ОНГЛИЗА (ONGLYZA) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Саксаглиптин — мощный (К_і: 1,3 нМ) селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом II типа применение саксаглиптина приводит к угнетению активности фермента ДПП-4 на протяжении 24 ч. После пероральной нагрузки глюкозой это угнетение ДПП-4 приводит к 2–3-кратному повышению уровня циркулирующих активных инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, снижению концентрации глюкагона и повышению глюкозозависимой реакции β-клеток, что приводило к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Усиленное высвобождение инсулина β-клетками и снижение синтеза глюкагона α-клетками поджелудочной железы ассоциировалось с более низкими концентрациями глюкозы натощак и снижением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии, снижая концентрацию глюкозы натощак и гликемию после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Клиническая эффективность и безопасность. Всего в 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, которые проводили с целью оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, были рандомизированы 4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, получавший лечение саксаглиптином. В этих исследованиях 634 пациента были в возрасте от 65 лет, а 59 пациентов — от 75 лет. Лечение саксаглиптином 5 мг 1 раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак и после еды по сравнению с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации с метформином (начальная или дополнительная терапия), в комбинации с сульфонилмочевиной и в комбинации с тиазолидиндионом (табл. 1). Очевидных изменений массы тела, ассоциированных с саксаглиптином, также не наблюдалось. Снижение уровня HbA1c отмечали во всех подгруппах, включая подгруппы, распределенные по полу, возрасту, расовой принадлежности и индексу массы тела на начальном уровне; более высокий уровень HbA1c ассоциировался с большим скорректированным средним изменением по сравнению с исходным уровнем при применении саксаглиптина.

Саксаглиптин в виде монотерапии. Два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 24 нед были проведены с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в виде монотерапии у пациентов с сахарным диабетом II типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптина 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c (см. табл. 1). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух последующих 24-недельных региональных (Азия) исследований монотерапии, в которых саксаглиптин 5 мг сравнивали с плацебо.

Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии метформином. Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптина в качестве дополнения к метформину продолжительностью 24 нед проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7–10%) на фоне лечения только метформином. Саксаглиптин (n=186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось в течение 102 нед исследования. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=31), по сравнению с теми, кто получал плацебо и метформин (n=15), составляло –0,8% на 102-й неделе.

Саксаглиптин в качестве дополнения к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной в качестве дополнения к метформину. 52-Недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (428 пациентов) по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид 5 мг с постепенным повышением дозы до 20 мг при необходимости, средняя доза составляла 15 мг) в комбинации с метформином (430 пациентов) с участием 858 пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 6,5–10%) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформина в каждой группе лечения составляла примерно 1900 мг. Через 52 нед в группах саксаглиптина и глипизида наблюдали близкое по значению снижение по сравнению с исходным уровнем HbA1c по результатам проведенного в соответствии с протоколом анализа (−0,7% против −0,8% соответственно, среднее начальное значение HbA1c 7,5% в обеих группах). Анализ в популяции пациентов, которым назначали исследуемое лечение, дал такие же результаты. Саксаглиптин обеспечивал статистически значимую меньшую долю пациентов с гипогликемией, а именно — 3% (19 эпизодов у 13 пациентов) против 36,3% (750 эпизодов у 156 пациентов) в группе глипизида.

У пациентов, получавших лечение саксаглиптином, отмечали значительное уменьшение массы тела от начальной по сравнению с увеличением массы тела у пациентов, принимавших глипизид (−1,1 кг против +1,1 кг).

Саксаглиптин в качестве дополнения к метформину по сравнению с ситаглиптином в качестве дополнения к метформину. 18-Недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (403 пациента) по сравнению с ситаглиптином 100 мг в комбинации с метформином (398 пациентов) с участием 801 пациента с недостаточным контролем гликемии на фоне лечения только метформином. После 18 нед исследуемого лечения саксаглиптин не уступал по эффективности ситаглиптину относительно среднего снижения от начального уровня HbA1c как для популяции в соответствии с протоколом, так и для полной популяции анализа. Снижение от начального уровня HbA1c соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина по результатам первичного анализа согласно протоколу составило –0,5% (среднее и медианное значение) и −0,6% (среднее и медианное значение). Согласно данным для полной выборки подтверждающего анализа среднее снижение показателя составило −0,4 и −0,6% соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина с медианным снижением −0,5% для обеих групп.

