Коринфар уно 40 мг №100 таблетки — Инструкция по применению

Склад

діюча речовина: ніфедипін;

1 таблетка містить 40 мг ніфедипіну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, целюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: червоно-коричневі круглі двоопуклі таблетки діаметром 7 мм, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Селективні антагоністи кальцію з переважаючим впливом на судини. Код АТХ С08С А05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ніфедипін є антагоністом кальцію, типу 1,4-дигідропіридину. Антагоністи кальцію зменшують надходження іонів кальцію через «повільні» канали кальцію всередину клітин. Ніфедипін діє головним чином на гладкі м’язи коронарних артерій та периферичних судин, практично не здійснює впливу на міокард при застосуванні у терапевтичних дозах.

Ніфедипін забезпечує зниження периферичного судинного опору та сприяє розширенню коронарних артерій, що призводить до покращання кровообігу.

На початку проведення терапії з застосуванням антагоністів кальцію може спостерігатися рефлекторне підвищення частоти серцевих скорочень та збільшення серцевого викиду. Однак цього недостатньо для компенсації розширення судин.

У випадках довготривалої терапії з застосуванням ніфедипіну первинне збільшення серцевого викиду повертається до попередніх показників. Значно виражене зниження артеріального тиску на тлі застосування ніфедипіну може спостерігатися у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування натще ніфедипін швидко та майже повністю всмоктується. Ніфедипін має ефект «першого проходження» через печінку, системна біологічна доступність препарату у разі перорального прийому становить 50-70 %. Максимальна концентрація ніфедипіну у плазмі крові та сироватці крові досягається приблизно через 30-85 хвилин – у разі прийому препарату у формі таблеток пролонгованої дії. 95-98 % ніфедипіну зв’язується з протеїнами плазми (альбуміном). Середній показник об’єму розподілу ніфедипіну (Vss) становить 0,77-1,12 л/кг. Після перорального застосування ніфедипін майже повністю метаболізується у печінці, в основному за рахунок окисних процесів, метаболіти неактивні.

Ніфедипін виводиться з організму головним чином нирками у вигляді метаболітів і лише 5-15 % – жовчю у фекаліях. Тільки слідові кількості незміненої речовини (менше 0,1 %) виявлялись у сечі.

Тривалість періоду напіввиведення становить від 1,7 до 3,4 години.

Накопичення лікарського засобу в організмі при проведенні довготривалого лікування терапевтичними дозами не було описано. При зниженій функції печінки спостерігається чітке подовження періоду напіввиведення активної речовини і зменшення загального плазматичного кліренсу. При необхідності у таких випадках слід зменшити дозу препарату.

Показання

Есенціальна гіпертензія.

Протипоказання

  • Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату;
  • кардіогенний шок;
  • аортальний стеноз високого ступеня;
  • нестабільна стенокардія;
  • гострий інфаркт міокарда (протягом перших 4 тижнів);
  • супутній прийом рифампіцину (через неможливість досягти ефективних рівнів ніфедипіну у плазмі крові внаслідок індукції ферментів);
  • ілеостома або колостома.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Препарати, які впливають на ефективність ніфедипіну

Ніфедипін метаболізується через систему цитохрому Р450 ЗА4, тому препарати, які інгібують або індукують цю систему ферментів, можуть змінювати «перше проходження» (після перорального застосування) або кліренс ніфедипіну.

При застосуванні ніфедипіну разом з нижченаведеними препаратами слід брати до уваги ступінь і тривалість взаємодії.

Рифампіцин

Рифампіцин значно індукує систему цитохрому Р450 ЗА4. При одночасному застосуванні з рифампіцином біодоступність ніфедипіну значно знижується, і таким чином його ефективність послаблюється. Зважаючи на це, застосування комбінації ніфедипіну з рифампіцином протипоказане.

При одночасному застосуванні нижченаведених слабих або помірних інгібіторів системи цитохрому Р450 ЗА4 необхідно контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, слід розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин)

Жодних досліджень взаємодії ніфедипіну та макролідних антибіотиків не проводилося. Деякі макролідні антибіотики інгібують опосередкований системою цитохрому Р450 ЗА4 метаболізм інших препаратів. Зважаючи на це, не можна виключити імовірність збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові при одночасному застосуванні обох препаратів.

Азитроміцин, який структурно схожий на представників класу макролідних антибіотиків, не інгібує CYРЗА4.

