НИКОРЕЛЬ® (NICOREL) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Механизм действия. Никорандил, эфир никотинамида — сосудорасширяющее средство с двойным механизмом действия, снижает тонические сокращения гладких мышц как в венозных, так и в артериальных сосудах.

Никорандилу присущ эффект открытия калиевых каналов. Такая активация калиевых каналов вызывает гиперполяризацию клеточных мембран сосудов с эффектом расслабления мышц артерий, тем самым приводя к расширению артерий и снижению давления после нагрузки. Кроме того, активация калиевых каналов вызывает кардиопротекторный эффект, имитирующий предварительную адаптацию к ИБС.

Благодаря нитратной части молекулы никорандил также расслабляет гладкие мышцы сосудов, особенно в венозной системе, из-за увеличения внутриклеточного содержания циклического гуанозинмонофосфата. Это приводит к увеличению общей емкости сосудов с уменьшением предварительной нагрузки.

Фармакодинамические эффекты. Показано, что никорандил непосредственно влияет на коронарные артерии, как на неизмененные, так и на стенотические сегменты, не приводя к феномену обкрадывания. Кроме того, снижение конечного диастолического давления и напряжения стенки уменьшает экстраваскулярный компонент сопротивления сосудов. В итоге это приводит к улучшению кислородного баланса в миокарде и улучшению кровотока в постстенотических участках миокарда.

Более того, никорандил оказывает спазмолитическое действие в исследованиях как in vitro, так и in vivo, также он устраняет коронарный спазм, вызванный метахолином и норадреналином.

Никорандил не оказывает прямого действия на сократимость миокарда.

Клиническая эффективность и безопасность. В исследовании IONA и рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 5126 пациентов в возрасте от 45 лет с хронической стабильной стенокардией, получавших стандартную антиангинальную терапию и имевших высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, определенный по следующим показателям: 1) инфаркт миокарда в анамнезе, или 2) коронарное артериальное шунтирование, или 3) заболевание коронарной артерии, подтвержденное ангиографически, либо положительный результат теста на физическую нагрузку в течение последних 2 лет вместе с одним из следующих критериев: гипертрофия левого желудочка на ЭКГ, фракция выброса левого желудочка ≤45% или конечный диастолический размер >55 мм, возраст ≥65 лет, сахарный диабет, АГ, заболевания периферических сосудов или цереброваскулярная патология.

Пациентов исключали из исследования, если они получали препараты сульфонилмочевины, поскольку считалось, что у таких пациентов лечение может быть неэффективным (сульфонилмочевина способна блокировать калиевые каналы, из-за чего может выступать антагонистом некоторых эффектов никорандила). Наблюдение после исследования для анализа конечного показателя продолжалось в течение 2–36 мес со средним значением 1,6 года.

Комбинированный основной конечный показатель (летальный исход вследствие ИБС, нелетальный инфаркт миокарда или внеплановая госпитализация по поводу кардиальной боли в груди) выявлен у 337 пациентов (13,1%), получавших 20 мг никорандила 2 раза в сутки, по сравнению с 389 пациентами (15,5%), получавшими плацебо (соотношение риска 0,83; 95% доверительный интервал 0,72–0,97; р=0,014).

Фармакокинетика. Фармакокинетика никорандила линейная — 5–40 мг.

Абсорбция. После перорального применения никорандил быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ, независимо от приема пищи. Биодоступность составляет около 75%. Существенного эффекта пресистемного метаболизма нет. C_max в плазме крови достигается через 30–60 мин. Концентрация в плазме крови и AUC демонстрируют линейную пропорциональность дозе.

При повторном приеме (2 раза в сутки) быстро достигается стабильное состояние (в течение 4–5 дней). В стабильном состоянии норма накопления (на основе AUC) составляет около 2 для таблетки 20 мг и 1,7 — для таблетки 10 мг 2 раза в сутки.

