ЦИМЕВЕН® (CYMEVENE®)

ЦИМЕВЕН® (CYMEVENE®)

фармакодинамика. Ганцикловир — синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека, как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), вирус Эпштейна — Барр и вирус Varicella zoster. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных ЦМВ-инфекцией.

В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой до ганцикловира монофосфата. Последующее фосфорилирование осуществляется посредством нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата. Этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после элиминации ганцикловира из внеклеточной жидкости внутриклеточный T½ препарата составляет 18 и 6–24 ч соответственно. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено угнетением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или ограничению их удлинения. Типическая противовирусная IC50 в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,14 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру базируется на определении in vitro: медиана ингибирующей концентрации (МИК50) превышает 1,5 мкг/мл (6,0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечали у пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, которые никогда не получали ганцикловир. В первые 6 мес лечения ЦМВ-ретинита препартом Цимевен вирусная резистентность определяли у 3–8% больных. Устойчивость вируса отмечали также у больных, которые продолжительно получали терапию препартом Цимевен в инфузиях по причине ЦМВ-ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру — снижение образования активного трифосфата. Были описаны устойчивые вирусы, которые содержат мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающего за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, которая определяет вирусную резистентность к ганцикловиру, при этом вирусы могут быть устойчивыми и к другим препаратам, влияющим на ЦМВ.

Фармакокинетика

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг массы тела на протяжении 1 ч пациентам с ВИЧ и ЦМВ или взрослым больным СПИДом AUC колеблется от 21,4±3,1 до 26,0±6,06 мкг·ч/мл. Cmax препарата в плазме крови находилась в диапазоне от 7,59±3,21 и 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после в/в введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0,5–0,8 л/кг массы тела. Концентрация препарата в СМЖ через 0,25–5,67 ч после в/в введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг массы тела каждые 8 или 12 ч — 24–67% концентрации в плазме крови и составляет 0,50–0,68 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови — 1–2%.

Метаболизм и выведение

После в/в введения в дозах 1,6–5 мг/кг массы тела кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения — почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6±5,0% в/в введенной дозы ганцикловира выводится с мочой в неизмененном виде, при этом системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс — от 2,57±0,69 до 3,48±0,68 мл/хв/кг, что соответствует 90–100% введенного ганцикловира. Т½ у лиц без почечной недостаточности колеблется в диапазоне 2,73±1,29–3,98±1,78 ч.

Фармакокинетика у особых групп больных

Заболевания почек

Гемодиализ снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после в/в и перорального введения в дозах 1,25–5 мг/кг массы тела приблизительно на 50%.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют 42–92 мл/мин, Т½ препарата во время диализа — 3,3–4,5 ч. При беспрерывном диализе клиренс ганцикловира был меньше (4,0–29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма выводится большая часть принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, выведенного за один сеанс гемодиализа, составляет 50–63%.

Дети

У новорожденных в возрасте 2–49 дней после в/в введения дозы 4 и 6 мг/кг массы тела средняя Cmax составляет 5,5±6 и 7,0±1,6 мкг/мл соответственно. Средний объем распределения в равновесном состоянии (0,7 л/кг) и системный клиренс (3,15±0,47 мл/мин/кг после дозы 4 мг/кг массы тела и 3,55±0,35 мл/мин/кг после дозы 6 мг/кг массы тела) были сравнимы с таковыми у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.

У детей с нормальной функцией почек в возрасте от 9 мес до 12 лет фармакокинетические характеристики ганцикловира после одноразового и многоразового (с интервалом 12 ч) в/в введения препарата в дозе 5 мг/кг массы тела были одинаковыми. AUC на 1-й и 14-й день — 19,4±7,1 и 24,1±14,6 мкг·ч/мл соответственно, а Cmax — 7,59±3,21 (1-й день) и 8,31±4,9 мкг/мл (14-й день). Этот диапазон показателей сравним с таковым для взрослых. Фармакокинетические параметры у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет соответствовали такиовым у новорожденных и у взрослых.

Больные пожилого возраста

Исследование у лиц в возрасте старше 65 лет не проводили.

