Октреотид-МБ 0,05 мг/мл 1 мл №5 раствор для инъекций - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу

Октреотид-МБ

(Octreotide-МВ)

Склад:

діюча речовина: octreotide;

1 мл розчину містить октреотиду ацетат еквівалентно октреотиду 0,05 мг або 0,1 мг, або 0,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота молочна, натрію гідрокарбонат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група.

Препарати гормонів для системного застосування. Гормони гіпофіза та гіпоталамічні гормони. Гіпоталамічні гормони. Соматостатин та аналоги. Октреотид. Код АТХ Н01С В02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Октреотид – синтетичний октапептид, який є похідним природного гормону соматостатину і має подібні фармакологічні ефекти, але значно більшу тривалість дії. Препарат пригнічує патологічно підвищену секрецію гормону росту (ГР), а також пептидів і серотоніну, які продукуються в гастро-ентеро-панкреатичній ендокринній системі.

У здорових осіб Октреотид-МБ пригнічує:

– секрецію гормону росту, що спричиняється аргініном, фізичним навантаженням та інсуліновою гіпоглікемією;

– секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину та інших пептидів гастро-ентеро-панкреатичної ендокринної системи, що спричиняється прийомом їжі, а також секрецію інсуліну і глюкагону, яка стимулюється аргініном;

– секрецію тиреотропіну, що спричиняється тиреоліберином.

На відміну від соматостатину, октреотид пригнічує гормон росту (ГР) більше, ніж інсулін, його введення не супроводжується рикошетною гіперсекрецією гормонів (тобто гормону росту у хворих з акромегалією).

У хворих на акромегалію Октреотид-МБ знижує концентрацію ГР і інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) у плазмі крові. Пригнічення ГР на 50 % і більше відмічається у 90 % хворих; зниження рівня ГР  у плазмі крові менше 5 нг/мл досягається приблизно у половини хворих. У більшості хворих на акромегалію Октреотид-МБ помітно знижує вираженість таких симптомів, як головний біль, набряклість шкіри і м’яких тканин, гіпергідроз, біль у суглобах і парестезії. У хворих з великими аденомами гіпофіза лікування Октреотидом-МБ може призвести до деякого зменшення розмірів пухлини.

У хворих з функціональними ендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози Октреотид-МБ внаслідок його різних ендокринних ефектів впливає на ряд клінічних ознак хвороби. Клінічне та симптоматичне покращення спостерігається у пацієнтів, які все ще мають симптоми, пов’язані з пухлинами, незважаючи на попереднє лікування, що може включати хірургію, емболізацію печінкових артерій та різну хіміотерапію, наприклад  застосування стрептозотоцину та 5-фторурацилу.

При карциноїдних пухлинах застосування Октреотиду-МБ може призводити до зменшення вираженості таких симптомів, як відчуття припливів крові і діарея, що в багатьох випадках супроводжується зниженням концентрації серотоніну у плазмі і екскреції 5-гідроксііндолоцтової кислоти з сечею.

При пухлинах, що характеризуються гіперпродукцією вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП), застосування Октреотиду-МБ призводить у більшості хворих до зменшення тяжкої секреторної діареї, яка характерна для цього стану, що, в свою чергу, поліпшує якість життя хворого. Одночасно зменшуються супутні порушення електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія, що дає змогу відмінити ентеральне і парентеральне введення рідини і електролітів. У деяких хворих сповільнюється або припиняється прогресування пухлини і навіть зменшуються її розміри, особливо метастази у печінку. Клінічне покращання звичайно супроводжується зменшенням (навіть до нормальних значень) концентрації вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП) у плазмі крові.

При глюкагономах застосування Октреотиду-МБ у більшості випадків призводить до помітного зменшення некротизуючих мігруючих висипань, які є характерними для цього стану. Октреотид-МБ не виявляє будь-якого істотного впливу на легкий цукровий діабет, який часто спостерігається при глюкагономах і зазвичай не призводить до зниження потреби в інсуліні або пероральних цукрознижувальних препаратах. У хворих, які страждають на діарею, Октреотид-МБ сприяє її зменшенню, що супроводжується підвищенням маси тіла. При застосуванні Октреотиду-МБ часто відмічається швидке зниження концентрації глюкагону у плазмі крові, однак при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається. У той же час симптоматичне поліпшення залишається стабільним тривалий час.

