ТЕБАНТИН® (TEBANTIN) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Точный механизм действия габапентина неизвестен. Габапентин структурно связан с нейротрансмиттером ГАМК, но механизм его действия отличается от ряда других активных веществ, которые взаимодействуют с синапсами ГАМК, включая вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, ингибиторы захвата ГАМК, агонисты ГАМК и пропрепараты ГАМК. В исследованиях in vitro с габапентином, меченным радиоактивным изотопом, был описан новый пептидсвязывающий участок в головном мозгу крыс, включая неокортекс и гиппокамп, что может иметь отношение к противосудорожному и анальгезирующему действию габапентина и его структурных производных. Участок связывания габапентина был идентифицирован как альфа-2-дельта субъединица вольтажчувствительных кальциевых каналов.

Габапентин в клинических концентрациях не связывается с другими распространенными лекарственными или нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга, включая ГАМК_A, ГАМК_B, бензодиазепиновый, глутаматовый, глициновый или N-метил-D-аспартатный рецептор.

Габапентин in vitro не взаимодействует с натриевыми каналами и тем самым отличается от фенитоина и карбамазепина. Габапентин частично уменьшает ответы на глутаматовый агонист N-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate — NMDA) в некоторых тест-системах in vitro, но только в концентрации >100 мкМ (100 μM), которая in vivo не достигается. Габапентин немного уменьшает высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров in vitro. Применение габапентина у крыс приводит к увеличению обмена ГАМК в нескольких участках головного мозга подобным с вальпроатом натрия образом, хотя и в других участках мозга. Значимость этих разных эффектов габапентина для противосудорожного действия еще необходимо установить. У животных габапентин легко проникает в головной мозг и предупреждает судороги от максимального электрошока, химических конвульсантов, включая ингибиторы синтеза ГАМК и в генетических моделях судорог.

Клинические исследования вспомогательной терапии парциальных судорог у детей в возрасте 3–12 лет показали численно большее, но статистически незначительное различие в частоте получения ответов у 50% исследуемых в пользу габапентина по сравнению с плацебо. Дополнительный анализ post-hoc частоты респондеров в зависимости от возраста не показал наличия значимого эффекта возраста при использовании как непрерывных, так и бинарных переменных (возрастные группы 3–5 лет и 6–12 лет). Результаты данного анализа представлены в табл. 1.

Таблица 1. Частота ответа на лечение (≥50% улучшения) по категориям лечения и группам. Популяция MITT*

*MITT (модифицированная популяция пациентов, принимавших хотя бы одну дозу того или иного препарата) включает всех пациентов, рандомизированных в исследование, которые смогли в достаточной для оценки степени заполнить дневники приступов в течение 28 дней при начальной и двойной-слепой фазах.

Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема C_max габапентина в плазме крови достигаются через 2–3 ч. Биодоступность габапентина (фракция адсорбированной дозы) имеет тенденцию снижаться с повышением дозы. Абсолютная биодоступность капсулы 300 мг составляет около 60%. Пища, включая рацион с высоким содержанием жиров, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику габапентина.

Фармакокинетика габапентина при повторном приеме не изменяется. Несмотря на то что концентрации габапентина в плазме крови в клинических исследованиях в целом колебались в диапазоне 2–20 мкг/мл, такие концентрации не предусматривают безопасности или эффективности. Фармакокинетические показатели приведены в табл. 2.

Таблица 2. Резюме средних (% CV) равновесных фармакокинетических параметров после введения препарата каждые 8 ч

C_max — максимальная равновесная концентрация в плазме крови; t_max — время достижения C_max; T_½ — элиминационный период полувыведения; AUC_(0–8) — площадь под кривой «концентрация — время» в плазме крови в равновесном состоянии от 0 до 8 ч после приема препарата; Ae_% — доля (%) дозы, выведенной в неизмененном виде с мочой от 0 до 8 ч после приема препарата; НД — недоступно.

Распределение. Габапентин не связывается с белками плазмы крови, его объем распределения составляет 57,7 л. У пациентов с эпилепсией концентрация габапентина в СМЖ составляет около 20% соответствующих минимальных концентраций в плазме крови в стационарном состоянии. Габапентин проникает в грудное молоко.