лечение манифестной ЦМВ-инфекции, угрожающей жизни или нарушению зрения, у лиц с иммунодефицитами (СПИД, ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов или химиотерапией опухолей).

Профилактика ЦМВ-инфекции у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

р-р, полученный при разведении стерильного порошка препарта Цимевен, предназначен только для в/в введения.

Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.

Стандартное лечение

Начальное лечение — инфузионное введение препарата в дозе 5 мг/кг массы тела с постоянной скоростью в течение 1 ч 2 раза в сутки; интервал между введениями — 12 ч (10 мг/кг/сут). Препарат применяют в течение 14–21 дня у больных с нормальной функцией почек.

Поддерживающее лечение у больных, у которых не восстановилась иммунная система, в связи с чем сохраняется риск рецидива, по 5 мг/кг путем в/в инфузии в течение 1 ч, ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг массы тела ежедневно в течение 5 дней.

Особые рекомендации по дозированию. Больным с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы (таблица).

Клиренс креатинина можно рассчитывать по креатинину плазмы крови по следующей формуле:

Для женщин = 0,85 · показатель для мужчин.

Таблица

Коррекция дозы препарта Цимевен для больных с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина, мл/мин Начальная доза Поддерживающая доза
≥70 5 мг/кг каждые 12 ч 5 мг/кг/сут
50–69 2,5 мг/кг каждые 12 ч 2,5 мг/кг/сут
25–49 2,5 мг/кг каждые 12 ч 1,25 мг/кг/сут
10–24 1,25 мг/кг/сут 0,625 мг/кг/сут
1,25 мг/кг 3 раза в неделю после гемодиализа 0,625 мг/кг 3 раза в неделю

Поскольку у больных с почечной недостаточностью ганцикловира необходима коррекция дозы, следует проводить постоянный мониторинг концентрации креатинина в плазме крови или клиренса креатинина.

Уровень ганцикловира в плазме крови уменьшается приблизительно на 50% после гемодиализа.

Больные с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией. У больных, которые получают ганцикловир, отмечали случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии.

Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов

Больные пожилого возраста: эффективность и переносимость препарта Цимевен не изучали. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир необходимо назначать им строго с учетом функции почек.

Дети. Цимевен противопоказан для применения в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинического опыта.

Метод приготовления р-ра препарта Цимевен

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, добавляя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, которая содержит парагидроксибензоаты, поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать образование осадка.

При растворении содержимого флакона необходимо соблюдать осторожность. Эту операцию рекомендуют осуществлять в перчатках и защитных очках, во избежание контакта с содержимым флакона в случае его повреждения. При попадании р-ра на кожу или слизистую оболочку их следует тщательно промыть водой с мылом. Глаза промывают чистой водой не менее 15 мин.

2. Для растворения препарата флакон необходимо встряхнуть.

Р-р необходимо осмотреть для выявления примесей.

Р-р во флаконе устойчив при комнатной температуре на протяжении 12 ч. Помещать в холодильник запрещено.

Приготовление и применение инфузионного р-ра. Из флакона (концентрация ганцикловира 50 мг/мл) отбирают необходимый объем, рассчитанный, исходя из массы тела больного, и добавляют к соответствующей инфузионной жидкости. Не рекомендуется применять инфузионные р-ры с концентрацией >10 мг/мл. С ганцикловиром совместимы такие инфузионные жидкости: 0,9% р-р натрия хлорида; 5% р-р декстрозы; р-р Рингера; р-р Рингера-лактат.

Поскольку необходимо применять р-ры, которые не являются бактериостатическими, все инфузионные р-ры, содержащие ганцикловир, необходимо использовать не позже чем через 24 ч с момента разведения для уменьшения опасности бактериального заражения.

Инфузионный р-р хранят в холодильнике. Не рекомендуется замораживать.

Путь введения. Внимание! В/м или п/к инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого pH р-ра ганцикловира. Необходимо избегать быстрого или болюсного в/в введения, поскольку избыточные концентрации ганцикловира в плазме крови могут усилить его токсичность.

повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или к другим компонентам препарата. В связи со сходством химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной чувствительности. Поэтому Цимевен противопоказан при повышенной чувствительности к ацикловиру или валацикловиру.

Абсолютное число нейтрофилов

Период беременности, кормления грудью, а также мужчинам, которые планируют отцовство.

некоторые из нижеуказанных побочных реакций могут быть связаны с основным заболеванием.

Обратимую нейтропению (нейтрофилов

В связи с частым развитием нейтропении рекомендуется определять число лейкоцитов каждый 2-й день на протяжении первых 14 дней лечения. У больных с лейкопенией после предыдущего лечения препартом Цимевен, или числом лейкоцитов 3 до лечения общий анализ крови необходимо определять каждый день.

Инфекции: сепсис (бактериемия, виремия), целлюлит, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, эпизоды инфекций, обусловленные угнетением костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции, сепсис).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, апластическая анемия, гипохромная анемия, лейкопения, нейтропения, угнетение костного мозга, панцитопения, тромбоцитопения, спленомегалия, лимфаденопатия.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: повышение уровня ЩФ, креатинина, КФК, повышение или снижение уровня глюкозы в крови, гипокалиемия, повышение уровня ЛДГ, АсАТ и АлАТ, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, отеки.

Неврологические и психические нарушения: очень редко: спутанность сознания, конвульсии, головокружение, головная боль, нарушение мышления, деменция, депрессия, галлюцинации, парестезия, психоз, сонливость, предобморочное состояние, ступор; редко — дисфория, амнезия, тревога, атаксия, бессонница, маниакальные реакции, повышенное потоотделение, психотические нарушения.

Также зарегистрированы необычные сновидения и мысли, кошмарные сновидения, нарушение координации движений, кома, сухость во рту, эйфория, гипостезия, тремор, периферическая нейропатия, возбуждение, ажитация, эмоциональная лабильность, гиперкинезия, нарушение либидо, миоклонус, нейропатия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения: амблиопия, слепота, конъюнктивит, боль в глазах, глаукома, отслоение сетчатки, ретинит, нарушение со стороны стекловидного тела, плавающие частички в стекловидном теле, деструкция стекловидного тела, отек желтого пятна, кровоизлияние в глаз.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: редко — нарушение слуха. Глухота, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — артериальная гипотензия, АГ, тахикардия, кровотечения; редко — стенокардия, потеря сознания, инфаркт миокарда, аритмия ( в том числе желудочковая), тромбофлебит.

Также регистрировали тромбоз глубоких вен, флебит, дилатацию сосудов, потенциально угрожающие жизни кровотечения на фоне тромбоцитопении, мигрень.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — одышка; редко — ангина, симптомы, подобные БА, кашель, носовые кровотечения, пневмоцистная пневмония, кашель с мокротой, застойные явления в придаточных пазухах носа, ринит, плевральный выпот.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень редко — тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, анорексия, кровотечение и абдоминальная боль; редко — ощущение переполнения желудка, запор, рвота с примесью крови.

Диспепсия, дисфагия, отрыжка, недержание кала, метеоризм, язвы слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит, изменения языка, глоссит, повышенный уровень амилазы и липазы, эзофагит, гастрит, кандидоз пищевода.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение уровня билирубина и АсАТ; редко — повышение уровня АлАТ, нарушение функции печени, гепатит, желтуха. Повышение уровня ЩФ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — сыпь, зуд, крапивница; редко — алопеция, реакции фоточувствительности.

Зарегистрированы отдельные случаи синдрома Стивенса — Джонсона.

Также сообщалось о случаях акне, простого герпеса, макулопапулезной сыпи, зуда, гипергидроза, целлюлита, сухости кожи, дерматита, эксфолиативного дерматита.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах и миастения, боль в суставах, боль в спине, боль в костях, судороги нижних конечностей, судороги мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — повышение уровня небелкового азота и креатинина в плазме крови в результате снижения клиренса креатинина, особенно у больных с почечной недостаточностью, гипонатриемия; редко — гематурия, энурез.