Саксаглиптин в комбинации с метформином в качестве начальной терапии. 24-Недельное исследование проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином в качестве начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 8–12%), которые ранее не получали никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации саксаглиптина 5 мг и метформина (n=306) обеспечила значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после еды по сравнению с применением монотерапии саксаглиптином (n=317) или метформином (n=313) в качестве начальной терапии. Снижение содержания HbA1c от начального уровня до 24-й недели отмечали во всех оцениваемых подгруппах, определенных по начальным показателям HbA1c; более выраженное снижение регистрировали у пациентов, у которых на начальном уровне показатель HbA1c составлял ≥10% (см. табл. 1). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после еды и натощак после начального лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось до 76-й недели. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=177), по сравнению с теми, кто получал метформин и плацебо (n=147), составило –0,5% на 76-й неделе.

Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии глибенкламидом. Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7,5–10%) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальных дозах. Саксаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной в фиксированной промежуточной дозе (глибенкламид 7,5 мг) сравнивали с титрованием до высшей дозы глибенкламида (примерно у 92% пациентов группы плацебо и глибенкламида осуществляли титрование до окончательной суточной дозы 15 мг). Саксаглиптин (n=250) обеспечивал значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после еды по сравнению с титрованием глибенкламида до высшей дозы (n=264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после еды после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76-й недели. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=56), по сравнению с теми, кто получал глибенкламид с повышением дозы до высшей и плацебо (n=27), составляло −0,7% на 76-й неделе.

Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной инсулинотерапии (с/без метформина). Всего 455 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с инсулином в стабильной дозе (в среднем на начальном уровне 54,2 ЕД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7,5 и ≤11%) на фоне только инсулина (n=141) или инсулина в сочетании с метформином в стабильной дозе (n=314). Саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину с/без метформина обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после приема пищи спустя 24 нед применения по сравнению с добавлением плацебо к инсулину с/без метформина. Близкое по значению снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо было достигнуто у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в качестве дополнения к инсулину независимо от применения метформина (−0,4% для обеих подгрупп). Улучшение от начального уровня уровня HbA1c сохранялось в группе добавления саксаглиптина к инсулину по сравнению с группой добавления плацебо к инсулину с/без метформина до 52-й недели. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина (n=244) по сравнению с плацебо (n=124) составило −0,4% на 52-й неделе.

Саксаглиптин в качестве дополнения к терапии тиазолидиндионом. Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 нед проводили с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в сочетании с тиазолидиндионом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7–10,5%) на фоне лечения только тиазолидиндионом. Саксаглиптин (n=183) обеспечивал значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после еды по сравнению с плацебо (n=180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после приема пищи в результате лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76-й недели. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=82), по сравнению с теми, кто получал тиазолидиндион и плацебо (n=53), составляло –0,9% на 76-й неделе.

Саксаглиптин в качестве дополнения к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной. Всего 257 пациентов с сахарным диабетом II типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина (5 мг 1 раз в сутки) в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7 и ≤10%). Саксаглиптин (n=127) обеспечивал значимое улучшение уровней HbA1c и глюкозы после еды по сравнению с плацебо (n=128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина по сравнению с плацебо составило –0,7% на 24-й неделе.

Пациенты с нарушением функции почек. 12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводили для оценки эффекта лечения саксаглиптином 2,5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо у 170 пациентов (85 пациентов в группе лечения саксаглиптином и 85 — в группе плацебо) с сахарным диабетом II типа (HbA1c 7,0–11%) и нарушением функции почек (умеренным [n=90], тяжелым [n=41] или терминальной стадией почечной недостаточности [n=39]). В этом исследовании 98,2% пациентов получали другое антигипергликемическое лечение (75,3% — инсулин и 31,2% — пероральные антигипергликемические средства, у некоторых применяли и то, и другое). Саксаглиптин обеспечивал значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптина составило –0,9% на 12-й неделе (изменение HbA1c –0,4% — для плацебо). Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптина (9,4%) по сравнению с группой плацебо (4,7%), хотя количество пациентов с любыми гипогликемическими явлениями не отличалась для двух групп лечения. Нежелательного влияния на функцию почек, которое определяли по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации или клиренсу креатинина на 12-й и 52-й неделе, не отмечено.