Метаболизм. Данных о метаболизме габапентина у людей нет. Габапентин не индуцирует печеночные ферменты, ответственные за метаболизм лекарственных веществ.

Элиминация. Габапентин элиминируется в неизмененном виде исключительно почками. Т_½ габапентина не зависит от дозы и составляет в среднем 5–7 ч.

У лиц пожилого возраста и у больных с нарушениями функции почек плазменний клиренс габапентина снижен. Константа скорости элиминации габапентина, плазменный клиренс и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина.

Габапентин выводится из плазмы крови путем гемодиализа. У пациентов с нарушением функции почек и находящихся на гемодиализе рекомендуют изменение дозирования (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетику габапентина определяли у 50 здоровых детей в возрасте от 1 мес до 12 лет. В целом концентрация габапентина в плазме крови у детей в возрасте >5 лет подобна таковой у взрослых при дозировании, рассчитанном в мг/кг массы тела.

Линейность/нелинейность. Биодоступность габапентина (абсорбированная часть препарата) снижается при повышении дозы, что определяет фармакокинетические показатели как нелинейные, которые включают параметр биодоступности (F), например Ae_%, CL/F, Vd/F. Фармакокинетика элиминации (фармакокинетические показатели, которые не включают F, такие как CLr и T_½) лучше описывается линейной фармакокинетикой. Концентрации габапентина в плазме крови в равновесном состоянии прогнозируются по данным о дозе однократного приема.

эпилепсия. В качестве адъювантной терапии при парциальных приступах со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте >6 лет (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

В монотерапии при парциальных приступах со вторичной генерализацией или без у взрослых и детей в возрасте >12 лет.

Нейропатическая боль. Габапентин показан для лечения при периферической нейропатической боли, например, при болевой диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии у взрослых.

для перорального применения.

Габапентин можно принимать независимо от приема пищи. Препарат следует запивать достаточным количеством жидкости (например стаканом воды).

В табл. 3 представлена схема титрования дозы для начала лечения по всем показаниям, рекомендуемая для взрослых и детей в возрасте ≥12 лет. Инструкции относительно дозирования для детей в возрасте

Таблица 3. Расчет дозирования при начальном подборе доз

Отмена габапентина

Согласно текущим клиническим рекомендациям следует отменять габапентин постепенно в течение минимум 1 нед, независимо от показания.

Эпилепсия. Это заболевание обычно требует продолжительной терапии. Дозирование определяет врач согласно индивидуальной переносимости и эффективности.

Взрослые и дети в возрасте ≥12 лет: эффективные дозы при эпилепсии составляют от 900 до 3600 мг/сут. Лечение начинается с титрования дозы препарата (см. табл. 3) или по 300 мг 3 раза в сутки в 1-й день. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности, дозу можно повышать на 300 мг/сут каждые 2–3 дня до максимальной 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Наиболее короткий период достижения дозы 1800 мг/сут — 1 нед, 2400 мг/сут — 2 нед, 3600 мг/сут — 3 нед.

В долгосрочных открытых клинических исследованиях дозу 4800 мг/сут хорошо переносили пациенты. Суточную дозу следует делить на 3 приема. Максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч, чтобы избежать перерывов в противосудорожной терапии и предупредить возникновение судорожных припадков.

Дети в возрасте 6–12 лет. Начальная доза препарата должна составлять 10–15 мг/кг массы тела в сутки. Эффективная доза должна быть достигнута титрованием препарата в течение примерно 3 дней. Эффективная доза габапентина у детей в возрасте от 6 лет составляет 25–35 мг/кг/сут. Доказано, что дозу 50 мг/кг/сут хорошо переносили пациенты в рамках долгосрочных клинических исследований. Суточную дозу следует разделить на равные части (прием 3 раза в сутки); максимальный интервал между приемами препарата не должен превышать 12 ч.

Нет необходимости в контроле уровня габапентина в плазме крови. Кроме того, габапентин можно применять в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами, поскольку при этом не изменяется концентрация габапентина или других противоэпилептических препаратов в плазме крови.

