ЗОЛАДЕКС (ZOLADEX) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Золадекс (D-Ser (But)⁶ Azgly¹⁰ ЛГ-РГ) является синтетическим аналогом природного ЛГ-РГ. При постоянном применении Золадекс ингибирует секрецию ЛГ гипофизом, что приводит к снижению концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин и концентрации эстрадиола в плазме крови у женщин. Этот эффект обратим после отмены терапии. В начале лечения Золадекс, подобно другим агонистам ЛГ-РГ, может вызывать временное повышение концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин и эстрадиола у женщин; у некоторых женщин в это время могут возникать вагинальные кровотечения различной продолжительности и интенсивности, которые в дальнейшем исчезают самостоятельно и обусловлены, вероятно, снижением уровня эстрогенов.

У мужчин примерно через 21 день после введения первой капсулы препарата концентрация тестостерона снижается до уровня, сопоставимого с таковым при кастрации, и продолжает оставаться низкой при регулярном введении препарата каждые 28 дней. Такое снижение концентрации тестостерона у большинства больных приводит к регрессу опухоли предстательной железы и симптоматическому улучшению. У женщин концентрация эстрадиола в плазме крови снижается также примерно до 21-го дня после введения первой капсулы и при постоянном лечении, то есть при введении препарата каждые 28 дней остается сниженной до уровня, сравнимого с тем, что наблюдается у женщин в постменопаузальном периоде. Это снижение приводит к положительному эффекту при гормональнозависимых формах рака молочной железы, эндометриозе и фибромах матки. Это также вызывает истончение эндометрия и возникновение аменореи у большинства пациенток.

Показано, что Золадекс в комбинации с препаратами железа вызывает аменорею, что приводит к повышению уровня гемоглобина и улучшению соответствующих гематологических параметров у женщин с фибромой матки и сопутствующей анемией. Такая комбинация даст дополнительно 10 г/л увеличение концентрации гемоглобина в сравнении с терапией только препаратами железа. Во время лечения препаратом Золадекс у некоторых женщин может наступить менопауза. У небольшого числа пациенток после окончания лечения менструации не восстанавливаются.

Фармакокинетика. Золадекс имеет почти полную биологическую доступность. Введение капсулы каждые четыре недели обеспечивает поддержание эффективных концентраций. Кумуляции в тканях при этом не происходит. Золадекс плохо связывается с белками, и T_½ его из плазмы крови составляет 2–4 ч у больных с нормальной функцией почек. Максимального уровня плазменные концентрации (средняя C_max = 8–10 мг/мл) достигали примерно через 2 ч после разового введения Золадекса 10,8 мг. Через 24 ч уровни гозерелина стремительно снижаются к 4-му дню, после чего средняя концентрация относительно стабильно остается на уровне 0,3–1 нг/мл до завершения периода лечения. T_½ увеличивается у больных с нарушениями функции почек. При ежемесячном введении препарата в форме капсулы указанные изменения не будут иметь значительных последствий. Поэтому менять дозу для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости. У больных с печеночной недостаточностью значительных изменений в фармакокинетике не наблюдается.

Золадекс 3,6 мг

1) Лечение рака предстательной железы в следующих случаях:

• лечение метастатического рака предстательной железы — применение Золадекса благоприятно влияло на выживаемость, подобно эффекту хирургической кастрации ;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы как альтернатива хирургической кастрации — применение Золадекса благоприятно влияло на выживаемость, подобно эффекту применения антиандрогена;
• как адъювантная терапия до лучевой терапии у пациентов с локализованным раком предстательной железы высокого риска или местно-распространенным раком предстательной железы — применение Золадекса улучшало выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость;
• как неоадъювантная терапия, которая предшествует лучевой терапии, у пациентов  с локализованным раком предстательной железы высокого риска или местно-распространенным раком предстательной железы — применение Золадекса улучшало выживаемость без признаков заболевания;
• как адъювантная терапия до радикальной простатэктомии у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы и высоким риском прогрессирования заболевания.

2) Рак молочной железы. Лечение распространенного рака молочной железы, чувствительного к гормональному воздействию, у женщин в периоде пременопаузы и перименопаузы.