Таблица 1. Ключевые результаты лечения препаратом Онглиза 5 мг/сут в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии

n — количество рандомизированных пациентов (первичный анализ эффективности в популяции всех пациентов, которым назначали исследуемое лечение), для которых имеются данные.

¹Среднее изменение от начального уровня с поправкой на значение на начальном уровне (ANCOVA).

²В группе плацебо проводили титрование общей суточной дозы глибенкламида от 7,5 до 15 мг.

³р

⁴р=0,0059 по сравнению с плацебо.

⁵р=0,0157 по сравнению с плацебо.

⁶Титрование метформина от 500 до 2000 мг/сут при условии переносимости.

⁷Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин (р

⁸Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин.

Дети. Европейское агентство лекарственных средств сняло обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Онглиза в одной или нескольких подгруппах детей для лечения сахарного диабета II типа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетика. Фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита была подобной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Всасывание. Саксаглиптин быстро абсорбируется после перорального приема натощак с достижением C_max саксаглиптина и его основного метаболита в плазме крови в пределах 2 и 4 ч (Т_max) соответственно. C_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита увеличивались пропорционально повышению дозы саксаглиптина, такая пропорциональность дозе наблюдалась в диапазоне до 400 мг.

После однократного перорального приема 5 мг саксаглиптина здоровыми добровольцами среднее значение AUC в плазме крови для саксаглиптина и его основного метаболита составляло 78 и 214 нг∙ч/мл соответственно. Аналогичные значения плазменной C_max составили 24 и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты вариации для C_max и AUC саксаглиптина у одного пациента составляли

Ингибирование активности ДПП-4 плазмы крови под влиянием саксаглиптина как минимум 24 ч после перорального приема саксаглиптина объясняется высокой мощностью, высокой аффинностью и активным связыванием с активными участками.

Взаимодействие с пищей. Пища оказывает относительно незначительное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых людей. Прием вместе с пищей (с высоким содержанием жира) не вызывал изменений C_max и приводил к увеличению AUC на 27% по сравнению с состоянием натощак. Время, в течение которого достигается C_max (Т_max), увеличивалось примерно на 0,5 ч после приема вместе с пищей по сравнению с состоянием натощак. Эти изменения оценивают как клинически незначимые.

Распределение. In vitro связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками в плазме крови человека незначительное. Таким образом, маловероятно, что изменения уровня белков в плазме крови при различных патологических состояниях (например нарушение функции печени или почек) будут влиять на распределение саксаглиптина.

Биотрансформация саксаглиптина в основном опосредована цитохромом P450 3A4/5 (CYP 3A4/5). Основной метаболит саксаглиптина — также селективный, обратимый, конкурентный ингибитор ДПП-4, обладающий в 2 раза меньшей мощностью, чем саксаглиптин.

Выведение. T_½ из плазмы крови саксаглиптина и его основного метаболита составляет 2,5 ч и 3,1 ч соответственно, а среднее значение T_½ для ингибирования ДПП-4 плазмы крови составляло 26,9 ч. Саксаглиптин выводится с помощью как почечного, так и печеночного метаболического пути. После однократного приема внутрь в дозе 50 мг ¹⁴С-саксаглиптина 24; 36 и 75% дозы выводится с мочой в виде саксаглиптина, его основного метаболита и общего радиоактивного материала соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был больше, чем средняя оцениваемая гломерулярная фильтрация (~120 мл/мин), что, вероятно, связано с активной почечной экскрецией. Для основного метаболита почечный клиренс был сравним с расчетной скоростью клубочковой фильтрации. В общем 22% введенных радиоактивных материалов выявлены в кале, что соответствует части саксаглиптина, попавшей в желчь, и/или части препарата, не абсорбированного в ЖКТ.