Периферическая нейропатический боль. Взрослые. Лечение начинается с титрования дозы препарата в соответствии с табл. 3, иначе начальная доза 900 мг/сут должна быть разделена на 3 приема. Затем, в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности, дозу можно повышать по 300 мг/сут каждые 2–3 дня до максимальной — 3600 мг/сут. Для некоторых пациентов бывает необходимо более медленное титрование габапентина. Кратчайшие сроки достижения дозы 1800 мг/сут — 1 нед, 2400 мг/сут — 2 нед, 3600 мг/сут — 3 нед.

Эффективность и безопасность габапентина при периферической нейропатической боли (например болезненной диабетической нейропатии или постгерпетической невралгии) не изучались в рамках долгосрочных клинических исследований продолжительностью >5 мес. Если пациенту требуется более длительное (>5 мес) лечение габапентином по поводу нейропатической боли, перед продолжением терапии врач должен оценить клинический статус пациента и определить необходимость дополнительной терапии.

Инструкции при всех показаниях. Пациентам с тяжелым общим состоянием или определенными отягчающими факторами, такими как недостаточная масса тела, состояние после трансплантации, титрование следует проводить медленнее или снижая шаговую дозу, или увеличивая интервалы между повышением дозы.

Применение у лиц пожилого возраста (≥65 лет). Пациентам пожилого возраста иногда требуется индивидуальный подбор дозы в связи с возможным снижением функции почек (табл. 4). У лиц пожилого возраста чаще наблюдается развитие сонливости, периферических отеков и слабости.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам с выраженной почечной недостаточностью и/или лицам, находящимся на гемодиализе, необходим индивидуальный подбор дозы препарата (см. табл. 4). Для этих пациентов рекомендовано применение капсул габапентина по 100 мг.

Таблица 4. Дозы при нарушении функции почек

^aОбщую суточную дозу необходимо распределить на 3 приема. Снижение дозирования для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина bназначают в дозе 300 мг через день; ^cу пациентов с клиренсом креатинина

Применение у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с анурией, находящихся на гемодиализе и ранее не получавших габапентин, рекомендуют применять насыщающие дозы 300–400 мг, затем — 200–300 мг габапентина после каждого 4-часового сеанса гемодиализа. В дни, когда диализ не проводится, габапентин принимать нельзя.

Поддерживающую дозу габапентина для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует определять на основании рекомендаций, указанных в табл. 4. В дополнение к поддерживающей дозе пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется прием 200–300 мг после каждых 4 ч гемодиализа.

гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

нежелательные реакции, которые отмечали во время клинических исследований эпилепсии (при адъювантной терапии и монотерапии) и нейропатической боли, перечислены в одном списке и сгруппированы по классу и частоте (очень часто (>1/10), часто (≥1/100,

Дополнительные нежелательные явления, зарегистрированные в постмаркетинговых исследованиях, включены в список в категорию «частота неизвестна» (невозможно оценить на основании доступных данных).

В каждой группе по частоте побочные эффекты указаны в порядке снижения тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто — вирусная инфекция; часто — пневмония, респираторные инфекции, инфекции мочевых путей, средний отит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — лейкопения; неизвестно — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции (например крапивница). Хотя габапентин может быть удален с помощью гемодиализа, на основе предыдущего опыта этого обычно не требуется. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью гемодиализ может быть назначен.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита, анорексия, повышение аппетита.

Психические нарушения: очень часто — сонливость, атаксия; часто — судороги, гиперкинезы, дизартрия, снижение памяти, тремор, бессонница, головная боль, нарушение чувствительности (парестезии, гипестезия), нарушение координации, нистагм, повышение, снижение или отсутствие рефлексов, амнезия; нечасто — гипокинезия; неизвестно — другие двигательные расстройства (в том числе хореоатетоз, дискинезия, дистония).

Со стороны органа зрения: часто — нарушения зрения, такие как амблиопия, диплопия.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — системное головокружение; неизвестно — звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение усиленного сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто — повышение АД, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, бронхит, фарингит, кашель, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — рвота, тошнота, патология зубов, гингивит, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, сухость во рту или глотке, вздутие живота; неизвестно — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно — гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — отек лица, пурпура, часто описываемая как кровоподтеки в результате травм, сыпь, зуд, акне; неизвестно — синдром Стивенса — Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия, боль в спине, подергивание мышц; неизвестно — миоклонические судорги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — ОПН, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — эректильная дисфункция; неизвестно — гипертрофия молочных желез, гинекомастия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, лихорадка; часто — периферический отек, нарушение походки, слабость, боль, ощущение дискомфорта, гриппоподобный синдром; нечасто — генерализованный отек; неизвестно — реакции отмены (преимущественно тревожность, бессонница, тошнота, боль, потливость), боль в груди. Описаны случаи внезапного летального исхода, однако четкая взаимосвязь с приемом габапентина не установлена.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — уменьшение количества лейкоцитов, увеличение массы тела; нечасто — повышение показателей функции печени (АсАТ, АлАТ) и билирубина; неизвестно — колебание уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом.