Інгібітори анти-ВІЛ протеази (наприклад, ритонавір)

Дослідження взаємодії ніфедипіну та певних інгібіторів анти-ВІЛ-протеази не проводилось. Відомо, що препарати цього класу інгібують систему цитохрому Р450 ЗА4. Крім того, препарати цього класу інгібують in vitro опосередкований системою цитохрому Р450 ЗА4 метаболізм ніфедипіну. При застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити значного збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові внаслідок зниження метаболізму при першому проходженні та зниження швидкості виведення з організму.

Азольні протигрибкові засоби (наприклад, кетоконазол)

Формального клінічного дослідження, що вивчає імовірність взаємодії ніфедипіну та певних азольних протигрибкових засобів, ще не проводилось. Відомо, що препарати цього класу інгібують систему цитохрому Р450 ЗА4. При пероральному застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити значного збільшення системної біодоступності ніфедипіну внаслідок зниження метаболізму при першому проходженні.

Флуоксетин

Дослідження взаємодії ніфедипіну та флуоксетину не проводилось. Відомо, що флуоксетин інгібує in vitroопосередкований системою цитохрому Р450 ЗА4 метаболізм ніфедипіну. При одночасному застосуванні обох препаратів не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові.

Нефазодон

Дослідження взаємодії ніфедипіну та нефазодону не проводилось. Відомо, що нефазодон інгібує in vitroопосередкований системою цитохрому Р450 ЗА4 метаболізм інших препаратів. При одночасному застосуванні обох препаратів не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові.

Хінупристин/дальфопристин

Одночасне застосування хінупристину/дальфопристину і ніфедипіну може призводити до збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові.

Вальпроєва кислота

Дослідження взаємодії ніфедипіну та вальпроєвої кислоти не проводилось. Відомо, що вальпроєва кислота збільшує концентрації в плазмі крові структурно подібного блокатора кальцієвих каналів німодипіну внаслідок інгібування ферментів, зважаючи на це, не можна виключити збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові та збільшення ефективності.

Циметидин

Унаслідок інгібування цитохрому Р450 ЗА4 циметидин підвищує концентрації ніфедипіну у плазмі крові та може посилювати антигіпертензивний ефект.

Трициклічні антидепресанти, судинорозширювальні засоби

У разі комбінації ніфедипіну з трициклічними антидепресантами, судинорозширювальними засобами відбувається можливе посилення гіпотензивного ефекту.

Додаткові дослідження

Цизаприд

Одночасне застосування цизаприду і ніфедипіну може призводити до збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові.

Протиепілептичні засоби, які індукують систему цитохрому Р450 ЗА4, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал

Фенітоїн індукує систему цитохрому Р450 ЗА4. При одночасному застосуванні з фенітоїном біодоступність ніфедипіну знижується, а ефективність послаблюється. При одночасному застосуванні обох препаратів необхідно контролювати клінічну відповідь на терапію ніфедипіном і, у разі необхідності, розглянути питання про підвищення дози ніфедипіну. У разі підвищення дози ніфедипіну під час одночасного застосування обох препаратів, при відміні фенітоїну слід розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Формально клінічних досліджень для вивчення імовірності потенційної взаємодії ніфедипіну та карбамазепіну або фенобарбіталу не проводилось. Відомо, що обидва препарати знижують концентрації у плазмі крові структурно подібного блокатора кальцієвих каналів німодипіну внаслідок індукції ферментів. Зважаючи на це, не можна виключити зниження концентрації ніфедипіну у плазмі крові та зменшення ефективності.

Дилтіазем послаблює розкладання ніфедипіну, що може зумовлювати зменшення дози.

Ефект ніфедипіну на інші препарати

Антигіпертензивні препарати

Ніфедипін може збільшувати антигіпертензивний ефект антигіпертензивних препаратів, що застосовують одночасно, таких як:

  • діуретики;
  • β-блокатори;
  • інгібітори АПФ;
  • антагоністи АТ-1 рецепторів;
  • інші кальцієві антагоністи;
  • α-адренергічні блокатори;
  • інгібітори ФДЕ5;
  • α-метилдопа;
  • магнію сульфат.

При одночасному застосуванні ніфедипіну з β-блокаторами потрібен ретельний моніторинг пацієнта, оскільки відомі поодинокі випадки загострення серцевої недостатності.

Дигоксин, теофілін спричиняють зростання плазмових рівнів дигоксину та теофіліну (розглядають симптоми передозування дигоксину, після визначення рівня дигоксину може знадобитися зменшення дози глікозиду).