Линейность. C_max и AUC саксаглиптина и его основного метаболита повышались пропорционально дозе саксаглиптина. Существенного накопления саксаглиптина или его основного метаболита на фоне многократного приема 1 раз в сутки ни для одной дозы не отмечено. Зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и времени в течение 14-дневного приема саксаглиптина 1 раз в сутки в диапазоне дозирования от 2,5 до 400 мг не зафиксировано.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Открытое исследование с однократным приемом исследуемого препарата проводили с целью оценки фармакокинетики саксаглиптина после перорального приема в дозе 10 мг у пациентов с различной степенью ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек, которое классифицировали в зависимости от клиренса креатинина (по формуле Кокрофта — Голта) как легкое (>50–≤80 мл/мин), умеренное (≥30–≤50 мл/мин) или тяжелое (

Степень нарушения функции почек не влияет на C_max саксаглиптина и его основного метаболита. У пациентов с легким нарушением функции почек средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше соответственно, чем аналогичный показатель у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку повышение этого показателя не имеет клинического значения, коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции почек не рекомендуется. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе значение AUC саксаглиптина и его основного метаболита были выше в 2,1 и 4,5 раза соответственно, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онглиза следует снизить до 2,5 мг 1 раз в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции печени. У пациентов с легким (класс А по Чайлду — Пью), умеренным (класс В по Чайлду — Пью) или тяжелым (класс С по Чайлду — Пью) нарушением функции печени экспозиция саксаглиптина была в 1,1; 1,4 и 1,8 раза выше соответственно, а экспозиция BMS-510849 — на 22; 7 и 33% ниже соответственно, чем у здоровых лиц.

Лица пожилого возраста (≥65 лет). У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) отмечали AUC саксаглиптина, примерно на 60% больше, чем у лиц молодого возраста (18–40 лет). Эту разницу оценивают как клинически незначимую, поэтому коррекция дозы препарата Онглиза на основании только возраста не рекомендуется.

препарат Онглиза показан взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа для улучшения контроля гликемии:

в виде монотерапии:

• пациентам с недостаточным контролем гликемии только с помощью диеты и физических упражнений, а также тем, кому не подходит метформин из-за наличия противопоказаний или непереносимости;

в виде двойной пероральной терапии в комбинации с:

• метформином, если метформин в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточного контроля гликемии;
• сульфонилмочевиной, если сульфонилмочевина в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточного контроля гликемии у пациентов, которым не подходит лечение метформином;
• тиазолидиндионом, если тиазолидиндион в виде монотерапии, с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают достаточного контроля гликемии у пациентов, которым подходит лечение тиазолидиндионом;

в виде тройной пероральной терапии в комбинации с:

• метформином и сульфонилмочевиной, если такая схема сама по себе, вместе с диетой и физическими упражнениями, не обеспечивает достаточный контроль гликемии;
• в виде комбинированной терапии с инсулином (с/без метформина), если такая схема сама по себе, вместе с диетой и физическими упражнениями, не обеспечивает достаточный контроль гликемии.

дозирование. Рекомендуемая доза препарата Онглиза составляет 5 мг 1 раз в сутки. Таблетки Онглиза нельзя делить или разрезать. Если препарат Онглиза применять в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной, может потребоваться меньшая доза инсулина или сульфонилмочевины, чтобы снизить риск гипогликемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Безопасность и эффективность саксаглиптина в виде тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Особые категории пациентов. Лица пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы только на основании возраста не рекомендуется. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте от 75 лет очень ограничен, поэтому при лечении пациентов этой категории необходима осторожность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Нарушение функции почек. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой степени не рекомендуется.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек дозу препарата Онглиза следует снизить до 2,5 мг 1 раз в сутки.

Опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек очень ограничен. Итак, саксаглиптин следует с осторожностью применять в этой популяции. Онглиза не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Поскольку дозу препарата Онглиза следует ограничивать 2,5 мг на основании функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Онглиза и, в соответствии со стандартами лечения, следует периодически проводить обследование почек в дальнейшем (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Нарушение функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Саксаглиптин следует с осторожностью применять у пациентов с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется применять у больных с тяжелым нарушением функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Способ применения. Препарат Онглиза принимают независимо от еды в любое время дня. Если прием дозы пропущен, препарат следует принять сразу, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в тот же день.