Зарегистрированы отдельные случаи почечного тубулярного ацидоза.

Почечная недостаточность, снижение клиренса креатинина, повышение уровня азота мочевины, полакиурия, инфекция мочевыводящих путей, изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, болезненность молочных желез, мужское бесплодие.

Общие нарушения: слабость, вздутие живота, анорексия, изменения вкуса, астения, боль в грудной клетке, озноб, отек, лихорадка, головная боль, мигрень, недомогание, болевой синдром, анафилактические реакции, уменьшение массы тела, повышение уровня креатинина, кандидоз, инфекции в месте введения, сепсис, вторичный сепсис, микобактериоз (mycobacterium avium), бактериемия, поражение слизистых оболочек, отек лица, кахексия, обезвоживание, реакции фотосенсибилизации.

Реакции в месте введения: тромбоз, абсцесс, отек, кровотечение, кровоизлияние, воспаление, боль, флебит.

Базируясь на данных исследований на животных, достоверно известно, что ганцикловир вызывает кратковременное или продолжительное угнетение сперматогенеза. Негативное влияние на фертильность может наблюдаться у мужчин. Поэтому во время лечения препартом Цимевен мужчинам и женщинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Для полной характеристики профиля безопасности ганцикловира при в/в введении ниже указываются соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой, при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ-инфицированных или пациентов после трансплантации органов, независимо от степени их тяжести и причинной связи с препаратом. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме могут быть связаны именно с этим путем применения препарата.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкоцитоз.

Желудочно-кишечные нарушения: запор, холангит, метеоризм, рвота.

Общие нарушения: асцит, астения, кровотечения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (гипотония, гиперемия кожи лица).

Неврологические нарушения: депрессия, головокружение, бессонница.

Со стороны гепатобилиарной системы: холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз.

Со стороны органа зрения: амблиопия.

Со стороны органов чувств: нарушение вкуса.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: сахарный диабет, гипонатриемия, гипопротеинемия, уменьшение массы тела.

Опыт пострегистрационного применения препарата

Согласно спонтанным сообщениям при применении ганцикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов и других больных с ослабленным иммунитетом возникали нежелательные явления (например после трансплантации), для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин, ОПН, олигурия, анурия, единичные случаи снижения уровня протромбина.

В других случаях побочные явления, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны отмечавшимся в клинических исследованиях.

в связи с высокой токсичностью ганцикловир применяют только при тяжелой ЦМВ-инфекции и не применяют при других вирусных заболеваниях.

В исследованиях на животных ганциловир оказывал мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие. Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием и может вызвать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко подавлять сперматогенез.

Нейтропению (3) отмечали у 38% больных, получающих Цимевен, которая, как правило, возникала на протяжении 1-й или 2-й недели начального лечения и перед назначением кумулятивной дозы 200 мг/кг. Число лейкоцитов, как правило, возвращалось к значениям нормы на протяжении 3–7 дней после отмены лечения или после снижения дозы. В связи с тем, что не была выявлена связь между частотой возникновения нейтропении и числом лейкоцитов до лечения, риск возникновения нейтропении невозможно спрогнозировать. Однако следует проявлять осторожность у больных с нейтропенической реакцией на другие препараты в анамнезе.

Тромбоцитопению (3) отмечали у 19% больных. Тромбоцитопения чаще возникала у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, чем у больных СПИДом. Риск тромбоцитопении выше при исходном уровне тромбоцитов 2.

У больных, которые получали лечение ганцикловиром, выявляли случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Цимевен не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов

У больных тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими факторами роста и/или временно прекратить терапию препаратом.

В ходе лечения рекомендуется постоянный мониторинг развернутого анализа крови, включая число тромбоцитов.

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

У больных, которые получают имипенем/циластатин и ганцикловир, зафиксировано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

При одновременном приеме ганцикловира могут повышаться концентрации диданозина в плазме крови, поэтому таких пациентов необходимо тщательно наблюдать относительно проявлений токсических эффектов диданозина.

Одновременный прием ганцикловира и препаратов, оказывающих миелосупрессивное или нефротоксическое действие, может привести к развитию аддитивной токсичности (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, во время лечения необходимо обеспечить адекватную гидратацию.