Хінідин

При одночасному застосуванні ніфедипіну та хінідину в окремих випадках спостерігалося зниження рівня хінідину, а при відміні ніфедипіну – різке збільшення концентрації хінідину у плазмі крові. Зважаючи на це, при одночасному застосуванні або відміні ніфедипіну рекомендується проводити моніторинг концентрації хінідину у плазмі крові, а у разі необхідності − відкоригувати дозу хінідину. Деякі автори повідомляли про збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові при одночасному застосуванні обох препаратів, проте інші автори не відзначали зміни фармакокінетики ніфедипіну.

Зважаючи на це, слід ретельно контролювати артеріальний тиск при включенні хінидину у схему терапії ніфедипіном. У разі необхідності слід зменшити дозу ніфедипіну.

Такролімус

Відомо, що такролімус метаболізується через систему цитохрому Р450 ЗА4. Опубліковані дані вказують на те, що в окремих випадках дозу такролімусу при одночасному застосуванні з ніфедипіном можна зменшити. При одночасному застосуванні обох препаратів слід проводити моніторинг концентрації такролімусу у плазмі крові, та у разі необхідності слід розглянути питання про зниження дози такролімусу.

При одночасному прийомі вінкристину спостерігається ослаблення виведення вінкристину, зменшення дози; цефалоспоринів – збільшення рівнів цефалоспорину у плазмі крові.

Інші види взаємодій

Грейпфрутовий сік

Грейпфрутовий сік інгібує систему цитохрому Р450 ЗА4. Вживання грейпфрутового соку при застосуванні ніфедипіну призводить до підвищення концентрації препарату у плазмі крові та збільшення тривалості дії ніфедипіну внаслідок зниження метаболізму при першому проходженні або зниженні кліренсу. Внаслідок цього може посилюватися антигіпертензивна дія препарату. Після регулярного вживання грейпфрутового соку цей ефект може тривати упродовж принаймні 3 днів після останнього вживання соку.

Зважаючи на це, при терапії ніфедипіном слід уникати вживання грейпфрутів/грейпфрутового соку.

Застосування ніфедипіну може призвести до отримання хибно-позитивних результатів при спектрофотометричному визначенні концентрації ванілілмигдалевої кислоти у сечі (проте при застосуванні методу високоефективної рідинної хроматографії цей ефект не спостерігається).

Особливості застосування

При вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний тиск нижче 90 мм рт. ст.), вираженій серцевій недостатності препарат слід застосовувати з обережністю.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату на підставі добре контрольованих досліджень з участю вагітних жінок відсутні.

Дослідження на тваринах показали низку ембріотоксичних, плацентотоксичних та фетотоксичних ефектів при введенні під час та після періоду органогенезу.

На підставі наявних клінічних доказів специфічний пренатальний ризик не був встановлений. Хоча повідомлялося про підвищення частоти випадків перинатальної асфіксії, пологів шляхом кесаревого розтину, а також передчасних пологів та внутрішньоутробної затримки росту. Остаточно не з’ясовано, чи є ці повідомлення наслідком наявності гіпертензії, її терапії або специфічного ефекту препарату.

Наявної інформації недостатньо, щоб виключити серйозні побічні ефекти на плід або новонароджених дітей. Зважаючи на це, будь-яке застосування препарату під час вагітності після 20-го тижня потребує дуже ретельної оцінки співвідношення ризику та користі від лікування, і питання про терапію препаратом повинно розглядатися тільки у випадку, коли альтернативне лікування не показане або виявилося неефективним.

При застосуванні ніфедипіну одночасно з внутрішньовенним введенням магнію сульфату потрібен ретельний моніторинг артеріального тиску через можливість значного зниження артеріального тиску, що може зашкодити матері та плоду.

Як і у випадку з іншими матеріалами, що не деформуються, необхідно бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам з наявним сильним звуженням шлунково-кишкового тракту через можливість виникнення обструкційних симптомів. Дуже рідко можуть виникати безоари, які можуть потребувати хірургічного втручання.

У поодиноких випадках були описані обструкційні симптоми при відсутності в анамнезі порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

Препарат не можна застосовувати пацієнтам з ілеостомою (після проктоколектомії).

Застосування препарату може призвести до отримання хибно-позитивних результатів при рентгенівському дослідженні із використанням барієвого контрастного засобу (наприклад, дефекти наповнення інтерпретуються як поліп).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки потребують ретельного моніторингу, а у тяжких випадках – зниження дози.

Ніфедипін метаболізується через систему цитохрому Р450 ЗА4, через це препарати, які інгібують або індукують цю систему ферментів, можуть змінювати «перше проходження» або кліренс ніфедипіну.

