. Повышение дозы должно основываться на степени выраженности симптомов постменопаузы, при этом это повышение возможно не менее чем через 4 нед непрерывного лечения Лензетто. Максимальная суточная доза — 3 нанесения (4,59 мг/сут) на кожу предплечья. Решение о повышении дозы принимает врач. Пациенткам, испытывающим трудности при нанесении препарата в назначенной дозе на отдельные участки предплечья, не перекрывая их, препарат Лензетто можно наносить на участки кожи другого предплечья или на участки кожи внутренней поверхности бедра.

Для начала и продолжения лечения при наличии симптомов постменопаузы следует назначить самую низкую эффективную дозу на наиболее короткий срок (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Если выраженность симптомов постменопаузы не уменьшается после повышения дозы, пациентке следует вернуться к применению препарата в предыдущей дозе.

Пациентки должны периодически проходить клиническое обследование (например каждые 3 или 6 мес) для определения целесообразности продолжения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В случае назначения препарата, содержащего эстроген, женщинам в постменопаузальный период с сохраненной маткой следует также начинать лечение прогестагеном, утвержденным как средство для комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии, для снижения риска развития рака эндометрия. Следует назначать только прогестагены, зарегистрированные как средства для комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии.

Женщины с сохраненной маткой. Женщинам с сохраненной маткой препарат следует назначать в комбинации с прогестагеном, утвержденным как средство для эстроген-прогестагеновой терапии в беспрерывном последовательном режиме лечения с беспрерывным применением эстрогенов. Прогестаген применяют не менее 12–14 дней в ходе каждого 28-дневного цикла в последовательном режиме дозирования.

Пациенткам, которые ранее не получали ЗГТ, а также тем, которые переходят с других видов ЗГТ (циклической, беспрерывной или постоянной комбинированной), необходимо дать рекомендации по правильному началу лечения.

В период применения эстрогенов в комбинации с прогестагеном возможно возникновение прорывных кровотечений. Новый 28-дневный цикл лечения начинают без перерыва в применении препаратов.

Женщины с удаленной маткой. Если у женщины ранее не диагностирован эндометриоз, в этом случае дополнительное применение прогестагена женщинам с удаленной маткой не рекомендуется.

В случае операции. В случае операции пациентка должна сообщить хирургу, что применяет Лензетто. Применение Лензетто следует прекратить примерно за 4–6 нед до операции для снижения риска тромбоза. По разрешению врача применение Лензетто можно восстановить.

Пропуск дозы. Если женщина забыла применить препарат в обычное время, необходимо применить спрей, как только об этом вспомнит, и затем на следующий день продолжить применение препарата в обычном режиме. Если время нанесения следующей дозы практически приблизилось, пропущенную дозу наносить не следует, а необходимо дождаться время нанесения следующей дозы и применить ее в обычное время. Если пропущено применение одной или более доз, перед нанесением на кожу следует выполнить одно распыление, не снимая крышку с аппликатора. Если пациентка забывает применить препарат, это повышает риск возникновения прорывных кровотечений и кровянистых мажущих выделений.

Способ применения. Флакон содержит 56 доз препарата. 1 доза спрея составляет 90 мкл р-ра. Количество использованных распылений рекомендуется отмечать в таблице на картонной упаковке.

Флакон следует утилизировать после применения 56 доз препарата, даже если в нем остался р-р.

Суточная доза — 1 нанесение фиксированной дозы спрея на сухую и здоровую кожу внутренней поверхности руки между локтем и запястьем. Если это невозможно, следует наносить спрей на внутреннюю поверхность бедра. Не следует наносить Лензетто на кожу молочных желез или любой участок около молочных желез.

Если назначенная суточная доза составляет две или три фиксированные дозы, наносить их следует на соседние участки кожи внутренней поверхности предплечья (одна за другой, не перекрывая их) площадью около 20 см2. Следует подождать около 2 мин для полного высыхания р-ра.

Как применять Лензетто. Перед первым применением нового аппликатора, необходимо трижды нажать на кнопку (активатор), распыляя р-р в крышку, не снимая ее с аппликатора, контейнер следует удерживать вертикально. Нажать на кнопку аппликатора три раза большим или указательным пальцем. Спрей готов к применению.

Не следует проводить подобные действия с аппликатором перед каждым применением. Так необходимо делать только в начале использования нового флакона. Если пациентка пропустила одну или несколько доз, следует подготовить аппликатор согласно инструкциям, представленным в разделе Пропуск дозы.