В качестве альтернативы химиотерапии в рамках стандартного лечения женщин в периоде пременопаузы/перименопаузы с эстроген-рецептор(ER)положительным ранним раком молочной железы.

3) Эндометриоз: облегчение симптомов, включая боль, уменьшение размера и количества эндометриальных поражений.

4) Для истончения эндометрия: Золадекс показан для предварительного истончения эндометрия перед абляцией или резекцией.

5) Фибромы матки. В сочетании с терапией препаратами железа для улучшения гематологического статуса больных анемией с фибромами перед хирургической операцией.

6) При экстракорпоральном оплодотворении: десенсибилизация гипофиза при подготовке к процедуре стимуляции суперовуляции.

Золадекс 10,8 мг

1) Рак предстательной железы: терапия рака предстательной железы, при котором возможно гормональное влияние.

2) Эндометриоз: терапия эндометриоза, включая уменьшение выраженности симптомов, таких как боль, и уменьшение размера и количества эндометриальных поражений.

3) Фиброма матки: терапия фиброидов, включая уменьшение поражений, улучшение гематологического состояния и уменьшение выраженности такого симптома, как боль. Его используют как вспомогательный способ при хирургическом вмешательстве с целью облегчения операционной техники и снижения потери крови при операции.

4) Рак молочной железы у женщин в периоде пременопаузы.

Золадекс 3,6 мг

Взрослые. Одну капсулу (3,6 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней. Длительность введения препарата Золадекс при онкологических заболеваниях определяет врач индивидуально для каждого пациента. Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать дозу.

Экстракорпоральное оплодотворение. Золадекс 3,6 мг назначают для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови и должна отвечать таковой, которая существует на ранней фолликулярной фазе (около 150 пмоль/л). Это, как правило, происходит между 7-м и 21-м днем менструального цикла. Суперовуляцию (контролируемую стимуляцию яичников) с помощью гонадотропина начинают, когда уже достигнута десенсибилизация. Десенсибилизация, вызванная введением агониста ЛГ-РГ (Золадекс), является более стойкой, поэтому в некоторых случаях может возникнуть необходимость в повышении дозы гонадотропина. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращают, а в дальнейшем вводят хорионический гонадотропин человека для индукции овуляции. Контроль лечения, процедуры получения ооцита и оплодотворения проводят в соответствии с обычной практикой каждого лечебного учреждения.

Эндометриоз можно лечить не более 6 мес, поскольку отсутствуют клинические данные относительно более длительных периодов применения. Повторные курсы терапии проводить не следует в связи с опасностью потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. Было продемонстрировано, что у пациенток, получавших Золадекс в связи с эндометриозом, дополнительная заместительная гормонотерапия (ежедневный прием эстрогенных и прогестагенных препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов.

Для истончения эндометрия препарат назначают на 4–8 нед. При больших размерах матки или неопределенном сроке хирургического вмешательства может понадобиться введение второй капсулы.

Фибромы матки. Женщинам с анемией, вызванной фибромой матки, Золадекс 3,6 мг в комбинации с препаратами железа можно вводить до 3 мес перед хирургическим вмешательством.

Золадекс 10,8 мг

Взрослые мужчины. 1 капсулу (10,8 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 3 мес.

Взрослые женщины. 1 капсулу (10,8 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 12 нед.

Эндометриоз и фиброма матки: лечение следует продолжать не более 6 мес, поскольку клинические данные относительно более длительного периода применения отсутствуют. Повторные курсы лечения проводить не следует в связи с опасностью потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. У пациентов, которые получали Золадекс по 3,6 мг для лечения эндометриоза, дополнительная гормонозаместительная терапия (ежедневный прием эстрогенного и прогестеронового препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов. Опыт применения гормонозаместительной терапии у женщин, которые получали Золадекс 10,8 мг, отсутствует.

У больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста корректировать дозу нет необходимости.

Инструкция по введению препарата. Применять согласно рекомендациям врача, который назначил препарат. Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Золадекс пациентам с низким индексом массы тела и/или тем, кто получает препараты для полной антикоагуляции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применять только в случае, если конверт со шприц-аппликатором не поврежден. Применять сразу после вскрытия конверта.

Дальнейшая информация предназначена исключительно для медицинских работников или работников сферы здравоохранения.