Распределение. Распределение препарата по всему организму остается стабильным в пределах терапевтического диапазона, независимо от дозы.

Объем распределения никорандила после в/в введения составляет 1,04 л/кг массы тела. Никорандил лишь незначительно связывается с белками плазмы крови человека (связанная фракция составляет около 25%).

Метаболизм. Никорандил метаболизируется в основном в печени путем денитрации с образованием ряда соединений, которые не оказывают воздействия на сердечно-сосудистую систему. В плазме крови на неизмененный никорандил приходится 45,5% AUC радиоактивного вещества, а на спиртовой метаболит, N-(20гидроксиетил)-никотинамид, — 40,5%. На другие метаболиты приходится 20% AUC радиоактивного вещества.

Никорандил выводится в основном с мочой в виде метаболитов, так как в моче человека на исходный препарат приходится менее 1% введенной дозы (0–48 ч). Самым распространенным метаболитом является N-(2-гидроксиэтил)-никотинамид (около 8,9% полученной дозы в течение 48 ч), затем никотинуровая кислота (5,7%), никотинамид (1,34%), N-метил-никотинамид (0,61%) и никотиновая кислота (0,40%). Эти метаболиты представляют собой основной путь трансформации никорандила.

Выведение. Снижение концентрации в плазме крови происходит в два этапа:

— основная фаза элиминации: Т_½ составляет около 2 ч;

— медленная фаза элиминации: наступает примерно через 12 ч после приема внутрь дозы 20 мг 2 раза в сутки.

После в/в введения дозы 4–5 мг (5 мин инфузии) общий клиренс из организма составлял около 40–55 л/ч.

Никорандил и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, путь выведения с калом составляет незначительную часть.

Особые группы пациентов. В группах риска (лица пожилого возраста, пациенты с болезнью печени и больные ХПН) не выявлено клинически значимых изменений профиля фармакокинетики никорандила.

Фармакокинетическое взаимодействие. Метаболизм никорандила не претерпевает существенных изменений под влиянием циметидина или рифампицина, ингибитора и индуктора микросомальных оксидаз печени со смешанной функцией соответственно.

никорандил показан взрослым пациентам для симптоматического лечения стабильной стенокардии при недостаточной эффективности или плохой переносимости антиангинальных лекарственных средств первой линии (таких как блокаторы β-адренорецепторов и/или антагонисты кальция) или при наличии противопоказаний к их применению.

доза. Обычная терапевтическая доза составляет 10–20 мг 2 раза в сутки. Начальная доза составляет 10 мг 2 раза в сутки, желательно утром и вечером. В случае необходимости рекомендуется повышение дозы до 40 мг 2 раза в сутки в соответствии с потребностями пациента, его реакцией и переносимостью. Пациентам, склонным к появлению головной боли, можно применять более низкую начальную дозу — 5 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Специальных требований по дозировке для таких пациентов нет, но, как и в случае со всеми лекарственными средствами, рекомендуется применять самую низкую эффективную дозу.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек. Особых требований по дозировке препарата для пациентов с нарушениями функции печени и/или почек нет.

Способ применения. Никорандил в таблетках применяют внутрь.

Таблетки следует принимать утром и вечером, запивая стаканом воды. Не следует измельчать или жевать таблетки.

Таблетку можно разделить на две половины.

Применение препарата не зависит от приема пищи.

Дети. Никорандил в таблетках не рекомендуется для пациентов детского возраста, поскольку безопасность и эффективность его применения у пациентов этой группы не установлена.

— повышенная чувствительность к никорандилу или любому из вспомогательных веществ препарата.

— Пациенты с шоком (включая кардиогенный шок), тяжелой артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка с низким давлением наполнения или сердечной декомпенсацией.

— Применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5, поскольку это может привести к серьезному снижению АД (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

— Применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (например риоцигулата), поскольку это может привести к серьезному снижению АД (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

— Гиповолемия.

— Острый отек легких.