Необходимо убедиться в том, что препарат будет распыляться на здоровую, сухую и чистую кожу.

Как применять суточную дозу. Для распыления суточной дозы следует снять крышку с аппликатора и, удерживая контейнер в вертикальном положении, направить специальное коническое купольное отверстие на обрабатываемый участок кожи.

Возможно, потребуется сместить руку или плотнее прижать специальное коническое купольное отверстие, чтобы между ним и кожей не осталось свободного промежутка.

Нажать на кнопку аппликатора один раз. Кнопку следует всегда нажимать полностью и удерживать перед отпуском.

При необходимости повторного распыления сместить коническое купольное отверстие флакона вдоль руки таким образом, чтобы оно располагалось рядом с уже обработанным участком кожи. Нажать на кнопку аппликатора один раз.

В случае необходимости третьего распыления снова переместить коническое купольное отверстие флакона вдоль руки и нажать на кнопку аппликатора один раз.

Если при втором или третьем применении спрея невозможно будет нанести препарат на внутреннюю поверхность предплечья одной руки, можно распылить его на внутреннюю поверхность второго предплечья. Если возникли проблемы с установкой конического купольного отверстия на внутреннюю поверхность предплечья или неудобно использовать спрей на предплечье, можно распылить препарат на внутреннюю поверхность бедра.

После завершения применения препарата Лензетто всегда закрывать крышкой аппликатор.

Если применять препарат согласно инструкции, независимо от формы или рисунка пятна, оставленного препаратом на коже после его нанесения, при каждом применении на кожу будет наноситься одинаковое количество препарата.

После высыхания спрея женщины должны закрыть одеждой обработанные участки кожи, чтобы исключить контакт с ними других лиц. Участки нанесения не должны подвергаться воздействию воды в течение 60 мин. Другим лицам не следует касаться участков нанесения в течение 60 мин после нанесения препарата.

Не разрешать детям прикасаться к участкам предплечий с нанесенным спреем Лензетто. Если ребенок коснулся той части руки, куда был нанесен препарат Лензетто, необходимо как можно быстрее вымыть с мылом участок кожи ребенка, с которой происходил контакт.

Не следует позволять домашним животным облизывать или кусать участок кожи, обработанный препаратом Лензетто. Небольшие домашние животные могут быть особенно восприимчивыми к действию эстрогенов, содержащихся в препарате Лензетто. Следует обратиться к ветеринару в случае выявления у своего домашнего животного признаков увеличения молочных желез/сосков и/или отечности вульвы или иных нарушений.

В исследованиях степени всасывания эстрадиола в зависимости от места нанесения установлено, что при нанесении Лензетто на внутреннюю поверхность предплечья степень всасывания подобна таковой при нанесении на внутреннюю поверхность бедер, но ниже, чем после нанесения на кожу живота.

Повышение температуры кожи. Изучено влияние повышения температуры окружающей среды при применении препарата Лензетто, однако клинически значимых различий в степени всасывания Лензетто не выявлено. Однако препарат Лензетто следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды (сауна, загар).

Нанесение солнцезащитных средств на кожу. При нанесении солнцезащитных средств на место аппликации препарата через 1 ч после применения препарата Лензетто степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. У женщин, которые используют солнцезащитные средства через 1 ч после нанесения препарата Лензетто, может уменьшаться общее количество всасываемого через кожу препарата Лензетто.

Избыточная масса тела и ожирение. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что степень всасывания препарата Лензетто может снижаться у женщин с избыточной массой тела и у женщин с ожирением. В ходе лечения может потребоваться коррекция дозы препарата Лензетто. Изменение дозы следует согласовывать с врачом.

— диагностированный или подозреваемый рак молочной железы или наличие этого заболевания в анамнезе;

— установленная или подозреваемая эстрогензависимая злокачественная опухоль или наличие этого заболевания в анамнезе (в том числе рак эндометрия);

— вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;

— нелеченная гиперплазия эндометрия;

— венозные тромбоэмболические заболевания в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

— диагностированные тромбофилические расстройства (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

— артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе или в настоящее время (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда);

— острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;

— порфирия;

— гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

в ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата Лензетто с участием 454 женщин, из которых 80–90% были рандомизированы для применения активного препарата как минимум в течение 70 дней, а 75–85% женщин — получение плацебо как минимум в течение 70 дней.