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ или серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек, к любому ингибитору ДПП-4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

резюме профиля безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в плацебо-контролируемых исследованиях, зарегистрированными у ≥5% пациентов, получавших препарат Онглиза в дозе 5 мг и отмечавших чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо, были инфекции верхних дыхательных путей (7,7%), инфекции мочевыводящих путей (6,8%) и головная боль (6,5%).

4148 пациентов с сахарным диабетом II типа, в том числе 3021 пациент, которые принимали препарат Онглиза, были рандомизированы для участия в 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности проведенных с целью изучения влияния саксаглиптина на контроль гликемии. В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая период разработки и опыт послерегистрационного применения) более 17 000 пациентов с сахарным диабетом II типа получили лечение препаратом Онглиза.

По результатам совместного анализа данных, полученных у 1681 пациента с сахарным диабетом II типа, включая 882 пациента, применявших препарат Онглиза в дозе 5 мг, которые были рандомизированы для участия в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведенных с целью оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, общая частота нежелательных явлений в группе пациентов, получавших лечение саксаглиптином в дозе 5 мг, была подобна частоте нежелательных явлений в группе плацебо. Количество случаев прекращения лечения из-за появления нежелательных явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, было больше по сравнению с группой плацебо (3,3% по сравнению с 1,8% соответственно).

Перечень нежелательных реакций. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥5% пациентов, получавших лечение саксаглиптином в дозе 5 мг, и отмеченные чаще, чем в группе плацебо, или зарегистрированные у ≥2% пациентов, применявших саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе приема плацебо, по результатам совместного анализа данных 5 исследований контроля гликемии и дополнительного активно-контролируемого исследования начальной комбинированной терапии с метформином, приведены в табл. 2.

Нежелательные реакции приведены по классам систем органов и абсолютной частоте. Частота реакций определена как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 2. Частота нежелательных реакций по классам систем органов с учетом данных клинических исследований и опыта послерегистрационного применения

¹В том числе саксаглиптин как дополнение к метформину и в составе начальной комбинированной терапии с метформином.

²Только при начальной комбинированной терапии.

³Статистически значимого различия по сравнению с плацебо не выявлено. Случаи подтвержденной гипогликемии были нечастыми в группе применения препарата Онглиза в дозе 5 мг (0,8%) и плацебо (0,7%).

⁴Частота случаев диареи составила 4,1% (36/882) в группе лечения саксаглиптином в дозе 5 мг и 6,1% (49/799) — в группе приема плацебо.

⁵На фоне начальной комбинированной терапии с метформином миалгия регистрировалась нечасто.

^†Нежелательные реакции были выявлены в период пострегистрационного наблюдения.

^‡См. разделы ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

*Явление также зарегистрировано в период пострегистрационного наблюдения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Результаты исследования SAVOR. В исследование SAVOR были включены 8240 пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза в дозе 5 мг или 2,5 мг 1 раз в сутки, и 8173 пациента, принимавших плацебо. Общая частота нежелательных явлений в группе пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза, в этом исследовании была сходной с общей частотой нежелательных явлений в группе приема плацебо (72,5% по сравнению с 72,2% соответственно).

В популяции пациентов, которым было назначено лечение (intent-to treat), частота случаев подтвержденного панкреатита составила 0,3% в обеих группах — в группе лечения препаратом Онглиза и группе плацебо.

Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в обеих группах пациентов — в группе лечения препаратом Онглиза и группе получения плацебо. Общая частота сообщений о случаях гипогликемии (по данным дневников пациентов) составляла 17,1% в группе пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза, и 14,8% среди пациентов, применявших плацебо. Процент пациентов с зарегистрированными на фоне лечения случаями серьезной гипогликемии (определяется как явление, при котором требуется помощь другого человека) был выше в группе лечения саксаглиптином по сравнению с группой плацебо (2,1 и 1,6% соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии, отмеченный в группе применения саксаглиптина, наблюдался преимущественно у пациентов, применявших на исходном этапе препараты сульфонилмочевины, но не у тех, кто на исходном этапе получал монотерапию инсулином или метформином. Повышенный риск гипогликемии в целом и серьезной гипогликемии в основном угрожал пациентам с HbA1с

Уменьшенное количество лимфоцитов зарегистрировано у 0,5% пациентов, получавших лечение препаратом Онглиза, и у 0,4% пациентов, у которых применяли плацебо.

Госпитализация вследствие сердечной недостаточности в группе саксаглиптина случалась чаще (3,5%) чем в группе плацебо (2,8%) с расчетной статистической значимостью в пользу плацебо (отношение рисков 1,27; 95% доверительный интервал 1,07–1,51; р=0,007).

Описание отдельных побочных реакций. Гипогликемия. Нежелательные реакции гипогликемии включали все сообщения о гипогликемии; сопутствующего измерения уровня глюкозы не требовалось.

При применении препарата в качестве дополнения к комбинированной терапии метформина и сульфонилмочевины общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 10,1% в группе препарата Онглиза в дозе 5 мг и 6,3% — в группе плацебо.

При применении препарата в качестве дополнения к инсулину (с метформином или без) общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 18,4% в группе препарата Онглиза в дозе 5 мг и 19,9% — в группе плацебо.

Результаты лабораторных исследований. В клинических исследованиях частота нежелательных явлений в виде изменений лабораторных показателей была схожей у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и у тех, кто принимал плацебо. Наблюдалось незначительное уменьшение абсолютного количества лимфоцитов. Согласно результатам анализа совокупных данных плацебо-контролированных исследований, среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов составило примерно 100 клеток/мкл по сравнению с показателями для группы плацебо при исходном абсолютном количестве лимфоцитов приблизительно 2200 клеток/мкл. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном приеме препарата в течение периода продолжительностью до 102 нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение такого уменьшения количества лимфоцитов по сравнению с показателями группы плацебо неизвестно.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

общие. Препарат Онглиза не следует применять у пациентов с сахарным диабетом I типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Онглиза не заменяет инсулин у пациентов, которым необходимо лечение инсулином.

Панкреатит. В процессе пострегистрационного наблюдения были спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита: непрерывная выраженная боль в животе. После отмены лечения саксаглиптином симптомы панкреатита проходили. В случае подозрения на панкреатит применение препарата Онглиза и других потенциально подозрительных лекарственных средств следует прекратить.

Нарушение функции почек. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек рекомендуется однократная коррекция дозы. Саксаглиптин следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и не рекомендуется назначать больным с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. Рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Онглиза и в соответствии со стандартами лечения — в дальнейшем следует периодически проводить обследование почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Нарушение функции печени. Саксаглиптин следует с осторожностью применять у пациентов с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется назначать больным с тяжелым нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение с лекарственными средствами с известной способностью вызывать гипогликемию. Как известно, сульфонилмочевина и инсулин вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения в комбинации с препаратом Онглиза может возникнуть необходимость в снижении доз сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии.

Реакции гиперчувствительности. Препарат Онглиза не следует применять у пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности к ингибиторам ДПП-4.

В процессе пострегистрационного наблюдения, включая спонтанные сообщения и данные клинических исследований, на фоне применения саксаглиптина наблюдались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактическая реакция, анафилактический шок и ангионевротический отек. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности к саксаглиптину, следует прекратить прием препарата Онглиза, оценить другие потенциальные причины явления и применить альтернативное лечение сахарного диабета (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациенты пожилого возраста. Опыт применения препарата у пациентов в возрасте от 75 лет очень ограничен, поэтому при лечении больных этой категории необходима осторожность (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Со стороны кожи. В доклинических токсикологических исследованиях на конечностях у обезьян отмечены язвенные и некротические кожные поражения. Хотя частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной, опыт применения препарата у пациентов с кожными осложнениями сахарного диабета ограничен. Описаны пострегистрационные сообщения о высыпаниях на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Высыпания указаны также как нежелательное явление препарата Онглиза (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому в процессе рутинного лечения пациентов с диабетом рекомендуется осуществлять мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или высыпания.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы. Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например перенесшие трансплантацию органов, или больные, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки препарата Онглиза. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптина у таких пациентов не установлены.

Применение с мощными индукторами CYP 3A4. Применение таких индукторов CYP 3A4, как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снижать гипогликемический эффект препарата Онглиза (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Cердечная недостаточность. Опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью класса III–IV по классификации NYHA до сих пор ограничен. В исследовании SAVOR было отмечено небольшое повышение частоты госпитализаций из-за сердечной недостаточности в группе пациентов, получавших саксаглиптин, по сравнению с показателем в группе плацебо, хотя причинно-следственной связи не установлено. Результаты дополнительного анализа не указывали на различия эффекта в зависимости от класса по классификации NYHA. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известными факторами риска госпитализации из-за сердечной недостаточности, такими как наличие в анамнезе сердечной недостаточности или умеренного или тяжелого нарушения функции почек. Пациентов следует предупредить о характерных симптомах сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия. В течение пострегистрационного периода поступали сообщения о случаях боли в суставах, иногда выраженной, на фоне применения ингибиторов ДПП-4. После отмены препарата выраженность симптомов уменьшалась. У некоторых пациентов наблюдался рецидив симптомов после возобновления терапии тем же или другим ингибитором ДПП-4. Симптомы могут возникать вскоре после начала терапии или через более длительный промежуток времени. В случае сильной боли в суставах целесообразность продолжения терапии следует оценивать в индивидуальном порядке.

Лактоза. Таблетки содержат лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Применение саксаглиптина у беременных не изучали. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности при применении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Онглиза нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев насущной необходимости его применения.

Кормление грудью. Неизвестно, попадает ли саксаглиптин в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что саксаглиптин и/или его метаболит экскретируется в грудное молоко. Риск для младенца нельзя исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность. Влияние саксаглиптина на фертильность человека не изучали. Влияние на фертильность отмечено у самцов и самок крыс, получавших препарат в высоких дозах, которые вызывали явные признаки токсичности.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому препарат Онглиза не следует применять у детей. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат Онглиза может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальных исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Однако, управляя транспортными средствами или работая с механизмами, следует учитывать вероятность головокружения, о котором сообщали в исследованиях саксаглиптина. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникающей в случае применения препарата Онглиза в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать гипогликемию (например инсулин, сульфонилмочевина).

клинические данные, описанные ниже, свидетельствуют о низком риске клинически значимых лекарственных взаимодействий с препаратами, которые назначают в комбинации.

Саксаглиптин метаболизируется преимущественно при участии цитохрома P450 3A4/5 (CYP 3A4/5).

В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не угнетали CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцировали CYP 1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев фармакокинетика саксаглиптина и его основного метаболита значительно не изменялась под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антицидов или фамотидина. Кроме того, саксаглиптин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, действующих веществ комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норгестимата), дилтиазема или кетоконазола.

В случае одновременного применения саксаглиптина с умеренным ингибитором CYP 3A4/5 дилтиаземом C_max и AUC саксаглиптина повышались соответственно на 63% и в 2,1 раза, а аналогичные показатели для активного метаболита снижались на 44 и 34% соответственно. В случае одновременного применения саксаглиптина с мощным ингибитором CYP 3A4/5 кетоконазолом C_max и AUC саксаглиптина повышались на 62% и в 2,5 раза соответственно, а аналогичные показатели для активного метаболита снижались на 95 и 88% соответственно. В случае одновременного применения саксаглиптина с мощным индуктором CYP 3A4/5 рифампицином C_max и AUC саксаглиптина снижались на 53 и 76% соответственно. Экспозиция активного метаболита и ингибирование активности ДПП-4 в плазме крови в пределах интервала дозирования не претерпевали изменений под влиянием рифампицина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение саксаглиптина и индукторов CYP 3A4/5 (кроме рифампицина), таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось и может приводить к снижению плазменной концентрации саксаглиптина и повышению концентрации его основного метаболита. В случае одновременного применения саксаглиптина и мощных индукторов CYP 3A4 необходим тщательный контроль гликемии.

Влияние курения, диеты, продуктов растительного происхождения и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина специально не изучали.

доказано, что препарат Онглиза безопасен и не оказывает клинически значимого влияния на интервал Q–Тc или на ЧСС при применении перорально в дозах до 400 мг/сут на протяжении 2 нед (превышает максимальную рекомендованную дозу в 80 раз). В случае передозировки следует проводить соответсвующее поддерживающее лечение согласно клиническому состоянию пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы за 4 ч).

при температуре не выше 30 °С.