Травмы и отравления: часто — случайная травма, перелом, царапины. Сообщалось о случаях острого панкреатита при лечении габапентином. Причинная связь с габапентином не установлена (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, зарегистрированы случаи миопатии с повышением уровня креатинкиназы.

Случаи инфекции дыхательных путей, средний отит, судороги и бронхит описаны только в клинических исследованиях с участием детей. Кроме того, в исследованиях у детей довольно часто отмечали агрессивное поведение и гиперкинезы.

при возникновении острого панкреатита на фоне применения габапентина показана отмена габапентина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Несмотря на отсутствие доказательств наличия реактивных судорожных приступов при применении габапентина, резкая отмена противосудорожных препаратов у пациентов с эпилепсией может способствовать развитию эпилептического статуса (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Снижать дозу, отменять препарат или заменять его другим (альтернативным) следует постепенно в течение не менее 1 нед.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов возможно учащение приступов или возникновение новых типов судорожных приступов при применении габапентина.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, попытки прекратить применение сопутствующих противоэпилептических средств с целью перехода на монотерапию габапентином у пациентов, получавших несколько противоэпилептических средств, редко были успешными.

Не считается, что габапентин эффективен для лечения при первично-генерализованных приступах, таких как абсансы, и может усиливать интенсивность таких приступов у некоторых пациентов. По этой причине габапентин следует с осторожностью применять больным со смешанными судорожными припадками, включающими абсансы.

Не проводили систематических исследований применения габапентина у пациентов в возрасте от 65 лет. В одном двойном слепом исследовании, в котором участвовали пациенты с нейропатической болью, у пациентов в возрасте от 65 лет чаще, чем у более молодых лиц, развивались сонливость, периферические отеки и слабость. За исключением этих данных, клинические исследования в данной возрастной группе не получили доказательств различий профиля нежелательных явлений от такового в популяции пациентов молодого возраста.

Влияние долгосрочного (>36 нед) применения габапентина на способность к обучению, интеллект и развитие у детей и подростков должным образом не изучено. В связи с этим при решении о необходимости длительной терапии следует учитывать возможные риски.

Результаты постмаркетинговых исследований свидетельствуют о зарегистрированных случаях злоупотребления и зависимости. В связи с этим необходимо тщательно оценивать данные пациентов относительно злоупотребления наркотиками и наблюдать за появлением возможных признаков злоупотребления габапентином, например стремление заполучить препарат, повышение дозы, развитие толерантности.

Суицидальные мысли и поведение наблюдались у пациентов, получавших противоэпилептические средства для определенных показаний. Есть доступные данные, подтверждающие повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают повышенный риск, связанный с применением габапентина.

Таким образом, признаки суицидальных мыслей и поведения требуют проверки, и должно быть рассмотрено использование соответствующей терапии. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Лабораторные тесты. Могут оказаться ложно-положительными результаты полуколичественных тестов определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок. Поэтому при необходимости рекомендуется проводить дополнительные анализы с применением других методов (биуретовый метод, турбидиметрический метод, пробы с красителями).

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, например с непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью Лаппа, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, препарат применять не следует.

Применение в период беременности и кормления грудью

Общие риски эпилепсии и противоэпилептической терапии

Риск врожденной патологии потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, повышался в 2–3 раза. Чаще всего сообщалось о развитии заячьей губы, аномалий сердечно-сосудистой системы и дефектов нервной трубки. Комбинированная противоэпилептическая терапия по сравнению с монотерапией может ассоциироваться с высоким риском пороков развития, вследствие чего рекомендуется использовать, если это возможно, монотерапию. Всем беременным и женщинам репродуктивного возраста, которым необходимо проведение противоэпилептической терапии, перед ее началом необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности требуется еще раз пересмотреть необходимость противоэпилептической терапии. Резкое прекращение приема противоэпилептических препаратов недопустимо, поскольку это может привести к возникновению судорог и существенно ухудшить состояние матери и ребенка. Задержка развития у потомства матерей с эпилепсией наблюдается редко. Невозможно дифференцировать, является ли задержка развития следствием генетических нарушений, социальных факторов, эпилепсии у матери или приема ею противоэпилептических препаратов.