Побочные реакции приведены согласно системе классов и органов и частоте по MedDRA: часто (от ≥1/100 до

Таблица 2. Зарегистрированные побочные реакции

Класс систем органов Часто

(от ≥1/100 до

Нечасто(от ≥1/1000 до Редко (от ≥1/10 000 до
Нарушения со стороны иммунной системы   Реакции гиперчувствительности  
Нарушения психики   Подавленное настроение, бессонница Тревожность, снижение либидо, повышение либидо
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Мигрень
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия   Вертиго  
Нарушения со стороны органа зрения   Нарушение зрения Непереносимость контактных линз
Нарушения со стороны сердца   Ощущение ускоренного сердцебиения  
Нарушения со стороны сосудов   АГ  
Нарушения со стороны ЖКТ Боль в животе, тошнота Диарея, диспепсия Вздутие живота, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь, зуд Уловатая эритема, крапивница, раздражение кожи Гирсутизм, акне
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани   Миалгия Спазмы мышц
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез Болезненность молочных желез, набухание молочных желез, маточные кровотечения/вагинальные кровотечения, включая мажущие выделения, метроррагия Изменение цвета кожи в области молочных желез, выделения из сосков, полип шейки матки, гиперплазия эндометрия, кисты яичника, вагинит Дисменорея, синдром, напоминающий предменструальный, увеличение молочных желез
Данные лабораторных и инструментальных исследований Увеличение/уменьшение массы тела Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации ХС в крови  
Общие расстройства и нарушения в месте применения   Отек, боль в подмышечной области Повышенная утомляемость

Кроме того, в рамках постмаркетингового наблюдения зарегистрированы следующие побочные реакции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, хлоазма, изменение цвета кожи.

Риск развития рака молочной железы. У женщин, принимающих комбинированные препараты эстрогена и прогестагена более 5 лет, риск развития рака молочной железы в 2 раза выше.

Повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих эстроген в качестве монотерапии, значительно ниже, чем при применении комбинированных эстроген-прогестагеновых препаратов.

Степень риска зависит от продолжительности лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического (MWS) исследования приведены ниже.

Таблица 3. MWS (Исследование миллиона женщин): ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Возрастной диапазон, лет Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, не получавших ЗГТ в течение 5 лет*1 Отношение рисков (ОР) и 95% ДИ2 Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет

(95% ДИ)

ЗГТ только на основе эстрогенов
50−65 9−12 1,2 1−2 (0−3)
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия
50−65 9−12 1,7 6 (5−7)

*1На основе заболеваемости в развитых странах.

2Совокупное отношение рисков. Эта величина непостоянная, повышается по мере увеличения продолжительности лечения.

Здесь и далее: ДИ — доверительный интервал.

Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также изменяется пропорционально.

Таблица 4. Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Возрастной диапазон, лет Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо в течение 5 лет ОР и 95% ДИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Применение эстрогенов в качестве монотерапии (CEE)
50−79 21 0,8 (0,7−1,0) –4 (–6−0)*3
Эстроген и прогестаген (CEE+MPA)4
50−79 17 1,2 (1,0−1,5) +4 (0−9)

*3Группа женщин в исследовании WHI с удаленной маткой, у которых не выявлено повышения риска рака молочной железы.

4Когда анализ был ограничен женщинами, никогда не получавшими ЗГТ до включения в исследование, в этом случае не выявлено повышения риска в первые 5 лет лечения; после 5 лет риск был выше, чем у женщин, когда-либо получавших ЗГТ.

CEE — конъюгированный лошадиный эстроген.

MPA — медроксипрогестерона ацетат.

Риск развития рака эндометрия. Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не получают ЗГТ.

Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстроген, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия по данным эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительно диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами как минимум в течение 12 дней за цикл может предотвратить это повышение риска. В исследовании MWS применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение 5 лет не повышало риск рака эндометрия (относительный риск (ОР) 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичников. Применение монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связано с небольшим повышением риска выявления рака яичника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Результаты метаанализа 52 эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не получавшими ЗГТ (1,43 ОР, 95% ДИ 1,31–1,56). Для женщин в возрасте 50–54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводит примерно к 1 дополнительному случаю на 2000 человек. У женщин в возрасте 50–54 лет, которые не применяют ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). При ЗГТ относительный риск развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии повышается в 1,3–3,0 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Результаты исследования WHI приведены в табл. 5.