— Дети в возрасте до 18 лет.

— Период беременности и кормления грудью.

— Острый инфаркт миокарда.

— Коллапс.

— Нестабильная стенокардия, в том числе стенокардия Принцметала.

— ХСН III или IV класса по классификации NYHA.

— Выраженная брадикардия (ЧСС

— AV-блокада II и III степени.

— Выраженная анемия.

— Рефрактерная гиперкалиемия.

самая распространенная побочная реакция, о которой сообщали в клинических исследованиях, — головная боль, которая возникала у более чем 30% пациентов, особенно в первые дни лечения, и в большинстве случаев стала причиной отмены препарата в исследованиях.

Постепенный подбор дозы позволяет снизить частоту головной боли (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Кроме того, в постмаркетинговый период при применении никорандила сообщали о серьезных побочных реакциях, включая язвы и их осложнения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Побочные реакции, которые отмечались при приеме никорандила, представлены по классу органов и систем органов и по частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–

В рамках каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке убывания серьезности.

Нарушения обмена веществ: очень редко — гиперкалиемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко — язвы роговицы, конъюнктивы, конъюнктивиты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); частота неизвестна — диплопия.

Нарушения со стороны сердца: часто — повышение ЧСС.

Сосудистые нарушения: часто — расширение сосудов кожи с приливами жара; нечасто — снижение АД (ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота; редко — образование язв ЖКТ (стоматит, афтоз, язвы во рту, язвы языка, мелкие язвы кишечника, большие язвы кишечника, язвы ануса) (см. ниже и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); частота неизвестна — кишечные кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны пищеварительной системы: очень редко — нарушения функции печени, такие как гепатит, холестаз, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — сыпь, зуд; очень редко — ангионевротический отек, язвы кожи и слизистой оболочки (главным образом перианальные язвы, язвы половых органов и парастомальные язвы) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — миалгия.

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения: часто — ощущение слабости.

Описание отдельных побочных реакций. Образование язв в ЖКТ. Сообщалось об осложнениях язв ЖКТ, таких как перфорация, свищ или образование абсцесса, что иногда приводило к гастроинтестинальному кровотечению и потере массы тела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дополнительная информация. Кроме того, в ходе исследования IONA (эффект никорандила при стенокардии), где никорандил применяли дополнительно к стандартной терапии у пациентов со стабильной стенокардией и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, наблюдались такие побочные реакции с разной частотой.

Со стороны ЖКТ: часто — ректальное кровотечение; нечасто — язвы в ротовой полости; очень редко — боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия.

образование язв. Сообщалось об образовании гастроинтестинальных язв, язв на коже и слизистых оболочках при применении никорандила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Образование язв в ЖКТ. У некоторых пациентов могут образовываться язвы вследствие приема никорандила. Они не поддаются лечению, большинство из них реагирует только на прекращение терапии никорандилом. При образовании язв следует прекратить прием никорандила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Врачи должны осознавать важность своевременной диагностики язв, вызванных приемом никорандила, и необходимость быстрой отмены применения никорандила в случае возникновения таких язв. Учитывая имеющуюся информацию, период между началом применения никорандила и началом образования язв варьирует от короткого времени после начала терапии никорандилом до нескольких лет.

Зафиксированы желудочно-кишечные кровотечения вследствие образования гастроинтестинальных язв в результате приема никорандила. У пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту или НПВП, существует повышенный риск тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение. Поэтому следует с осторожностью назначать ацетилсалициловую кислоту или НПВП одновременно с никорандилом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Язвы могут прогрессировать с развитием перфораций, свищей или абсцессов. У пациентов с дивертикулярной болезнью может существовать повышенный риск образования фистулы или перфорации кишечника во время терапии никорандилом.

Имеются сообщения о перфорации ЖКТ при одновременном приеме никорандила и ГКС. Поэтому их одновременное применение следует рассматривать с осторожностью.