До препаратів, які є слабкими або помірними інгібіторами системи цитохрому Р450 ЗА4 і можуть призводити до збільшення концентрації ніфедипіну у плазмі крові, належать, наприклад:

  • макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин),
  • інгібітори анти-ВІЛ протеази (наприклад, ритонавір),
  • азольні антимікотики (наприклад, кетоконазол),
  • антидепресанти нефазодон та флуоксетин,
  • хінупристин/дальфопристин,
  • вальпроєва кислота,
  • циметидин.

При супутньому застосуванні препарату з цими препаратами необхідно контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, розглянути питання про зниження дози ніфедипіну.

Окремі експерименти in vitro виявили взаємозв’язок між застосуванням антагоністів кальцію, зокрема ніфедипіну, та оборотними біохімічними змінами сперматозоїдів, що погіршують спроможність останніх до запліднення. Якщо спроби запліднення in vitro виявляються неуспішними, при відсутності інших пояснень, антагоністи кальцію, наприклад, ніфедипін, можуть розглядатися як можлива причина цього явища.

Препарат не слід застосовувати, якщо зв’язок між попереднім застосуванням ніфедипіну та ішемічним болем. У пацієнтів зі стенокардією напади можуть виникати частіше, а їх тривалість та інтенсивність можуть збільшуватись, особливо на початку лікування.

Лікарські засоби з діючою речовиною ніфедипін не застосовувати пацієнтам з гострим нападом стабільної стенокардії.

Слід з особливою обережністю призначати препарат пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, за умов злоякісної артеріальної гіпертензії або гіповолемії, оскільки розширення кровоносних судин може спричинити у них значне зниження артеріального тиску.

Застосування ніфедипіну хворим на цукровий діабет може потребувати корекції лікування.

Пацієнтам, які страждають від таких рідкісних спадкових хвороб як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід призначати Коринфар® Уно 40.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування ніфедипіну протипоказане у період вагітності до 20-го тижня.

Застосування ніфедипіну у період вагітності після 20-го тижня потребує ретельної оцінки співвідношення ризик/користь, питання про терапію препаратом слід розглядати тільки у випадку, коли альтернативне лікування не показане або виявилося неефективним. Дані досліджень застосування препарату вагітним жінкам відсутні.

Дослідження на тваринах показали ембріотоксичність, фетотоксичність та тератогенність препарату.

При внутрішньовенному застосуванні блокаторів кальцієвих каналів, в тому числі ніфедипіну, для зниження пологової діяльності та/або одночасному застосуванні бета-2-агоністів, повідомлялося про гострий набряк легень (особливо у разі багатоплідної вагітності).

При застосуванні препарату одночасно з внутрішньовенним введенням магнію сульфату необхідний ретельний моніторинг артеріального тиску через можливість його значного зниження, що може зашкодити матері та плоду.

Ніфедипін потрапляє у грудне молоко, тому при необхідності застосування ніфедипіну годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Проведення терапії з застосуванням ніфедипіну вимагає постійного медичного нагляду. Через можливу індивідуальну чутливість у деяких пацієнтів може порушуватися здатність до керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами. Більшою мірою ці застереження стосуються початкового періоду проведення терапії, періоду збільшення дози препарату, під час зміни на інший препарат.

Спосіб застосування та дози

Дози препарату та тривалість лікування визначає лікар індивідуально відповідно до тяжкості захворювання і реакції хворого на лікування.

Залежно від стану хворого, у кожному окремому випадку дозу слід збільшувати поступово до досягнення оптимального терапевтичного ефекту.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки можуть потребувати ретельного нагляду, а в тяжких випадках – зниження дози.

Хворим, які мають тяжкі порушення мозкового кровообігу (тяжке цереброваскулярне захворювання), препарат слід призначати у знижених дозах.

Есенціальна гіпертензія

Середня добова доза становить 1 таблетку 1 раз на день (по 40 мг 1 раз на день).

Препарат приймати внутрішньо вранці за 30 хвилин до сніданку, не розжовуючи i запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянкою води). Таблетки рекомендується приймати в один і той самий час, уникати вживання грейпфрутового соку разом з препаратом.

Одночасне вживання їжі підвищує біологічну доступність і максимальні концентрації діючої речовини у плазмі крові.

Таблетки Коринфар® Уно 40 не можна розділяти, тому що після цього захист від світла, який надає покриття таблетки, не буде гарантований.

Діти

Препарат не застосовувати дітям.

Передозування

Симптоми гострої інтоксикації: порушення свідомості, кома, артеріальна гіпотензія, тахікардія/брадикардія, гіперглікемія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок, що супроводжується набряком легенів.