При гастриномах/синдромі Золлінгера-Еллісона Октреотид-МБ, що застосовується як монотерапія або в комбінації з інгібіторами протонного насоса або антагоністами Н₂-рецепторів, може знизити продукування кислоти у шлунку і призвести до клінічного покращання, у тому числі і щодо діареї. Можливе також зменшення вираженості й інших симптомів, очевидно пов’язаних із синтезом пептидів пухлиною, у тому числі припливів. У деяких випадках відмічається зниження концентрації гастрину в плазмі крові.

У хворих з інсуліномами Октреотид-МБ зменшує рівень імунореактивного інсуліну в крові. Цей ефект, однак, може бути короткочасним – приблизно 2 год. У хворих з операбельними пухлинами Октреотид-МБ може забезпечити відновлення і підтримання нормоглікемії у передопераційний період. У хворих з неоперабельними доброякісними і злоякісними пухлинами контроль глікемії може поліпшуватись і без одночасного тривалого зниження рівня інсуліну в крові.

У хворих з пухлинами, які гіперпродукують рилізинг-фактор гормону росту (соматолібериномами), Октреотид-МБ зменшує вираженість симптомів акромегалії. Це, очевидно, пов’язано з пригніченням секреції рилізинг-фактора гормону росту і самого гормону росту. У подальшому може зменшитися гіпертрофія гіпофіза.

При рефрактерній діареї у хворих з синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) застосування Октреотиду-МБ призводить до повної або часткової нормалізації випорожнень приблизно в 1/3 хворих, що страждають на діарею, яка не контролюється адекватною терапією  протимікробними та/або протидіарейними засобами.

У хворих, яким проводяться операції на підшлунковій залозі, застосування Октреотиду-МБ під час операції і після неї знижує частоту типових післяопераційних ускладнень (наприклад панкреатичних фістул, абсцесів, сепсису, післяопераційного гострого панкреатиту).

При кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу і шлунка у хворих на цироз печінки застосування Октреотиду-МБ в комбінації зі специфічним лікуванням (наприклад склерозуючою терапією) призводило до більш ефективної зупинки кровотечі і ранньої повторної кровотечі, зменшення об’єму трансфузій і поліпшення 5-денного виживання. Хоча механізм дії Октреотиду-МБ точно не встановлений, вважається, що препарат зменшує органний кровотік шляхом пригнічення таких вазоактивних гормонів, як ВІП і глюкагон.

Фармакокінетика.

Після підшкірного введення октреотид швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається в межах 30 хв.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові становить 65 %. Зв’язування октреотиду з форменими елементами крові вкрай незначне. Об’єм розподілу – 0,27 л/кг.

Виведення

Загальний кліренс становить 160 мл/хв. Період напіввиведення після підшкірної ін’єкції препарату – 100 хв. Після внутрішньовенного введення виведення препарату здійснюється у дві фази, з періодами напіввиведення 10 і 90 хв відповідно. Більша частина введеної дози пептиду виводиться з калом, приблизно 32 % виводиться у незміненому вигляді з сечею.

При порушенні функції нирок

Порушена функція нирок не впливає на загальну експозицію (площа під кривою «концентрація-час» (AUC)) октреотиду, введеного підшкірно.

При порушенні функції печінки

Здатність до елімінації може бути знижена на 30 % у хворих на цироз печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Акромегалія, для контролю основних проявів захворювання і зниження рівнів гормону росту (ГР) та інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1)  у плазмі у разі, коли відсутній достатній ефект хірургічного лікування і променевої терапії. Октреотид-МБ показаний також для лікування хворих на акромегалію, які відмовилися від операції або мають протипоказання до неї, а також для короткочасного лікування у проміжках між курсами променевої терапії доти, доки повністю не розвинеться її ефект.

Полегшення симптомів, пов’язаних з ендокринними пухлинами травного тракту і підшлункової залози:

—     карциноїдні пухлини з наявністю карциноїдного синдрому;

—     ВІПоми (пухлини, що характеризуються гіперпродукцією вазоактивного інтестинального пептиду);

—     глюкагономи;

—     гастриноми/синдром Золлінгера-Еллісона, зазвичай у комбінації з антагоністами гістамінових Н₂-рецепторів або інгібіторами протонного насоса;

—     інсуліноми (для контролю гіпоглікемії у передопераційний період, а також для підтримуючої терапії);

—     соматолібериноми (пухлини, що характеризуються гіперпродукцією рилізинг-фактора гормону росту).

Октреотид-МБ не є протипухлинним препаратом, і його застосування не може призвести до виліковування даної категорії хворих.

Профілактика ускладнень після операцій на підшлунковій залозі.

Припинення кровотеч і профілактика рецидивів кровотеч із варикозно розширених вен стравоходу у хворих на цироз печінки (у комбінації зі специфічними лікувальними заходами, наприклад з ендоскопічною склерозивною терапією).

