Диферелин 22.5 мг №1 порошок для приготовления раствора для инъекций - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДИФЕРЕЛІН^®

(DIPHERELINE^®)

Склад:

діюча речовина: triptorelin;

1 флакон містить триптореліну ембонату 31 мг, еквівалентно триптореліну 22,5 мг;

допоміжні речовини: полі(dl-лактид когліколід) 75/25, полі (dl-лактид когліколід) 85/15, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;

розчинник: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Порошок для суспензії для ін’єкцій з пролонгованим вивільненням.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовують для гормональної терапії. Гормони та споріднені речовини. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.

Код АТС L02A E04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Локально поширений або метастатичний гормонозалежний рак передміхурової залози.

Протипоказання.

Гіперчутливість до триптореліну, GnRH (гонадотропін-рилізинг гормону), інших аналогів агоністів GnRH або до будь-якої іншої допоміжної речовини препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза становить 22,5 мг триптореліну (1 флакон), яку вводять кожні 6 місяців (кожні двадцять чотири тижні) у вигляді одноразової внутрішньом’язової ін’єкції.

Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, які вводять за допомогою ін’єкції, місце введення ін’єкції слід періодично змінювати.

У зв’язку з тим, що Диферелін^® являє собою суспензію мікросфер, ненавмисних внутрішньосудинних ін’єкцій слід суворо уникати.

Диферелін^® слід вводити під пильним наглядом лікаря.

Для пацієнтів з порушенням функції печінки та нирок коригування дози не є необхідним.

Порошок суспендують безпосередньо перед застосуванням у 2 мл води для ін’єкцій. Необхідно використовувати винятково розчинник, що додається до порошку. Відновлення гомогенної молочної суспензії для ін’єкцій виконують шляхом обережного повертання флакона. Необхідно чітко дотримуватися інструкції, наведеної нижче.

1. ПРИГОТУВАННЯ ІН’ЄКЦІЇ Суспензія для ін’єкції готується безпосередньо перед введенням препарату. Постукати по кінчику ампули так, щоб розчин повернувся до її основної частини. Струсити флакон з порошком так, щоб порошок, що зібрався зверху флакона, повернувся на дно. Зняти пластиковий клапан із флакона. Закріпити голку на шприці (не слід знімати захисний ковпачок голки!). Відламати шийку ампули, тримаючи ампулу місцем зламу вверх.
Зняти захисний ковпачок голки та набрати весь розчинник у шприц.
Проткнути голкою гумову пробку флакона та повільно ввести в нього розчинник, по можливості змиваючи весь порошок з його верхньої частини.
При відновленні тримати голку над рівнем рідини. Круговими рухами обережно змішати вміст флакона до утворення гомогенної молокоподібної суспензії для ін’єкції. Застереження: не можна змішувати вміст ампули шляхом набирання його в шприц та випускання суспензії назад!
Набрати всю суспензію для ін’єкції в шприц.
Зняти голку. Приєднати іншу голку до шприца (щільно нагвинтити). При приєднанні голки триматися тільки за кольорову основу. Виштовхнути повітря зі шприца.
2 . ІН’ЄКЦІЯ
Негайно зробити ін’єкцію внутрішньом’язово.
3. ПІСЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ
Після проведення ін’єкції голки утилізують у призначений для цього контейнер. Лише для одноразового застосування. Невикористану суспензію слід утилізувати.

 

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що пацієнти з локально поширеним чи метастатичним гормонозалежним раком передміхурової залози зазвичай є пацієнтами літнього віку та мають інші захворювання, що часто зустрічаються у пацієнтів цієї вікової групи, у більше ніж 90 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігались небажані явища, та часто було складно дати оцінку причинно-наслідковому зв’язку. Як видно з терапії іншими агоністами GnRH чи після хірургічної кастрації, найбільш частими побічними явищами, пов’язаними з проведенням терапії триптореліном, є такі, що виникають  внаслідок очікуваної фармакологічної дії, а саме: початкове збільшення рівнів тестостерону, після якого слідує майже повне пригнічення тестостерону. Ці ефекти, що спостерігалися приблизно у 50 % пацієнтів, включали припливи, імпотенцію та зниження лібідо. За винятком імуноалергічних реакцій (рідко) та реакцій в місці ін’єкції (

Повідомлялось про нижчезазначені побічні реакції, що розцінювались як найменш вірогідно пов’язані з терапією триптореліном. Виникнення більшості з цих явищ пов’язують з біохімічною або хірургічною кастрацією.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Реакції у місці застосування: часто – біль у місці ін’єкції; нечасто – реакція в місці ін’єкції та запалення.

Організм в цілому: дуже часто – припливи; часто – біль у спині, біль у нозі, стомлюваність, біль у грудях, астенія, периферичний набряк, набряк ніг; нечасто – дискомфорт, алергія, втрата свідомості; рідко – болі у промежині.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія, набряки; нечасто – артеріальна гіпотензія; рідко – ішемія міокарда.

З боку ендокринної системи: дуже часто – зменшення розмірів геніталій; часто – біль у грудних залозах у чоловіків, гінекомастія; нечасто – мастит у чоловіків.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, нудота, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто – блювання, тенезми, гастроезофагальний рефлюкс.

З боку органів чуття: рідко – порушення смаку.

З боку гепатобіліарної системи: часто – порушення функції печінки; нечасто – холестатичний гепатит.

З боку системи крові: нечасто – анемія; рідко – лімфаденопатія.

З боку органів кровотворення та системи гемостазу: нечасто – емболія легенів.

Судинні розлади (екстракардіальні): нечасто – тромбофлебіт глибоких вен.

З боку обміну речовин та живлення: часто – зміни фосфатази, подагра; нечасто – збільшення азоту сечовини крові, цукровий діабет, збільшення рівня небілкового азоту, збільшення маси тіла.

З боку кістково-м’язової системи: дуже часто – біль у кістках; часто – артралгія, міальгія; нечасто – артроз, м’язова слабкість; рідко – патологічні переломи, гіпестезія, компресія спинного мозку.

Новоутворення: часто – різке загострення симптомів, пов’язаних з пухлиною («спалах»).

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, судоми литкових м’язів; нечасто – парестезії, сонливість; рідко – епілептичні напади.

З боку психіки: часто – безсоння, імпотенція, анорексія, зниження лібідо; нечасто – депресія, дратівливість, амнезія, ейфорія.

З боку репродуктивної системи: нечасто – порушення функції передміхурової залози, порушення функції яєчок.

З боку респіраторного тракту: часто – кашель, диспное, фарингіт; нечасто – риніт.

З боку шкіри та її придатків: часто – висипання; нечасто – алопеція, ураження  шкіри, екзема, анальний свербіж, бульозне висипання, збільшення пітливості; рідко – кропив’янка, реакції фоточутливості.

З боку органів зору: часто – біль в очах, кон’юнктивіт; рідко – порушення зору, набряк диску зорового нерва, дефект поля зору.

З боку слуху та вестибулярного апарату: нечасто – шум у вухах.

З боку сечовивідних шляхів: часто – дизурія, затримка сечі; нечасто – розлади функції сечівника, нетримання сечі, часте сечовипускання, гематурія, інфекція сечовивідних шляхів, порушення функції нирок, біль у нирках, ніктурія.

Вторинні стани: нечасто – післяопераційний біль.

Трипторелін призводить до тимчасового збільшення рівнів циркулюючого тестостерону протягом першого тижня терапії після початкової ін’єкції препарату з уповільненим вивільненням. У зв’язку з початковим збільшенням рівнів циркулюючого тестостерону невеликий відсоток пацієнтів (

Застосування синтетичних аналогів GnRH для лікування раку передміхурової залози може асоціюватися зі збільшенням втрати кісткової маси та може спричинити збільшення ризику переломів кісток. Це також може призвести до некоректного діагнозу кісткових метастазів.

Терапія аналогами GnRH може виявити раніше не діагностовану аденому гіпофіза, що продукує гонадотропні гормони. Гіпофізарна апоплексія характеризується раптовим головним болем, порушенням функції зору та офтальмоплегією.

У пацієнтів, які проходять терапію аналогами GnRH, спостерігається збільшення кількості  лімфоцитів. Цей вторинний лімфоцитоз, вірогідно, пов’язаний з кастрацією, що індукується  GnRH, і свідчить, що, скоріш за все, гонадні гормони задіяні в інволюції тимуса.

Під час терапії триптореліном повідомлялося про реакції гіперчутливості та анафілактичні реакції.

 

Передозування.

Фармацевтичні властивості Дифереліну^®, а також спосіб його введення роблять можливість передозування малоймовірною. Даних відносно передозування у людей немає. У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Диферелін^® не призначений для застосування жінкам.

 

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям.

 

Особливості застосування.

На початку терапія триптореліном, подібно до інших агоністів GnRH, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинутися поодинокі випадки тимчасового погіршення ознак та симптомів раку передміхурової залози. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільшення рівня тестостерону в сироватці крові та попередження погіршення клінічних симптомів.

Як і у випадку з іншими агоністами GnRH, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У випадку розвитку компресії спинного мозку чи порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а в надзвичайних випадках розглядають можливість проведення негайної хірургічної кастрації. Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів з вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компресії спинного мозку та пацієнтів з обструкцією сечових шляхів.

Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не індукує будь-якого подальшого зменшення рівнів тестостерону в сироватці крові.

Доцільність застосування препарату у разі гормононезалежної карциноми передміхурової залози або попередньої хірургічної кастрації визначає лікар.

Тривала втрата андрогенів внаслідок проведення двосторонньої орхіектомії або введення аналогів GnRH пов’язана зі збільшенням ризику втрати кісткової маси та може призвести до остеопорозу та збільшення ризику виникнення переломів кісток.

Крім того, виходячи з епідеміологічних даних, відзначалося, що у пацієнтів можуть спостерігатися метаболічні зміни (наприклад непереносимість глюкози) або збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань під час проведення антиандрогенної терапії. Однак проспективні дані не підтверджують зв’язок між терапією аналогами GnRH та збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань. Перед початком терапії необхідно ретельно дослідити пацієнтів з високим ризиком виникнення метаболічних або серцево-судинних захворювань та вести відповідний моніторинг під час антиандрогенної терапії.

Терапія агоністами GnRH може виявити аденому гіпофіза, чутливу до гонадотропних гормонів. Гіпофізарна апоплексія характеризується раптовим головним болем, порушенням функції зору та офтальмоплегією.

Слід з обережністю призначати засіб пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін’єкції.

Введення триптореліну в терапевтичних дозах призводить до супресії гіпофізарно-гонадної системи. Після припинення лікування зазвичай спостерігається відновлення нормальної функції цієї системи. Таким чином, результати діагностичних тестів гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час лікування та після припинення терапії аналогами GnRH, можуть бути хибними.

Диферелін^® містить менше ніж 1 ммоль натрію на дозу, тобто загалом засіб вільний від натрію.

При невикористанні негайно користувач несе відповідальність за термін та умови зберігання, що звичайно не повинні перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось.

Однак певні небажані явища, такі як запаморочення, сонливість, судоми, порушення зору, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Про взаємодії між Дифереліном^® та іншими лікарськими засобами не повідомлялось.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Трипторелін, агоніст GnRH, діє як сильний інгібітор секреції гонадотропіну за умови тривалого введення в терапевтичних дозах. Дослідження за участю людей та на самцях тварин показують, що після введення триптореліну спостерігається початкове та тимчасове збільшення рівнів циркулюючого лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та тестостерону.

Однак тривале та безперервне введення триптореліну призводить до зниження секреції ЛГ та ФСГ і пригнічення тестикулярного та оваріального стероїдогенезу. Зниження рівнів тестостерону сироватки крові до діапазонів, що звичайно спостерігаються у чоловіків, яким зроблено хірургічну кастрацію, спостерігається приблизно через 2-4 тижні після початку терапії. Диферелін^® призначений для вивільнення 22,5 мг триптореліну протягом 6-місячного періоду. При досягненні наприкінці першого місяця терапії посткастраційних рівнів тестостерону рівні тестостерону в сироватці крові підтримуються доти, доки пацієнт одержує ін’єкції кожний двадцять четвертий тиждень.

Це призводить до додаткової атрофії статевого органу. При припиненні терапії лікарським препаратом ці ефекти є загалом оборотними. Моніторинг ефективності терапії можна проводити шляхом вимірювання рівнів тестостерону в сироватці крові та простатоспецифічного антигену (ПСА). Під час проведення програми клінічних досліджень на 6 місяць терапії Дифереліном^® спостерігалося 97 % відносне зниження медіанних значень рівня ПСА.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після одноразової внутрішньом’язової ін’єкції Дифереліну^® у пацієнтів з раком передміхурової залози t_max (час до досягнення максимальної концентрації) становив 3 (2-12) години, а C_max (максимальна концентрація) (0-169 днів) становила                         40 (22,2-76,8) нг/мл. Протягом 12-місячної терапії трипторелін не накопичувався.

Розподіл

Результати фармакокінетичних досліджень, проведених за участю здорових добровольців, свідчать, що після внутрішньовенного болюсного введення розподіл та виведення триптореліну проходять відповідно до трьохкомпартментної моделі. Періоди напівжиття становлять приблизно 6 хвилин, 45 хвилин та 3 години відповідно.

Об’єм розподілу триптореліну у рівноважному стані після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну ацетату становить приблизно 30 л у здорових чоловіків-добровольців. Оскільки немає доказів зв’язування триптореліну з протеїнами плазми при клінічно релевантних концентраціях, взаємодії лікарського препарату, включаючи заміщення в ділянках зв’язування, є малоймовірними.

Біотрансформація

Метаболіти триптореліну у людей не виявлені. Однак фармакокінетичні дослідження у людей показують, що C-термінальні фрагменти, які продукуються внаслідок розпаду тканин, повністю розпадаються в межах тканин та далі швидко розпадаються в плазмі крові або елімінуються нирками.

Виведення

Трипторелін елімінується як через печінку, так і нирками. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг триптореліну у здорових чоловіків-добровольців 42 % дози екскретується з сечею у вигляді інтактного триптореліну, відсоток підвищується до 62 % у пацієнтів з порушенням функції печінки. У здорових добровольців кліренс креатиніну (Clcreat) становив 150 мл/хвилину та лише 90 мл/хвилину у пацієнтів з порушенням функції печінки. Це свідчить про те, що головним центром елімінації триптореліну є печінка. У здорових добровольців фактичний кінцевий період напіввиведення становив 2,8 години, а загальний кліренс триптореліну –                     212 мл/хвилину. Останній показник залежить від комбінації печінкової та ниркової елімінації.

Особливі популяції хворих

При внутрішньовенному введенні 0,5 мг триптореліну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (Clcreat 40 мл/хвилину) період напіввиведення триптореліну становив 6,7 години і 7,81 години – у пацієнтів з серйозною нирковою недостатністю (Clcreat 8,9 мл/ хвилину) та 7,65 годин – у пацієнтів з порушенням функції печінки (Clcreat 89,9 мл/хвилину).

Систематичне дослідження впливу віку та раси на фармакокінетику не проводилося. Однак фармакокінетичні дані, отримані у молодих здорових чоловіків-добровольців віком від 20 до 22 років з підвищеним кліренсом креатиніну (приблизно 150 мл/хвилину), показали, що елімінація триптореліну відбувається в 2 рази швидше у молодої популяції. Це пов’язано з тим, що кліренс триптореліну корелює з загальним рівнем кліренсу креатиніну, який, як відомо, знижується з віком.

Оскільки трипторелін має широкий діапазон безпеки та Диферелін^® є препаратом з уповільненим вивільненням, під час терапії коригування дози пацієнтам з розладами функції печінки та нирок не рекомендується.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного взаємозв’язку триптореліну не є простою у зв’язку з тим, що взаємозв’язок є нелінійним та залежить від часу. Таким чином, після негайного застосування у раніше не лікованих пацієнтів трипторелін індукує дозозалежне зростання відповіді ЛГ та ФСГ.

При введенні препарату з уповільненим вивільненням протягом перших днів після введення дози трипторелін стимулює секрецію ЛГ та ФСГ та, як наслідок, секрецію тестостерону. Як видно з результатів різнопланових досліджень біоеквівалентності, максимальне збільшення рівнів тестостерону досягається в межах 4 днів з еквівалентним показником C_max, який не залежить від швидкості вивільнення триптореліну. Цей початковий відгук не підтримується, не дивлячись на безперервну експозицію триптореліну, за ним слідує  прогресивне й еквівалентне зниження рівнів тестостерону. У цьому випадку ступінь експозиції триптореліну може також помітно варіювати, не впливаючи на загальний ефект на рівні тестостерону в сироватці крові.