Риск, связанный с терапией габапентином

Адекватные данные о применении габапентина у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Габапентин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Нет единого вывода о том, способен ли габапентин, который применяют в период беременности по поводу эпилепсии, повышать риск развития врожденной патологии у потомства как в связи с наличием у женщин эпилепсии самой по себе, так и в связи с комбинированным применением других противоэпилептических препаратов.

Габапентин проникает в грудное молоко. Поскольку влияние препарата на детей грудного возраста не изучено, назначение габапентина в период кормления грудью следует проводить с осторожностью. Применение габапентина в период кормления грудью оправдано только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для младенца.

Дети. Габапентин показан для лечения детей с эпилепсией: как дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 лет, в качестве монотерапии для детей в возрасте от 12 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Габапентин влияет на ЦНС и может привести к сонливости, головокружению или другим подобным симптомам. Эти побочные эффекты, даже легкой или умеренной степени, могут быть потенциально опасными для пациентов при управлении транспортными средствами или эксплуатации машин, особенно в начале терапии и после повышения дозы.

противоэпилептические препараты. После начала применения габапентина в рамках фармакокинетических исследований не отмечено значимых изменений концентрации в плазме крови фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, которые применяли в качестве базовой терапии. В этих же исследованиях также не отмечено изменения фармакокинетики габапентина.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение габапентина и пероральных контрацептивных препаратов, содержащих норэтистерон и/или этинилэстрадиол, не влияет на показатели равновесной концентрации данных препаратов.

Антациды. Сочетанное применение габапентина и антацидов, содержащих алюминий или магний, снижает биодоступность габапентина максимум на 24%. Прием габапентина рекомендован не ранее чем через 2 ч после приема антацидов.

Циметидин. При одновременном применении с циметидином отмечено незначительное снижение выделения габапентина почками; не ожидается, что этот эффект имеет клиническое значение.

Алкоголь и ненадлежащее применение других препаратов, влияющих на ЦНС: возможно усиление побочных эффектов габапентина со стороны ЦНС (например сонливость, атаксия и др.).

Морфин. В исследовании, включавшем 12 здоровых добровольцев, принимавших капсулы с контролируемым высвобождением, содержащие 60 мг морфина, за 2 ч до приема габапентина (капсула 600 мг), отмечалось увеличение средней AUC габапентина на 44% по сравнению со случаями, когда морфин не применяли. Поэтому при одновременном применении морфина и габапентина необходимо тщательное наблюдение за состоянием здоровья пациентов для своевременного распознавания симптомов угнетения ЦНС, таких как сонливость, и соответствующее снижение дозы габапентина или морфина.

Применение пробенецида не нарушает выделение габапентина почками.

острую токсичность, угрожающую жизни, не выявляли при передозировке габапентина до 49 г. Симптомы передозировки включали головокружение, диплопию, нечеткость речи, сонливость, потерю сознания, слабость и легкую диарею. Все пациенты полностью выздоровели на поддерживающей терапии. Сниженное всасывание габапентина в более высоких дозах может снижать абсорбцию препарата и уменьшать выраженность токсических эффектов при передозировке.

При проведении поддерживающей терапии состояние здоровья пациентов полностью восстанавливалось.

Хотя габапентин может быть удален с помощью гемодиализа, на основе предыдущего опыта этого обычно не требуется. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью гемодиализ может быть показан.

В исследованиях на мышах и крысах не удалось определить летальную дозу габапентина, несмотря на использование доз вплоть 8000 мг/кг массы тела. Симптомы острой токсичности у животных включали атаксию, затрудненное дыхание, птоз, снижение активности или, наоборот, повышение возбудимости.

Передозировка габапентина, особенно в сочетании с приемом других препаратов, угнетающих ЦНС, может приводить к развитию комы.

при температуре не выше 25 °С.