Таблица 5. Исследование WHI — дополнительный риск ВТЭ после 5 лет лечения

Возрастной диапазон, лет Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо в течение 5 лет ОР и 95% ДИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ
Пероральная терапия эстрогенами5
50−59 7 1,2 (0,6−2,4) 1 (–3−10)
Комбинированная пероральная эстроген-прогестагеновая терапия
50−59 4 2,3 (1,2−4,3) 5 (1−13)

5Исследование с участием женщин с удаленной маткой.

Риск ИБС. Риск ИБС незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте >60 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Риск развития ишемического инсульта. Относительный риск ишемического инсульта в случае монотерапии эстрогенами и эстроген-прогестагеновой терапии повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста, в этом случае общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 6.

Объединенные исследования WHI — дополнительный риск ишемического инсульта 6 после 5 лет применения

Возрастной диапазон, лет Заболеваемость на 1000 женщин, принимавших плацебо в течение 5 лет ОР и 95% ДИ Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, получавших ЗГТ
50−59 8 1,3 (1,1−1,6) 3 (1−5)

6Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.

Дополнительные побочные реакции, которые также зарегистрированы на фоне проведения терапии эстрогенами и/или прогестагенами: ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции, нарушение толерантности к глюкозе, депрессия, нарушение настроения, раздражительность, обострение хореи, обострение эпилепсии, деменция (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), обострение БА, холестатическая желтуха, повышение риска развития заболевания желчного пузыря, панкреатит, увеличение размера гемангиомы печени, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться и после отмены препарата; многоформная эритема, геморрагическая сыпь, выпадение волос на голове, боль в суставах, галакторея, кистозно-фиброзные изменения тканей молочных желез, увеличение в размере лейомиомы матки, изменения количества цервикальной слизи, эрозия шейки матки, вагинальный кандидоз, гипокальциемия (выявленная ранее патология).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важным является получение отчетов о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

для устранения симптомов постменопаузы ЗГТ назначают только тогда, когда имеющиеся симптомы существенно влияют на качество жизни женщины. Во всех случаях необходима тщательная оценка риска и пользы не менее одного раза в год. ЗГТ следует продолжать до тех пор, пока польза от применения перевешивает риски.

Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с ЗГТ, при лечении в случае ранней менопаузы. Поскольку абсолютный риск у женщин молодого возраста ниже, соотношение пользы и риска для них может быть более благоприятным, чем для женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/динамическое наблюдение. Перед началом или возобновлением ЗГТ следует собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести медицинское обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. В ходе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частоту и характер которых необходимо подбирать индивидуально для каждой пациентки. Женщинам необходимо сообщать врачу об изменениях в молочных железах (см. ниже Рак молочной железы). Согласно принятым нормам скрининга следует проводить специальные исследования, в том числе маммографию, с учетом индивидуальных клинических показаний.

Состояния, требующие наблюдения. Пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача при наличии в настоящее время или в прошлом и в случае обострения в период беременности или предыдущей гормональной терапии указанных ниже состояний. Необходимо учитывать, что при лечении препаратом Лензетто указанные состояния могут рецидивировать или становиться более выраженными, особенно:

— лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

— факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);

— факторы риска эстрогензависимых опухолей, например рак молочной железы у родственников первой степени родства;

— АГ;

— заболевания печени (в том числе гепатоцеллюлярная аденома);

— сахарный диабет с ангиопатией или без нее;

— желчнокаменная болезнь;

— мигрень или (сильная) головная боль;

— системная красная волчанка;

— гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

— эпилепсия;

— БА;

— отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии. Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и при следующих состояниях:

— желтуха или нарушение функции печени;

— значительное повышение АД;

— появление головной боли, напоминающей мигрень;

— беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия повышается в случае продолжительного приема эстрогенов как монотерапии. При этом в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена риск рака эндометрия повышается в 2–12 раз по сравнению с таковым у женщин, не получавших гормоны (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). После прекращения терапии риск может оставаться высоким в течение не менее 10 лет.

Добавление прогестагенов циклически как минимум в течение 12 дней в месяц/28-дневный цикл или непрерывная комбинированная терапия эстрогенами и прогестагеном у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска, связанного с ЗГТ только эстрогенами.

Снижение риска поражения эндометрия при дополнительном применении прогестагенов на фоне применения препарата Лензетто не изучали.