Язвы глаз. Очень редко сообщали о развитии конъюнктивита, язв конъюнктивы и роговицы при применении никорандила. Пациенты должны получить информацию о признаках и симптомах язвы роговицы и находиться под наблюдением. В случае развития язв следует прекратить применение никорандила (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Снижение АД. Следует с осторожностью применять никорандил в сочетании с другими лекарственными средствами, оказывающими эффект снижения АД (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Сердечная недостаточность. Из-за отсутствия данных рекомендуется с осторожностью применять никорандил у пациентов с сердечной недостаточностью, класс III или IV по NYHA.

Гиперкалиемия. Очень редко сообщали о серьезных случаях гиперкалиемии при приеме никорандила. Никорандил следует с осторожностью применять в сочетании с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Дети. Никорандил в таблетках не рекомендуется применять у детей, поскольку безопасность и эффективность его применения не установлены у этой группы пациентов.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Таблетки никорандила следует с осторожностью применять у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Никорандил действует частично через органический нитратный компонент молекулы. Метаболизм органических нитратов может привести к образованию нитрилов, которые могут вызвать метгемоглобинемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Этот препарат содержит вспомогательное вещество маннит, которое может оказывать мягкое слабительное действие.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данных о применении никорандила у беременных нет или они ограничены. В исследованиях на животных не выявлено прямого или косвенного негативного влияния в связи с репродуктивной токсичностью.

В качестве меры предосторожности следует избегать применения никорандила во время беременности.

Период кормления грудью. Исследования на животных показали, что никорандил в небольшом количестве попадает в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли никорандил в грудное молоко женщин, поэтому не рекомендуется принимать его в период кормления грудью.

Репродуктивная функция. Не существует достаточного количества данных о репродуктивной функции для оценки риска для людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Никорандил влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Конечно, как и в случае с другими вазодилататорами, эффект снижения АД, а также головокружение и слабость, вызванные применением никорандила, могут снижать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Этот эффект может быть повышен при сочетании с алкоголем или другими препаратами, снижающими АД (например вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами в случае возникновения таких симптомов.

одновременное применение никорандила и ингибиторов фосфодиэстеразы 5, таких как силденафил, тадалафил, варденафил, противопоказано, так как это может привести к серьезному снижению АД (синергический эффект) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение растворимых стимуляторов гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) противопоказано, так как это может привести к серьезному снижению АД.

Терапевтические дозы никорандила могут снижать АД у пациентов с артериальной гипотензией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

В случае одновременного применения никорандила с антигипертензивными препаратами или другими лекарственными средствами, снижающими АД (например вазодилататоры, трициклические антидепрессанты, алкоголь), снижение АД может усилиться.

Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим никорандил, из-за возможного снижения ортостатической толерантности.

Имеются сообщения о перфорации ЖКТ при одновременном применении никорандила и ГКС. Рекомендуется с осторожностью рассматривать их одновременное применение в случае необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

У пациентов, одновременно принимающих НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту, как в профилактических дозах для предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, так и с целью достижения противовоспалительного эффекта, существует повышенный риск тяжелых осложнений, таких как образование язв, перфораций и кровотечений из ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рекомендуется с осторожностью применять никорандил в комбинации с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).

Циметидин (ингибитор CYP) или рифампицин (индуктор CYP 3A4) не оказывают существенного влияния на метаболизм никорандила. Никорандил не влияет на фармакодинамику аценокумарола.

симптомы. В случае острой передозировки вероятной симптоматикой может быть периферическая вазодилатация со снижением АД и рефлекторной тахикардией.

Лечение. Рекомендуются мониторинг сердечной функции и общие поддерживающие средства. Если это не помогает, рекомендуется увеличение ОЦК за счет заменителей крови. В опасных для жизни ситуациях следует рассмотреть целесообразность назначения сосудосуживающих препаратов.

при температуре не выше 25 °С.