Протипоказання.

Відома підвищена чутливість до октреотиду або інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобам та інші види взаємодій.

Встановлено, що октреотид знижує всмоктування циклоспорину в кишечнику і уповільнює всмоктування циметидину.

Одночасне введення октреотиду і бромокриптину збільшує біодоступність бромокриптину.

Обмежені опубліковані дані свідчать про те, що аналоги соматостатину можуть знижувати метаболічний кліренс речовин, які метаболізуються за участю ферментів цитохрому P450, що може бути обумовлено пригніченням гормону росту. Оскільки не можна виключити наявність такого впливу октреотиду, слід з обережністю застосовувати інші препарати, які метаболізуються головним чином за участю CYP 3A4, а також із вузьким терапевтичним індексом (такі як хінідин, терфенадин).

Особливості застосування.

Підшкірні введення

Пацієнти, які самі вводять препарат шляхом підшкірної ін’єкції, повинні отримати точні інструкції від лікаря або медсестри.

Для того щоб зменшити дискомфорт у місці введення, рекомендується перед ін’єкцією довести температуру розчину до кімнатної. Необхідно уникати введення повторних ін’єкцій в те ж саме місце через короткий проміжок часу.

Ампули слід відкривати тільки перед введенням лікарського засобу, залишки препарату слід утилізувати.

Внутрішньовенні інфузії

Розведений розчин залишається фізично та хімічно стабільним протягом щонайменше 24 годин при температурі не вище 25 °С.

Загальні

Оскільки іноді пухлини гіпофіза, що секретують гормон росту, можуть збільшуватися, спричиняючи серйозні ускладнення (наприклад звуження поля зору), важливим є ретельний моніторинг стану пацієнта. У разі появи ознак збільшення пухлини слід розглянути необхідність застосування альтернативних видів лікування.

Терапевтична користь зниження рівня гормону росту (ГР) і нормалізація концентрації інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) у жінок з акромегалією може потенційно відновити фертильність. Під час лікування октреотидом жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосування адекватних методів контрацепції (див. також розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію октреотидом, слід контролювати функцію щитовидної залози.

Явища, пов’язані з серцево-судинною системою

Нечасто повідомляли про випадки брадикардії. Може виникнути потреба у коригуванні дози таких препаратів, як бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, препарати, що контролюють баланс рідини або електролітний баланс.

Явища, пов’язані із жовчним міхуром

У 15-30 % пацієнтів, які отримують Октреотид-МБ підшкірно тривалий час, спостерігається утворення каменів у жовчному міхурі. Розповсюдженість цієї патології в загальній  популяції населення  становить приблизно 5-20 %. У зв’язку з цим рекомендується проведення ультразвукового обстеження жовчного міхура перед початком терапії Октреотидом-МБ і кожні 6-12 місяців під час лікування. Виникнення жовчних каменів у пацієнтів, які отримували лікування Октреотидом-МБ, у більшості випадків не супроводжувалось появою симптомів; при клінічних проявах жовчнокам’яну хворобу слід лікувати або шляхом застосування жовчних кислот, що розчиняють камені, або хірургічними методами.

Пухлини гастро-ентеро-панкреатичної ендокринної системи

Під час лікування пухлин гастро-ентеро-панкреатичної ендокринної системи зрідка можлива раптова втрата симптоматичного контролю з боку Октреотиду-МБ, що супроводжується швидким поверненням тяжких симптомів.

Метаболізм глюкози

Зважаючи на гальмівну дію на гормон росту, глюкагон та інсулін, Октреотид-МБ може порушити регуляцію рівня глюкози. Може порушуватися переносимість глюкози після прийому їжі, і в деяких випадках внаслідок хронічного введення препарату може виникнути персистуюча гіперглікемія.

У пацієнтів з інсуліномами октреотид, внаслідок його сильнішої порівняно з інсуліном відносної спроможності пригнічувати секрецію ГР та глюкагону, а також внаслідок короткої тривалості його інгібіторної дії на інсулін, може підвищитися інтенсивність та подовжитися тривалість гіпоглікемії. Ці пацієнти повинні бути під ретельним наглядом на початку терапії Октреотидом-МБ та під час кожної зміни дозування. Очевидні коливання концентрації глюкози у крові можуть бути знижені шляхом частішого введення менших доз.

Залежність пацієнтів з цукровим діабетом типу I від інсуліну може бути знижена внаслідок введення Октреотиду-МБ. У пацієнтів без діабету та з діабетом типу II з частково інтактним резервом інсуліну введення Октреотиду-МБ може посилити глікемію після їди. Рекомендується ретельний контроль толерантності до глюкози та антидіабетичне лікування.