Прорывное кровотечение и мажущие выделения иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения. Если прорывное кровотечение и мажущие выделения отмечаются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, в этом случае необходимо провести обследование для выявления причины, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования в эндометрии.

Стимуляция эстрогенами в режиме монотерапии может приводить к предраковым или злокачественным трансформациям оставшихся очагов эндометриоза. Таким образом, необходимость дополнительного включения прогестагенов в схемы заместительной терапии эстрогенами следует рассматривать для женщин, у которых была выполнена гистерэктомия из-за эндометриоза, если имеются остаточные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы. Известно, что у женщин, принимающих эстроген в комбинации с прогестагеном и, возможно, также только эстроген для ЗГТ, отмечается повышенный риск развития рака молочной железы, который зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI (Инициатива по охране здоровья женщин), а также эпидемиологических исследований показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагеновые препараты с целью ЗГТ. Существенное повышение риска отмечали примерно через 3 года после начала лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Применение эстрогенов в качестве монотерапии. В ходе исследования WHI не отмечено повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой, которые получают ЗГТ только на основе эстрогена. В большинстве наблюдательных исследований отмечено некоторое повышение риска рака молочной железы, который был значительно ниже, чем у женщин, получавших эстроген-прогестагеновую терапию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Повышение риска отмечается в течение нескольких лет терапии, но он возвращается к исходному уровню на протяжении нескольких лет (не более 5) после прекращения лечения.

При ЗГТ, особенно при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается повышение маммографической плотности на снимках, это может осложнить рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичника. Частота рака яичника гораздо ниже частоты рака молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа свидетельствуют о несколько повышенном риске у женщин, принимающих как ЗГТ только эстрогеном или комбинированные эстроген-прогестагеновые препараты. Такой риск возрастает в течение 5 лет применения и постепенно снижается после прекращения лечения.

Некоторые другие исследования, включая WHI, позволяют предположить, что длительное применение комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же или немного меньшим риском (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВТЭ. При ЗГТ риск развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии повышается в 1,3–3,0 раза. Вероятность такого осложнения в первый год ЗГТ выше, чем в последующие (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациентки с диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2), период беременности/послеродовый, системная красная волчанка и онкологические заболевания. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Необходимо принимать меры по профилактике ВТЭ у всех пациенток в послеоперационный период. Если предполагается длительная иммобилизация после планового оперативного вмешательства, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4–6 нед до операции. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.

Женщинам, у которых отсутствует ВТЭ в личном анамнезе, но у родственников I степени родства имеется в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, следует предложить обследование после подробной консультации относительно его ограничений (при скрининге выявляют только часть тромбофилических нарушений).

ЗГТ противопоказана, если выявлено не связанное с тромбозами тромбофилическое нарушение у других членов семьи или если это тяжелое нарушение (например дефицит антитромбина, дефицит протеина S, протеина С или комбинация нарушений).

При решении вопроса о назначении ЗГТ требуется тщательная оценка соотношения польза/риск у женщин, постоянно получающих антикоагулянтную терапию.

При развитии ВТЭ после начала лечения прием препарата следует прекратить. При появлении первых возможных симптомов тромбоэмболии (например болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) пациентка должна немедленно обратиться к врачу.

ИБС. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств, что ЗГТ (эстроген в качестве монотерапии или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста пациента, частота дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, крайне низкая в группе здоровых женщин в возрасте, близком к началу менопаузы, но повышается с возрастом.

Применение эстрогенов в качестве монотерапии. В ходе рандомизированных контролируемых исследований не отмечено повышения риска развития ИБС у женщин после гистерэктомии, которые получают ЗГТ только на основе эстрогенов.

Ишемический инсульт. Риск ишемического инсульта при терапии комбинированными эстроген-прогестагеновыми препаратами и только эстрогенами повышается в 1,5 раза. Относительный риск зависит от возраста пациента или продолжительности менопаузы. Однако известно, что исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, поэтому общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Нарушение зрения. У женщин, получающих лечение эстрогенами, описаны случаи тромбоза сосудов сетчатки. Применение препарата следует немедленно прекратить, если по результатам объективного обследования выявлены внезапная полная или частичная потеря зрения или внезапное развитие проптоза, диплопии или мигрени. В случае выявления отека диска зрительного нерва или повреждения сосудов сетчатки лечение эстрогенами следует полностью отменить.