Золадекс вводят путем п/к инъекции. Перед применением следует ознакомиться с нижеследующей инструкцией.

1. Устроить пациента в удобном положении так, чтобы верхняя часть тела была немного приподнята. Подготовить место введения согласно действующим рекомендациям.

Примечание. Следует соблюдать осторожность при введении препарата Золадекс в переднюю брюшную стенку из-за близости нижней надбрюшинной артерии и ее ветвей; у очень худых пациентов может быть повышенный риск повреждения сосудов.

2. Осмотреть конверт из фольги и шприц на наличие повреждений. Достать шприц из открытого конверта из фольги. Держать шприц под небольшим углом к свету. Убедиться, что капсулу Золадекс видно хотя бы частично.

3. Потянув за пластиковый предохранительный язычок, отделить его от шприца и выбросить. Снять с иглы защитный колпачок. В отличие от инъекций жидких средств, удалять пузырьки воздуха не нужно — при попытке это сделать можно сдвинуть капсулу Золадекс.

4. Держа шприц за защитный футляр и соблюдая правила асептики, защипнуть кожу пациента и ввести иглу под небольшим углом (30–45°) к коже. Держа иглу отверстием вверх, ввести иглу в подкожную ткань передней брюшной стенки ниже линии пупка, так чтобы защитный футляр коснулся кожи пациента.

Примечание. Шприц Золадекс нельзя использовать для аспирации. Если инъекционная игла проникнет в большой сосуд, кровь будет сразу заметна в камере шприца. В случае прокола сосуда необходимо извлечь иглу, немедленно остановить кровотечение, возникшее в результате прокола, и наблюдать пациента на случай появления признаков или симптомов абдоминального кровотечения. Убедившись, что пациент гемодинамически стабилен, можно ввести другую капсулу Золадекс с помощью нового шприца в другой участок тела. Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с низким индексом массы тела и/или тех, кто получает лечение полными дозами антикоагулянтов.

5. Не вводить иглу в мышцу или брюшную полость.

6. Нажать на поршень шприца до конца, чтобы ввести капсулу и активировать защитный механизм. Можно будет услышать щелчок и почувствовать, как защитный футляр автоматически начнет сдвигаться, чтобы закрыть иглу. Если поршень нажат не до конца, защитный футляр не запускается.

Примечание. Игла не втягивается.

7. Держа шприц, извлечь иглу и дать защитному футляру полностью ее закрыть. Выбросить шприц в специальный контейнер для острых предметов.

Примечание. Если возникнет необходимость удалить капсулу хирургическим путем, однако такой случай маловероятен, ее местонахождение можно будет определить с помощью ультразвукового сканирования.

известная гиперчувствительность к гозерелину или другим аналогам ЛГ-РГ. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст.

частота нежелательных реакций была рассчитана по данным отчетов о клинических исследованиях препарата Золадекс и постмаркетинговых сообщений. К наиболее распространенным нежелательным реакциям относят приливы, потливость и реакции в месте введения.

По частоте побочные реакции классифицируют: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Таблица. Побочные реакции при применении Золадекса по классу систем органов MedDRA

^aСнижение толерантности к глюкозе отмечали у мужчин, применявших агонисты ЛГ-РГ. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с сахарным диабетом в анамнезе.

^b Эти фармакологические эффекты нечасто требуют отмены терапии.

^cАртериальную гипо- или гипертензию иногда отмечали у пациентов, применявших Золадекс. Изменения обычно временные и исчезают или при продолжении терапии, или после отмены препарата Золадекс. Иногда такие изменения требовали медицинского вмешательства, в том числе отмены Золадекса.

^dОбычно легкие, часто проходят без прекращения терапии.

^eВначале пациенты с раком предстательной железы могут отмечать временное увеличение выраженности боли в костях, в таких случаях применяют симптоматическое лечение.

^fОтмечено в фармакоэпидемиологическом исследовании агонистов ЛГ-РГ, которые применяли для лечения рака предстательной железы. Риск, вероятно, повышается при применении с антиандрогенами.

^gВыпадение волос на голове отмечали у женщин, в том числе молодого возрасте, которые лечились по поводу доброкачественных гинекологических заболеваний. Обычно это явление невыраженное, но иногда может быть тяжелым.