Варикоз вен стравоходу

Оскільки епізоди кровотечі з варикозних вен стравоходу супроводжуються підвищеним ризиком розвитку інсулін-залежного діабету або зміни у потребі в інсуліні у пацієнтів з раніше існуючим діабетом, необхідно проводити належний моніторинг рівня глюкози у крові.

Місцеві реакції

Відсутні повідомлення про виникнення пухлин у місці ін’єкції у пацієнтів, які отримували лікування октреотидом протягом до 15 років.

Трофіка

Октреотид-МБ може порушувати у деяких хворих всмоктування дієтичних жирів.

У деяких пацієнтів, які отримують лікування октреотидом, спостерігали знижені рівні вітаміну B₁₂ і аномальні результати тесту Шиллінга. У пацієнтів з авітамінозом вітаміну B₁₂ в анамнезі слід контролювати рівень цього вітаміну під час терапії Октреотидом-МБ.

Застосування пацієнтам літнього віку

Відсутні докази зниження переносимості або необхідності у коригуванні дозування у пацієнтів літнього віку, які отримували лікування Октреотидом-МБ.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

У пацієнтів з цирозом печінки період напіввиведення препарату може збільшитися, що потребує коригування підтримуючої дози.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок не впливає  на загальну експозицію (площа під кривою залежності концентрації препарату від часу) октреотиду, який вводився шляхом  підшкірної ін’єкції. Таким чином, коригування дози Октреотиду-МБ не потрібне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Октреотид-МБ можна призначати вагітним тільки за життєвими показаннями.

Адекватні, добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися. Є дані постмаркетингового досвіду лікування обмеженої кількості вагітних з акромегалією, однак у половині випадків результати вагітності невідомі. Більшість жінок отримували октреотид під час І триместру вагітності у дозах 100-300 мкг/добу у вигляді октреотиду підшкірно або 20-30 мг/місяць у вигляді октреотиду LAR. У більшості випадків з відомими результатами повідомляли про нормальних новонароджених, але також є декілька повідомлень про спонтанні аборти під час І триместру.

Відсутні повідомлення про випадки уроджених аномалій або мальформацій за даними випадків з відомими результатами вагітності.

У дослідженнях на тваринах відзначалася минуща затримка росту потомства, що випливає з конкретних ендокринних профілів досліджуваних видів, але ніяких фетотоксичних, тератогенних або інших репродуктивних ефектів не спостерігалося.

Забороняється годувати груддю у період лікування Октреотидом-МБ. Невідомо, чи проникає октреотид у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах спостерігалась екскреція октреотиду у грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Враховуючи, що в чутливих хворих при застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (запаморочення та інші), на час прийому препарату слід утриматися від керування автотранспортом та виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги.

Спосіб застосування та дози.

При акромегалії спочатку препарат вводять по 0,05-0,1 мг підшкірно 3 рази на добу. У подальшому добір дози повинен ґрунтуватися на щомісячних визначеннях концентрації гормону росту (ГР) та інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) у крові, аналізі клінічних симптомів і переносимості препарату (цільові концентрації гормонів у крові становлять: ГР – менше               2,5 нг/мл, ІФР-1 – у межах норми). Для більшості хворих оптимальна добова доза становить              0,2-0,3 мг. Максимальна добова доза становить 1,5 мг на добу, яку не слід перевищувати.

Якщо впродовж 3 місяців лікування Октреотидом-МБ не відмічається достатнього зниження рівня гормону росту і поліпшення клінічної картини захворювання, терапію слід припинити.

При ендокринних пухлинах травного тракту і підшлункової залози препарат вводять підшкірно у початковій дозі по 0,05 мг 1-2 рази на добу. У подальшому, залежно від досягнутого клінічного ефекту,  впливу  на  рівні  гормонів,  що продукуються пухлиною (у випадку карциноїдних пухлин – впливу на виділення 5-гідроксііндолоцтової кислоти з сечею), і переносимості, дозу препарату можна поступово збільшити до 0,2 мг 3 рази на добу. У виняткових випадках можуть бути потрібні вищі дози.

Підтримуючі дози препарату слід добирати індивідуально.

Якщо протягом 1 тижня лікування Октреотидом-МБ у максимально переносимій дозі поліпшення не настає, терапію слід припинити.

Для профілактики ускладнень після операцій на підшлунковій залозі препарат вводять підшкірно по 0,1 мг 3 рази на добу протягом 7 послідовних днів, починаючи з дня операції (щонайменше  за 1 годину до лапаротомії).

