ДЕНИГМА® (DENIGMA®) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. В проявлениях симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно при участии N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов.

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, средней аффинности неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин регулирует эффеты патологически повышенного уровня глутамата, который может привести к дисфункции нейронов.

Фармакокинетика. Абсорбция. Абсолютная биодоступность мемантина составляет ≈100%, время достижения C_max в плазме крови (t_max) — от 3 до 8 ч. Признаков влияния приема пищи на всасывание нет.

Распределение. Суточная доза 20 мг обусловливает стабильную концентрацию мемантина в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) со значительными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости и плазме крови составляет 0,52. Около 45% мемантина связывается с протеинами плазмы крови.

Биотрансформация. В организме человека ≈80% мемантина циркулирует в виде исходного вещества, основные метаболиты не имеют NMDA-антагонистических свойств. Участие цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено.

Элиминация. Мемантин выводится по кривой моноэкспоненциальной зависимости с промежутком t_½ от 60 до 100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) равен 170 мл/мин/1,73 м² поверхности тела. Почечная стадия фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию.

Скорость почечной элиминации мемантина в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Ощелачивание мочи может происходить в результате существенных изменений в диете, например, замены богатого мясными блюдами рациона вегетарианским или вследствие интенсивного приема антацидных желудочных средств.

Линейность. Фармакокинетика имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакодинамическая/фармакокинетическая связь. При дозе мемантина 20 мг уровень содержания в цереброспинальной жидкости соответствует величине k_i (константа торможения) мемантина, что составляет 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.

болезнь Альцгеймера — от легкой степени тяжести до тяжелых форм.

лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача. Терапию начинают только при условии наличия опекуна, который будет контролировать прием препарата пациентом.

Таблетки необходимо принимать 1 раз в сутки ежедневно в одно и то же время. Таблетки можно применять вместе с пищей или независимо от приема пищи.

Взрослые. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. С целью снижения риска появления отрицательных реакций поддерживающую дозу определяют путем постепенного повышения дозы на 5 мг/нед в течение первых 3 нед следующим образом:

1-я неделя (1–7-й день): принимать 5 мг/сут в течение недели;

2-я неделя (8–14-й день): принимать 10 мг/сут в течение недели;

3-я неделя (15–21-й день): принимать 15 мг/сут в течение недели;

• начиная с 4-й недели: принимать 20 мг/сут ежедневно.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг/сут.

Продолжительность лечения индивидуально определяет врач, имеющий опыт диагностики и лечения болезни Альцгеймера.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза для пациентов в возрасте старше 65 лет составляет 20 мг/сут (2 таблетки по 10 мг 1 раз в сутки), как указано выше.

Снижение функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина — 50–80 мл/мин) снижения дозы препарата не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина — 30–49 мл/мин) дозу следует снизить до 10 мг/сут. Дозу можно повысить до 20 мг/сут по стандартной схеме, если негативных реакций нет по крайней мере после 7 дней лечения. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина — 5–29 мл/мин) дозу следует снизить до 10 мг/сут.

Снижение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (Чайлд — Пью А, B) коррекции дозы не требуется. Применение мемантина пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется.

гиперчувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

во время клинических исследований мемантина общая частота нежелательных явлений не отличалась от таковой на фоне приема плацебо, а негативные явления обычно имели легкую или среднюю степени тяжести.

Нижеприведенные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и медицинского применения, по частоте определяются как отмечаемые: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100

¹Галлюцинации преимущественно отмечали у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

²Отдельные сообщения при медицинском применении.

Болезнь Альцгеймера связана с депрессией, суицидальными идеями и суицидом. Такие случаи известны при медицинском применении мемантина.

следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным эпилепсией, лицам с эпизодами судорог в анамнезе, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Некоторые факторы, вызывающие повышение рН мочи, могут обусловить необходимость тщательного наблюдения за пациентом. Указанные факторы включают существенные изменения в диете, например замену богатого мясными блюдами рациона на вегетарианский или интенсивный прием антацидных желудочных средств. Кроме того, рН мочи может повышаться из-за состояния тубулярного почечного ацидоза или тяжелых инфекций мочевого тракта, вызванных Proteus bacteria.

При большинстве клинических исследований пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда, и пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV степени согласно классификации NYHA), а также с неконтролируемой АГ исключались из числа участников. Поэтому известны лишь ограниченные соответствующие данные, а пациенты с такими заболеваниями требуют тщательного наблюдения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Болезнь Альцгеймера от средней тяжести до тяжелых форм обычно обусловливает ухудшение способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Более того, мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции человека, поэтому амбулаторных пациентов следует предупредить о необходимости соблюдения особой осторожности при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Применение в период беременности и кормления грудью. Данных о влиянии мемантина при применении его в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при воздействии концентраций, идентичных или несколько выше применяемых у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, обусловленных четкой и явной необходимостью.

Неизвестно, происходит ли экскреция мемантина в грудное молоко, однако возможна с учетом липофильности субстанции. Женщинам, применяющим мемантин, следует воздержаться от кормления грудью.

Дети. Препарат не назначают детям в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.

следует избегать одновременного применения NMDA-антагонистов (амантадин, кетамин или декстрометорфан). Указанные соединения влияют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому побочные эффекты (преимущественно связанные с ЦНС) могут быть более частыми или более выраженными. В одном опубликованном отчете отмечали также возможнсть риска при комбинации мемантина и фенитоина.

Механизм действия предусматривает возможность усиления эффектов L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких NMDA-антагонистов, как мемантин. Возможно ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Сочетанное применение мемантина и спазмолитических средств, дантролена или баклофена может модифицировать их эффекты и обусловить необходимость в коррекции доз.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, обусловливая потенциальный риск повышения содержания в плазме крови.

При сочетанном назначении мемантина с гидрохлоротиазидом или любым комбинированным препаратом, который содержит гидрохлоротиазид, возможно снижение уровня содержания последнего в плазме крови.

Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина у пациентов, принимающих варфарин. Хотя причинная связь не установлена, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты.

В ходе фармакокинетических исследований среди здоровых пациентов существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибуридом/метформином, донепезилом или галантамином не выявили.

Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксид гидролазы или сульфатиона.

опыт ограничен.

Симптомы. Относительно значительные передозировки (200 и 105 мг/сут в течение 3 дней соответственно) были либо связаны с симптомами утомления, слабости и/или диареей, или имели бессимптомное течение. При передозировке в 140 мг или неустановленной дозой наблюдали симптомы нарушения ЦНС, например спутанность сознания, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации, нарушения походки и/или желудочно-кишечные нарушения (рвота и диарея).

После приема 2000 мг мемантина у пациента развилась кома (10 дней), латеральная диплопия и возбуждение. После симптоматического лечения и плазмафереза пациент выздоровел без последствий.

Лечение. Симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует применить стандартные клинические процедуры для выведения действующего вещества из организма, например промывание желудка, прием активированного угля, методы подкисления реакции мочи, форсированный диурез.

В случае чрезмерной общей стимуляции ЦНС симптоматические лечебные мероприятия следует применять с осторожностью.

при температуре не выше 25 °С.