Лікування. Найважливішими терапевтичними заходами є видалення препарату з організму та відновлення стабільності функціонування серцево-судинної системи.

Після перорального застосування рекомендується повністю випорожнити шлунок, якщо необхідно, у комбінації з промиванням тонкого кишечнику для запобігання абсорбції діючої речовини.

При застосуванні проносних засобів слід враховувати, що антагоністи кальцію призводять до зниження тонусу мускулатури кишечнику аж до атонії кишечнику. Оскільки для ніфедипіну характерний високий ступінь зв’язування з білками плазми крові та відносно невеликий об’єм розподілу, гемодіаліз неефективний, проте рекомендується проведення плазмаферезу.

Брадикардію можна усунути ß-симпатоміметиками. При уповільненні серцевого ритму, що загрожує життю, рекомендується застосування штучного водія ритму.

Артеріальну гіпотензію, що виникла внаслідок кардіогенного шоку і вазодилатації, можна усувати препаратами кальцію (10-20 мл 10 % розчину кальцію хлориду або глюконату вводити внутрішньовенно повільно, потім повторювати у рази потреби). Внаслідок цього сироваткові рівні кальцію можуть досягти верхньої межі норми або бути дещо підвищеними. Якщо введення кальцію недостатньо ефективне, доцільним є застосування допаміну, добутаміну, адреналіну або норадреналіну. Дози цих препаратів слід визначати з урахуванням досягнутого лікувального ефекту. До додаткового введення рідини слід підходити дуже обережно, оскільки при цьому підвищується небезпека перенавантаження серця.

Побічні реакції

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: зміна показників формули крові, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія та тромботична мікроангіопатія, агранулоцитоз.

З боку імунної системи: алергічні реакції, алергічний набряк/ангіоневротичний набряк (включаючи набряк гортані), свербіж, кропив’янка, висипання, анафілактична/анафілактоїдна реакція, набряк обличчя.

З боку психіки: тривога, розлади сну, зміна настрою, нервозність.

З боку метаболізму: гіперглікемія.

З боку нервової системи: головний біль, особливо на початку лікування; запаморочення, мігрень, тремор, парестезія, дизестезія, гіпестезія, сонливість, слабкість, вертиго.

З боку органів зору: незначна тимчасова зміна зорового сприйняття, порушення зору, біль в очах.

З боку серцево-судинної системи: припливи, посилене серцебиття, тахікардія, набряки, вазодилатація, втрата свідомості, гіпотензія, інфаркт міокарда, біль у грудях, еритромегалія, особливо на початку лікування; тромбоцитопенічна пурпура. На початку терапії у пацієнтів, хворих на стенокардію, можливе збільшення частоти, тривалості нападів або зростання тяжкості симптомів.

З боку дихальної системи: носова кровотеча; закладеність носа; набряк легень (у разі застосування у вагітних в якості токолітичного засобу); судоми бронхіальних м’язів, включаючи диспное, що загрожує життю, яке минає після припинення лікування.

З боку травного тракту: запор, порушення функцій травного тракту, такі як диспепсія, діарея, біль у животі, метеоризм, нудота, блювання, сухість у роті, гіперплазія ясен, недостатність гастроезофагеального сфінктера, відчуття переповненості шлунка, відрижка, відсутність апетиту, біль у шлунково-кишковому тракті, безоар, дисфагія, виразка кишечнику, кишкова непрохідність.

З боку гепатобіліарної системи: транзиторне підвищення активності трансаміназ, жовтяниця, внутрішньопечінковий холестаз.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритема, припливи, хвороба Мітчела, особливо на початку лікування; реакції підвищеної чутливості шкіри, такі як свербіж, екзантема, набряки шкіри та слизових оболонок, пітливість, кропив’янка, фотодерматит, пурпура, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, реакція фоточутливості. У випадках тривалого прийому ніфедипіну можлива гіперплазія ясен, що повністю проходить після відміни препарату.

З боку опорно-рухової системи: міалгія, артралгія, м’язові судоми, набряк суглобів.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: тимчасове зниження функцій нирок у хворих із нирковою недостатністю; полакіурія, дизурія, ніктурія, підвищення частоти сечовипускання, підвищення кількості добового виведення сечі.

З боку статевої системи та молочних залоз: гінекомастія, процес є оборотним, симптоми минають після припинення прийому ніфедипіну, еректильна дисфункція.

Загальні розлади: підвищена втомлюваність, відчуття нездужання, гарячка, неспецифічний біль, озноб.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 2 або 5, або 10 блістерів у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Меркле ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Людвіг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Німеччина.