^hОсобенно выпадение волос на теле является ожидаемым эффектом от снижения уровня андрогенов.

ⁱВ большинстве случаев акне возникали в месячный срок после начала терапии.

Постмаркетинговый опыт. Иногда при применении Золадекса отмечали изменения в результатах анализов крови, случаи дисфункции печени, эмболии легочной артерии и интерстициальной пневмонии.

У женщин при терапии эндометриоза и/или фибромы иногда отмечали гиперкальциемию. При возникновении симптомов гиперкальциемии (например жажды) необходимо провести обследование с целью ее исключения.

Кроме того, у женщин, которые получали препарат по поводу доброкачественных гинекологических состояний, сообщалось о случаях следующих побочных реакций: акне, изменение оволосения тела, сухость кожи, увеличение массы тела, повышение сывороточного ХС, синдром гиперстимуляции яичников (при применении в комбинации с гонадотропинами), вагинит, выделения из влагалища, раздражительность, нарушения сна, утомляемость, периферические отеки, миалгия, спазмы икроножных мышц, тошнота, рвота, диарея, запор, нарушения со стороны органов брюшной полости, изменение голоса.

В начале лечения признаки и симптомы заболевания могут временно усиливаться, в таком случае может быть назначено симптоматическое лечение.

Иногда на протяжении лечения аналогами ЛГ-РГ у женщин может наступить менопауза и менструации не восстановятся после завершения терапии. Является ли это следствием влияния препарата Золадекс или гинекологических состояний пациенток — неизвестно.

мужчины. Золадекс следует назначать с осторожностью мужчинам, у которых существует риск развития непроходимости мочевыводящих путей или компрессии спинного мозга. Необходимо проводить систематическое наблюдение этой категории больных в течение первого месяца терапии. В случае возникновения компрессии спинного мозга или почечной недостаточности вследствие непроходимости мочеточников назначают обычное для данных осложнений лечение. На начальных этапах терапии аналогами ЛГ-РГ следует рассмотреть возможность применения антиандрогенов (например ципротерона ацетата 300 мг каждый день на протяжении 3 дней до и 3 нед после терапии Золадексом), поскольку есть сообщения, что это предотвращает возможные последствия начального повышения уровня тестостерона в плазме крови.

Применение агонистов ЛГ-РГ может стать причиной снижения МПК. По предварительным данным, при применении бисфосфонатов с агонистами ЛГ-РГ может снижаться потеря минералов костей. Особую осторожность следует соблюдать в случае пациентов с дополнительными факторами риска развития остеопороза (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, продолжительная терапия противосудорожными средствами или кортикостероидами, остеопороз в семейном анамнезе).

Отмечали случаи изменений настроения, в том числе депрессию. Пациентов с установленной депрессией и с АГ необходимо тщательно наблюдать.

Снижение толерантности к глюкозе отмечено у мужчин, которые применяли агонисты ЛГ-РГ. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с сахарным диабетом в анамнезе. Следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Женщины

Рак молочной железы в качестве показания. Снижение минеральной плотности костей. Агонисты ЛГ-РГ могут снижать минеральную плотность костей. Через 2 года лечения ранних стадий рака молочной железы среднее уменьшение минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у женщин составляло 6,2 и 11,5% соответственно. Было показано, что через год после отмены лечения минеральная плотность этих костей частично восстанавливается: шейки бедренной кости — до 3,4%, поясничного отдела позвоночника — до 6,4% от начального уровня, однако данные относительно восстановления костной массы очень ограничены. Согласно имеющимся на данный момент данным, у большинства женщин после отмены лечения костная масса восстанавливается.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что при раке молочной железы применение Золадекса в комбинации с тамоксифеном может снижать потерю костных минералов.

Доброкачественные состояния в качестве показания. Золадекс 10,8 мг у женщин показан только для терапии эндометриоза и фибромы.

Применение агонистов ЛГ-РГ может приводить к уменьшению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 1% в месяц на протяжении 6-месячного периода лечения. Каждое снижение минеральной плотности костей на 10% в 2–3 раза повышает риск переломов. Полученные данные свидетельствуют, что у большинства женщин плотность костей восстанавливается после прекращения применения препарата.