Другие состояния. Эстрогены обусловливают задержку жидкости, поэтому пациенткам с сердечной или почечной недостаточностью требуется тщательное наблюдение.

Женщинам с гипертриглицеридемией требуется тщательное наблюдение во время проведения заместительной терапии эстрогенами или комбинированной ЗГТ, поскольку в случае применения эстрогенов при гипертриглицеридемии выявляли единичные случаи повышения уровня ТГ в плазме крови с последующим развитием панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к повышению суммарного уровня в крови тиреоидных гормонов, измеряемого по уровню связанного с белками йода, Т4 (методом колоночной хроматографии или методом радиоиммуноанализа) или Т3 (методом радиоиммуноанализа). Снижение интенсивности захвата Т3 смолой отражает повышение уровня тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Возможно повышение уровней других связывающих протеинов в плазме крови, например кортикостероидсвязывающего глобулина, глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к повышению уровня циркулирующих ГКС и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться уровни других белков в плазме крови (субстрата ангиотензина/ренина, α1-антитрипсина, церулоплазмина).

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют некоторые доказательства повышенного риска развития деменции у женщин, которые начали непрерывную комбинированную ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном в возрасте >65 лет.

Жидкости, которые содержат этиловый спирт, огнеопасны. Следует избегать контакта с открытым огнем и не курить до полного высыхания дозы спрея.

Нанесение солнцезащитных средств на кожу. В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу примерно через 1 ч после применения препарата Лензетто степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу примерно за 1 ч до применения препарата Лензетто влияния на степень всасывания эстрадиола не выявлено (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Повышение температуры кожи. Изучено влияние повышения температуры окружающей среды при применении препарата Лензетто, для степени всасывания эстрадиола зарегистрировано отличие на уровне 10%. Этот эффект не был клинически значимым в случае ежедневного применения препарата Лензетто (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Препарат Лензетто следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды (сауна, загар).

Дети. В пострегистрационных сообщениях отмечены случаи набухания и увеличения молочных желез у девушек подросткового возраста, признаки преждевременного полового созревания, гинекомастии и увеличения размеров молочных желез у мальчиков препубертатного возраста после непреднамеренного вторичного воздействия препарата Лензетто. В большинстве случаев выявленные изменения исчезали после прекращения воздействия препарата Лензетто.

Врачу следует уделять особое внимание непредумышленному вторичному влиянию препарата Лензетто. Врач должен установить причины аномального полового развития ребенка. В случае выявления изменений молочных желез, возникших в результате непреднамеренного воздействия препарата Лензетто, врач должен дополнительно проконсультировать женщин о правилах использования и обращения с препаратом Лензетто при контакте с детьми. Женщины должны закрывать участок нанесения спрея одеждой, если существует вероятность контакта другого лица с этой зоной (особенно детей). При невозможности обеспечения безопасности применения препарата Лензетто следует рассмотреть вопрос о его отмене.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Препарат Лензетто не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время терапии препаратом Лензетто, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства проведенных до настоящего времени эпидемиологических исследований, относящихся к случайному воздействию эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического эффектов.

Кормление грудью. Препарат Лензетто не показан для применения в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились.

Дети. Препарат Лензетто не показан для применения у детей.

метаболизм эстрогенов может повышаться при одновременном применении веществ, которые являются индукторами ферментов лекарственного метаболизма, в частности ферментов цитохрома Р450, таких как противоэпилептические средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотики (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы, при одновременном применении со стероидными гормонами проявляют свойства индуктора. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов).

Поскольку при трансдермальном применении отсутствует эффект первого прохождения через печень, поэтому назначенные таким образом эстрогены (и прогестагены) при ЗГТ в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем при применении внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности препарата и изменению характера маточного кровотечения.

Исследования лекарственных взаимодействий с препаратом Лензетто не проводили.

после приема в высоких дозах препаратов, содержащих эстрогены, выраженного эффекта не зарегистрировано. При передозировке эстрогенов у женщин могут возникать тошнота и рвота, болезненность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/ощущение усталости и кровотечение отмены. Лечение передозировки заключается в отмене препарата Лензетто и назначении соответствующей симптоматической терапии.

при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

После начала применения хранить при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать. Огнеопасно! Хранить в месте, удаленном от открытого пламени и нагревательных приборов.

Дата добавления: 05.08.2020 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *