Флуконазол 200 мг 100 мл №1 раствор - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

Состав

действующее вещество: флуконазол;

100 мл раствора содержит 200 мг флуконазола;  

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковый препарат, который относится к классу триазолов. Его первичным механизмом действия является ингибирование грибкового 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромома Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. 

Аккумулирования 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковое действие флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе от 200 до 400 мг в сутки, не проявлял клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол демонстрирует противогрибковое действие в отношении большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности, тогда как C. krusei является резисентной к флуконазолу.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемичных грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. 

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1: 1). 

Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительной клинической ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечения инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МПК, менее удовлетворительным.

Механизм резистентности. 

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковых средств. Флуконазол демонстрирует высокую МПК против штаммов грибов, имеющих один или более механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. 

Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., C. Albicans, видами, часто нечувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетического / фармакодинамического информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были разделены на контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетического / фармакодинамического информации и не зависят от деления на определенные виды по МПК, и на контрольные точки, связанные с определенным видом наиболее часто ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковый препарат	Предельные значения, связанные с определенным видом (S≤/R>)					Предельные значения, не связанные с определенным видомА (S≤/R>)
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	ІЕ	—	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

а — контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетического / фармакодинамического информации и не зависят от деления на определенные виды по МПК. Их исследовали только у микроорганизмов, в которых не существует специфической контрольной точки;

исследование чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии

IE — доказательств того, данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. 

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4-5 сутки лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения примерно равна общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг / г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг / г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7 день лечения составляла 23,4 мкг / г через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг / г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг / г в здоровых добровольцев и 1,8 мкг / г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Метаболизм.

Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором фермента 2С19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации

Лактация.

Концентрации флуконазола в плазме и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98% от той, что отмечали в плазме матери. 

Через 5,2 часа после приема дозы средняя максимальная концентрация в материнском молоке составляла 2,61 мг / л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока 150 мл / кг / сут), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг / кг / сут, составляет примерно 40% от дозы , рекомендованной новорожденным (в возрасте

Дети.

Данные по фармакокинетике были оценены в 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг / кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг · ч / мл на 1 мг / кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл / кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, составлял примерно 24 часа, был после разового применения флуконазола. 

Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг / кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл / кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования было выполнено. 

Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг / кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) на 7-й день и до 47 (27-68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг · ч / мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличилось до 490 (292-734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл / кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и к 1328 (1040-1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет), получавших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг / мл и достигалась в течение 1,3 часа после приема флуконазола. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг · ч / мл. Период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев молодого возраста. 

Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл / мин), процент флуконазола, что экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл / мин / кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Таким образом, изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек.

Показания

Флуконазол показан для лечения таких грибковых инфекций у взрослых (см. Раздел «Фармакологические»):

• криптококковый менингит (см. Раздел «Особенности применения»);

• кокцидiоидоз (см. Раздел «Особенности применения»);

• инвазивные кандидоз;

• кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек

• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии.

Флуконазол показан для профилактики таких заболеваний у взрослых, как:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Флуконазол показан детям от рождения для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. Раздел «Особенности применения»).

Терапию флуконазол можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольным соединений или к любой из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг / сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. Раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение с такими лекарственными средствами

Цизаприд. Сообщалось о таких явлениях со стороны сердца как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно принимали флуконазол и цизаприд. Во время контролируемого исследования было обнаружено, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки вызывало значительное повышение уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания»).

Терфенадин. В связи с серьезными сердечными аритмиями на фоне удлинения интервала QTc у пациентов, как принимали азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих лекарственных средств. В исследовании с приемом ежедневной дозы флуконазола 200 мг не было отмечено удлинение интервала QTc. 

Другое исследование с приемом ежедневных доз флуконазола 400 мг и 800 мг выявило, что флуконазол, при применении в дозе 400 мг в сутки или выше, значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном приеме. 

Комбинированное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»). В случае одновременного применения флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Одновременное применение флуконазола с астемизолом может уменьшить клиренс астемизола. Вызванная этим повышенная концентрация астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. «Противопоказания»).

Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях — пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. «Противопоказания»).

Эритромицин. Одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт»), и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и ниже указанных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдался связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение флуконазола с такими лекарственными средствами требует осторожности и корректировки дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и к сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола у пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) фермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором фермента 2С19. В дополнение к наблюдаемым / документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. 

Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. Раздел «Противопоказания»).

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг / кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилином и / или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина / нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты как и при применении других азольным противогрибковых средств при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщали о случаях развития кровотечений (гематомы, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. 

При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового или инданедион. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. 

Применение флуконазола в дозе 200 мг / сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента.

Карбамазепин флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируется ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуемый тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщали об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. 

В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию / рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапарибу; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапарибу ограничивают дозами 200 мг дважды в сутки.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин.

Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг / сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг / кг / сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови путем ингибирования CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеин. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана к его активного метаболита (E-3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. 

Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S — (+) — ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и С min на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщали о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. 

Отмены флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые на протяжении длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщали о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром / ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме увеличивал период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамиду) у здоровых добровольцев. Рекомендуется проводить регулярный контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применения флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациенты, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеющих повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: влияние тофацитинибу возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибирования CYP3A4 и мощного ингибирования CYP2C19 (например флуконазол). Поэтому рекомендуется уменьшить дозу тофацитинибу до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщали, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумор головного мозга, исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, 2С19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12:00 в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12:00 в течение 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению максимальной концентрации и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128% ) соответственно. 

Неизвестно, приводит снижение дозы и / или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдения по развитию побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает С max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. 

Пациенты, которые применяют такую ​​комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать по развитию побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: одновременное разовое пероральное применение азитромицина в дозе 1200 мг внутрь и флуконазола в дозе 800 мг внутренне не привело ни к каким значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином.

Пероральные контрацептивы: проводили 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтору до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. 

В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировался с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациенты, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет возможного развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применения флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. 

Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q-.

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Аллергические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. 

Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной / системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применения флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит 0,9% раствор натрия хлорида. Каждые 200 мг (флакон по 100 мл) содержат по 15 ммоль ионов натрия (0,145 ммоль натрия в 1 мл) и хлора, следует принимать во внимание при назначении пациентам, которым необходимо ограничить употребление натрия и жидкости.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Исследований способности флуконазола влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами не проводили. 

Пациентов следует предупреждать о возможности головокружение или судом при приеме флуконазола и рекомендовать им воздержаться от управления автотранспортом или от работы с механизмами в случае возникновения каких-либо из этих симптомов.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра беременности. Сообщалось о многочисленных врожденные патологии у новорожденных (включая брахицефалия, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелучевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг / сут) в течение по крайней мере трех или более месяцев для лечение кокцидiоидозу. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определен.

Исследования на животных репродуктивной токсичности.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и / или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации подобной уровня в плазме крови (см. Раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, что составляет 150 мг. Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. 

Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребенка, получает грудное вскармливание.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способ применения и дозы

Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Флуконазол следует применять в зависимости от лекарственной формы, внутрь (капсулы) или в пути инфузии (раствор для инфузий). Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы флуконазола при изменении пути его применения с приема на внутривенный и наоборот.

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, не превышающей 10 мл / мин.

Совместимость препарата.

Флуконазол совместим с такими растворами как:

• 5% и 20% раствор глюкозы;

• раствор Рингера;

• раствор Хартмана;

• раствор калия хлорида в глюкозе;

• 4,2% и 5% раствор натрия бикарбоната;

• 3,5% раствор аминозину;

• 0,9% раствор натрия хлорида;

• диалафлекс (6,36% раствор для интраперитонеальная диализа).

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из указанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать флуконазол с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для инфузий предназначен только для разового применения. Разведение следует осуществлять в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только тогда, когда он прозрачный и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза — 200-400 мг / сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

• Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг / сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз.

Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг / сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг / сут.

Инвазивный кандидоз.

Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза — 400 мг / сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100-200 мг / сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

•  Кандидоз пищевода нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100-200 мг / сут. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

• кандидурии рекомендуемая доза составляет 200-400 мг / сут в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.

• хронический атрофический кандидоз рекомендуемая доза составляет 50 мг / сут в течение 14 дней.

• хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 50-100 мг / сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижение иммунитета.

Предупреждения рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100-200 мг / сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченным для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000 / мм.

Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. Ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью. Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При разовом применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от терапевтических показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблице:

Клиренс креатинита (мл/мин) ˃ 50 ≤ 50 (без диализа) Регулярный диализ

Процент рекомендуемой дозы 100 % 50 % 100 % после каждого сеанса диализа

Пациенты, которые регулярно проходят диализ, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждой процедуры диализа; в дни, когда не проводится диализ, пациенты должны получать уменьшенную дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени флуконазол следует назначать с осторожностью, поскольку данные по применению этой категории пациентов ограничены (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинической и микологической ответа. Флуконазол применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата для детей с нарушением функций почек приведены в разделе «Пациенты с почечной недостаточностью».

Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью (см. Ниже информацию по применению новорожденным, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг / кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Дети в возрасте от 28 дней до 11 лет.

• Кандидозы слизистых оболочек начальная доза составляет 6 мг / кг / сут, поддерживающая доза — 3 мг / кг 1 раз в сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

• Инвазивные кандидоз, криптококковый менингит доза составляет 6-12 мг / кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

• Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза составляет 6 мг / кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

• Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом: доза составляет 3-12 мг / кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых).

Дети в возрасте от рождения до 27 дней.

У новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Данные по фармакокинетике, на которых базируются дозы для доношенных новорожденных, указанные ниже, приведены в разделе «Фармакокинетика».

Доношенные новорожденные в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часа. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг / кг каждые 72 часа.

Доношенные новорожденные в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часов. Не следует превышать максимальную дозу, составляющую 12 мг / кг каждые 48 часов.

Дети

Препарат применять детям от рождения, см. раздел «Способ применения и дозы».

Передозировка

Проявляется галлюцинациями и параноидальным поведением. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок. Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Побочные реакции

Чаще всего (> 1/10) сообщали о таких побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, высыпания .

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Со стороны кровеносной и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярной поражения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: высыпания.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, фиксировались во время клинических исследований, кроме генитального кандидоза, являются сопоставимыми с таковыми у взрослых.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и риском, связанными с применением этого препарата. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Неиспользованный препарат, что остается, должен быть уничтожен. 

Упаковка

По 100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в поливинилхлоридной пленке вместе с инструкцией по применению в коробке.

Категория отпуска

По рецепту. 

Производитель

Евролайф Хелтхкеар ПВТ. Лтд. 

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Хашра
№ 520, Бхагванпур, Рурки, Харидвар, Индия.

© Перевод на русский язык выполнен редакторской командой apteka24.ua.

Источник: «Державний реєстр лікарських засобів України», 2020 г.