При кровотечі із варикозно розширених вен стравоходу вводять препарат у дозі 25 мкг/год шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів. Октреотид-МБ можна розводити   0,9 % розчином натрію хлориду.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок не впливає на загальну експозицію (AUC) октреотиду, який вводився шляхом  підшкірної ін’єкції. Таким чином, коригування дози Октреотиду-МБ не потрібне.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

У пацієнтів з цирозом печінки період напіввиведення препарату може збільшитися, що потребує коригування підтримуючої дози.

Застосування пацієнтам літнього віку

Відсутні докази зниження переносимості або необхідності коригування дозування для пацієнтів літнього віку, які отримували лікування Октреотидом-МБ.

Діти.

Дітям застосування препарату Октреотид-МБ  протипоказане через відсутність клінічного досвіду.

Передозування.

Відомо про обмежену кількість випадкового передозування октреотидом дорослих та дітей. У дорослих дози знаходились у діапазоні 2400-6000 мкг/добу при введенні шляхом безперервної інфузії (100-250 мкг/годину) або підшкірно (1500 мкг 3 рази на добу). Повідомляли про такі побічні явища: аритмія, гіпотензія, зупинка серця, гіпоксія мозку, панкреатит, гепатитний стеатоз, діарея, слабкість, сонливість, втрата маси тіла, гепатомегалія та молочний ацидоз.

У дітей дози октератиду становили 50-3000 мкг/добу і вводилися шляхом безперервної інфузії (2,1-500 мкг/годину) або підшкірно (50-100 мкг). Єдиним небажаним явищем була легка гіперглікемія.

У пацієнтів з раком, що отримували дози октреотиду 3000-30 000 мкг/добу у вигляді поділених доз підшкірно, непередбачені небажані явища не спостерігалися.

Лікування: симптоматична терапія.

Побічні реакції.

До найчастіших побічних реакцій при лікуванні октреотидом належать порушення з боку травного тракту, нервової системи, печінки та жовчного міхура, метаболізму і трофіки.

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомляли під час проведення досліджень октреотиду, були: діарея, біль у животі, нудота, метеоризм, головний біль, холелітіаз, гіперглікемія і запор. До інших побічних реакцій, про які часто повідомляли, належали: запаморочення, локальний біль, жовчні конкременти, дисфункція щитоподібної залози (наприклад знижений рівень тиреостимулюючого гормону, знижений рівень загального T4 і знижений рівень вільного T4), рідкі випороження, порушена переносимість глюкози, блювання, астенія і гіпоглікемія.

У поодиноких випадках побічні реакції з боку травного тракту можуть нагадувати гостру кишкову непрохідність – прогресуюче здуття живота, виражений біль в епігастральній ділянці, болісність живота і напруженість м’язів.

Біль або відчуття гострого болю, поколювання або печіння у місці підшкірної ін’єкції з почервонінням та набряком рідко триває довше 15 хвилин. Місцевий дискомфорт можна знизити шляхом доведення температури розчину до кімнатної перед ін’єкцією або шляхом введення меншого об’єму більш концентрованого розчину.

Хоча виведення жиру з калом може збільшуватися, відсутні дані про те, що тривале лікування Октреотидом-МБ може призводити до розвитку дефіциту трофіки внаслідок порушень всмоктування (мальабсорбція).

Побічні ефекти з боку травного тракту можна зменшити, якщо не вживати їжі до або одразу після  підшкірного введення Октреотиду-МБ, вводити препарат рекомендується між прийомами їжі або перед сном.

Рідко повідомляли про розвиток гострого панкреатиту. Це явище зазвичай відмічається у перші години або дні підшкірного введення Октреотиду-МБ і зникає після відміни препарату. Крім того, у хворих, які тривало підшкірно отримують Октреотид-МБ, можливий розвиток панкреатиту, обумовлений жовчнокам’яною хворобою.

У пацієнтів з акромегалією і карциноїдним синдромом спостерігали такі зміни на ЕКГ, як подовження інтервалу QT, зсуви осі, рання реполяризація, низький вольтаж, R/S перехід, раннє збільшення хвилі R, неспецифічні зміни хвилі ST-T. Взаємозв’язок між цими явищами та октреотиду ацетатом не встановлена, оскільки багато з цих пацієнтів мають основне кардіологічне захворювання (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, наведені нижче в таблиці 1, були отримані при проведенні клінічних випробувань октреотиду.

Побічні реакції на препарат (таблиця 1) розміщені за частотою із застосуванням такої градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,