У пациенток, которые принимают Золадекс для лечения эндометриоза, дополнительная гормонозаместительная терапия замедляла снижение минеральной плотности костей и выраженность вазомоторных симптомов. Опыта применения гормонозаместительной терапии у женщин, которые применяют Золадекс 10,8 мг, нет.

Нет специфических данных относительно применения препарата у пациентов с установленным остеопорозом или факторами риска его развития (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, продолжительная терапия препаратами, которые снижают минеральную плотность костей, например противосудорожными средствами или кортикостероидами, остеопороз в семейном анамнезе, нарушение питания, например нервная анорексия). Поскольку уменьшение минеральной плотности костей у таких пациентов может быть более опасным, решение о применении препарата Золадекс следует взвешивать в каждом отдельном случае и начинать терапию, только если в результате тщательной оценки определено, что польза будет преобладать над риском. Следует применять дополнительные меры противодействия потере костных минералов.

Кровотечение отмены. В начале применения Золадекса у некоторых пациенток возможны вагинальные кровотечения разной продолжительности и интенсивности. Обычно такое кровотечение случается в 1-й месяц после начала лечения, достоверно является реакцией на отсутствие эстрогена и обычно исчезает самопроизвольно. Если кровотечение не проходит, необходимо установить его причину.

Время до восстановления менструаций после прекращения терапии препаратом Золадекс в некоторых случаях может быть увеличенным (средняя продолжительность вторичной аменореи после прекращения применения Золадекса составляет 7–8 мес). В случае необходимости быстрого восстановления менструаций рекомендуется применять Золадекс 3,6 мг. Применение Золадекса может приводить к усилению сопротивления шейки матки, поэтому при расширении шейки матки следует соблюдать осторожность.

Нет клинических данных относительно эффекта применения Золадекса для лечения доброкачественных гинекологических состояний на протяжении более 6 мес.

У женщин репродуктивного возраста необходимо применять негормональные методы контрацепции на протяжении терапии препаратом Золадекс и до восстановления менструаций после завершения лечения. Пациентов с установленной депрессией и больных с АГ необходимо тщательно наблюдать.

Применение Золадекса может привести к положительной реакции на антидопинговый тест.

Применять Золадекс в рамках вспомогательной репродукции следует только под наблюдением специалиста с опытом работы в этой сфере.

Как и в случае применения других агонистов ЛГ-РГ, сообщалось о случаях синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), обусловленного применением Золадекса 3,6 мг в комбинации с гонадотропином. Цикл стимуляции следует тщательно контролировать, чтобы определить пациенток, которым может угрожать развитие СГЯ. При наличии риска возникновения СГЯ применения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) по возможности следует отменить.

Рекомендуется с осторожностью применять Золадекс при методиках оплодотворения пациенткам с синдромом поликистозных яичников, поскольку возможна стимуляция большого количества фолликулов.

Указания относительно использования конверта. Применять только в случае, если конверт со шприцем-аппликатором не поврежден. Применять сразу после вскрытия конверта.

Период беременности и кормления грудью. Золадекс не следует применять в период беременности, поскольку теоретически агонисты ЛГ-РГ повышают риск аборта и пороков развития плода. Женщин репродуктивного возраста необходимо тщательно обследовать до начала лечения с целью исключения беременности. До восстановления менструаций в течение лечения должны применяться негормональные методы контрацепции.

Перед применением Золадекса с целью оплодотворения следует исключить беременность. При применении Золадекса по этому показанию нет никаких клинических данных, указывающих на наличие причинной связи между применением Золадекса и любой последующей патологией развития ооцита, беременности или ее последствиями.

Применение Золадекса во время кормления грудью не рекомендуется.

Дети. Золадекс не показан для лечения детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Нет данных о том, что Золадекс может ухудшать способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.

поскольку андроген-депривационная терапия может приводить к удлинению интервала Q–T, следует тщательно оценить одновременное применение Золадекса с лекарственными средствами, способными удлинять интервал Q–T, или препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардии по типу пируэт, такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д.

опыт передозировки у человека небольшой. В случае введения Золадекса ранее запланированного времени или в более высокой, чем назначено, дозе, клинически значимых нежелательных эффектов не выявлено. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о любом влиянии, кроме терапевтического, на концентрацию половых гормонов и половые пути при применении высших доз Золадекса. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение.

при температуре не выше 25 °С.