Р-р препарта Цимевен имеет высокий pH (9–11) и может вызвать развитие флебита и/или боли в месте введения. Поэтому для обеспечения быстрого разведения и распределения Цимевен необходимо вводить в/в.

Применение у больных пожилого возраста. Исследования относительно оценки эффективности или безопасности применения препарата у больных пожилого возраста не проводились, поскольку у них часто отмечают ухудшение функции почек. При назначении препарта Цимевен таким больным обязательно учитывают их состояние.

Во время лечения ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Применение в период беременности и кормления грудью. Нет данных относительно применения препарта Цимевен у беременных. Цимевен проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата. Безопасность ганцикловира в период беременности не установлена, поэтому назначение препарата беременным противопоказано.

Влияние ганцикловира на пре- и постнатальное развитие не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Поэтому назначение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарта Цимевен у детей в возрасте до 18 лет, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ-инфекции, не установлена. Однако при применении препарта Цимевен у детей следует исключительно тщательно рассмотреть возможность отдаленного канцерогенного и токсического влияния на репродуктивную функцию. Назначать препарат детям можно лишь после тщательного обследования и только в том случае, когда, по мнению врача, возможная польза от лечения превышает риск.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. У пациентов, которые получают Цимевен, могут отмечать судороги, сонливость, головокружение, атаксию, спутанность сознания. В таком случае во время лечения препаратом необходимо избегать управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

связывание ганцикловира с белками плазмы крови составляет лишь 1–2%, поэтому взаимодействий, основанных на вытеснении препарата из участков связи с белками, не отмечали.

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина в/в или пероральном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме крови устойчиво повышается. При в/в введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38–67%. Это увеличение не объясняется изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Такое увеличение AUC может быть вызвано или повышением биодоступности, или снижением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не выявлено. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина при применении с ганцикловиром больным необходим постоянный контроль на предмет проявления токсических эффектов диданозина (в частности панкреатита).

Имипенем/циластатин: у больных, которые одновременно получают ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечали судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации с препартом Цимевен лишь в том случае, когда возможная польза превышает риск.

Микофенолата мофетил: одновременное применение препаратов, которые потенциально конкурируют при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не происходит, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, корректировать дозу микофенолата мофетила нет необходимости. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолат мофетил, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить постоянное наблюдение.

Поскольку и микофенолата мофетил, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и лейкопению, больных необходимо контролировать на предмет повышения частоты возникновения побочных реакций.

Другие возможные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие или нарушающими функцию почек (такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, доксорубицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Поэтому эти препараты назначают одновременно с ганцикловиром лишь в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, возможно повышение токсичности при одновременном применении препарта Цимевен и лекарственных средств, снижающих почечный клиренс ганцикловира, в результате чего повышается концентрация ганцикловира в организме. Почечный клиренс ганцикловира может угнетаться путем двух механизмов: (а) нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и (b) полное угнетение активной канальцевой секреции в почках, например другими нуклеозидными препаратами.

Поэтому указанные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное применение возможно в случае, когда польза от лечения превышает возможный риск.

о случаях передозировки сообщали в ходе клинических исследований и во время пострегистрационного применения препарата. В некоторых случаях о побочных явлениях не сообщали. У большинства больных были зарегистрированы один или больше следующих побочных явлений.

Гематологическая токсичность: панцитопения, угнетение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга.

Гепатотоксичность: гепатит, почечная недостаточность.

Почечная токсичность: усиление гематурии у больных с существующими нарушениями функции почек, ОПН, повышение уровня креатинина.

Желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Одному взрослому больному вводили избыточный объем р-ра ганцикловира для в/в введения путем инъекции в стекловидное тело, после чего развилась временная потеря зрения и обтурация центральной артерии сетчатки, вторичная в связи с повышением внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для быстрого снижения уровня препарата в плазме крови можно провести гемодиализ.

при температуре не выше 30 °С. Срок годности — 3 года.

Дата добавления: 08.07.2020 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *