ТРИ-АЛИТЕР (TRI-ALITER)

ТРИ-АЛИТЕР (TRI-ALITER)

фармакодинамика. Три-Алитер — это комбинация 3 антигипертензивных компонентов, механизм действия которых дополняет друг друга для контроля АД у пациентов с АГ. Периндоприла терт-бутиламин — ингибитор АПФ, индапамид — сульфонамидный диуретик, амлодипин — ингибитор потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов.

Фармакологическое действие препарата Три-Алитер обусловлено свойствами каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид имеет аддитивный, синергический эффект двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия

Периндоприл — ингибитор АПФ, АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилататорной субстанции) до неактивных гептапептидов. Вследствие ингибирования АПФ происходит снижение секреции альдостерона, повышение активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного воздействия; снижение ОПСС происходит благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержка жидкости и солей или рефлекторная тахикардия, даже в случае длительного лечения.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл уменьшает работу сердца вследствие вазодилататорного воздействия на вены (возможно, путем изменений в метаболизме простагландинов) — уменьшение преднагрузки на сердце; а также снижения ОПСС — уменьшение постнагрузки на сердце.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижению ОПСС; увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; увеличению регионального кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид является сульфонамидным производным с индоловым кольцом, фармакологически родственным тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает выведение натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — выведение калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает гипотензивное действие.

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприл + индапамид снижает систолическое и диастолическое АД у пациентов любого возраста с АГ, находящихся как в положении лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное применение периндоприла и индапамида приводит к гипотензивному действию синергического происхождения, которое является результатом отдельных эффектов компонентов препарата.

Периндоприл эффективно снижает АД при АГ любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после однократного приема и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение 1 мес и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющим свойством, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Вследствие добавления в случае необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при применении диуретика в качестве монотерапии.

Индапамид. Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и ОПСС.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не повышается, тогда как количество побочных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.

Кроме того, как показано в ходе исследований разной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП) и углеводов, даже у больных АГ и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим воздействием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря таким действиям:

– амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС (постнагрузку); поскольку ЧСС не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;

– амлодипин частично способствует расширению главных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с АГ прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии.

С назначением амлодипина не связаны негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с БА, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность

Периндоприл/индапамид. ADVANCE — международное мультицентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярная летальность, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных событий (новые случаи или усиление нефропатии, ретинопатии). В исследование было включено 11 140 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Среди них у 83% пациентов отмечали АГ, у 32 и 10% пациентов — микро- и макроваскулярные заболевания в анамнезе соответственно, у 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), уровня липидов (35%, главным образом статины 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%).

Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприл/индапамид привело к достоверному снижению на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки. Преимущества лечения комбинацией периндоприл/индапамид по сравнению с группой плацебо были обусловлены достоверным снижением относительного риска общей летальности на 14%; достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной летальности на 18%; достоверным снижением относительного риска всех почечных осложнений на 21%.

В подгруппе пациентов с АГ, получавших лечение комбинацией периндоприл/индапамид, отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых событий на 9% по сравнению с группой плацебо. В подгруппе среди пациентов, принимавших комбинацию периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо также отмечалось достоверное снижение относительного риска общей летальности на 16%; достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной летальности на 20%; достоверное снижение относительного риска всех почечных осложнений на 20%.

Фармакокинетика. Применение периндоприла, индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с применением монопрепаратов.

Периндоприл. После приема внутрь периндоприл быстро всасывается, Cmax достигается через 1 ч. T½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприл относится к пролекарствам. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в форме активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.

Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла терт-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной дозе утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Vd несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг массы тела. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20% в основном с АПФ и является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, окончательный Т½ несвязанной фракции составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Выведение периндоприлата уменьшается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренс креатинина).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Таким образом, этим больным не нужно подбирать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индапамид. Индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови — 79%. T½ составляет от 14 до 24 ч (в среднем — 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции.

Индапамид выводится с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин. При применении амлодипина в терапевтических дозах внутрь он хорошо всасывается и достигает Cmax в крови через 6–12 ч после приема. Биодоступность составляет 64–80%. Vd составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. T½ амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% метаболитов выводится с мочой, а 10% — в неизмененном виде.

Tmax амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и более молодых пациентов одинаков. У лиц пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC и T½. Повышение показателей AUC и T½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых больных.

Существует очень ограниченное количество клинических данных относительно назначения амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У больных с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению T½ и повышению показателя AUC примерно на 40–60%.

Три-Алитер показан для терапии у пациентов с АГ, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

для перорального применения.

1 таблетка Три-Алитер в сутки однократно, желательно утром перед приемом пищи.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

В случае необходимости дозу фиксированной комбинации Три-Алитер можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. Фармакокинетика). Назначение препарата Три-Алитер больным пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени терапия препаратом Три-Алитер противопоказана. Три-Алитер следует назначать с осторожностью пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

– назначение пациентам, которые находятся на гемодиализе;

– применение у пациентов с нелеченой декомпенсированной сердечной недостаточностью;

– почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина

– почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина

– повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любому из вспомогательных веществ;

– беременные или женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности или кормления грудью);

– период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью);

– ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;

– врожденный или идиопатический ангионевротический отек;

– печеночная энцефалопатия;

– тяжелое нарушение функции печени;

– гипокалиемия;

– тяжелая АГ;

– шок, включая кардиогенный;

– обструкция выходного тракта левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);

– сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;

– одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

– одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

– экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

– значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

наиболее частыми побочными реакциями, которые отмечали при применении периндоприла, индапамида и амлодипина в отдельности, являются головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушение зрения, диплопия, шум в ушах, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, нарушения со стороны ЖКТ (боль в животе, запор, диарея, изменение ритма дефекации, изменение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота), зуд, кожные высыпания, макулопапулезная сыпь, спазмы мышц, астения, отек лодыжек, отеки и утомляемость.

Во время лечения периндоприлом, индапамидом и амлодипином регистрировали нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/1000, 1/10 000,

Системы органов по MedDRA Побочные реакции Частота
Периндоприл Индапамид Амлодипин
Инфекции и инвазии Ринит Очень редко Нечасто
Со стороны кровеносной и лимфатической системы Агранулоцитоз Очень редко Очень редко
Апластическая анемия Очень редко
Пантоцитопения Очень редко
Лейкопения Очень редко Очень редко Очень редко
Нейтропения Очень редко
Гемолитическая анемия Очень редко Очень редко
Тромбоцитопения Очень редко Очень редко Очень редко
Эозинофилия Нечасто
Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Нечасто Очень редко
Со стороны метаболизма и обмена веществ Гиперкалиемия, которая проходит после отмены препарата Нечасто
Гипергликемия Очень редко
Гиперкальциемия Очень редко
Гипогликемия Нечасто
Снижение уровня калия с гипокалиемией, в том числе серьезной, у пациентов высокого риска Частота неизвестна
Гипонатриемия Нечасто Частота неизвестна
Со стороны психики Спутанность сознания Очень редко Редко
Бессонница Нечасто
Изменения настроения (включая тревожность) Нечасто Нечасто
Депрессия Нечасто
Нарушения сна Нечасто
Со стороны нервной системы Головокружение Часто Часто
Головная боль Часто Редко Часто
Парестезия Часто Редко Нечасто
Вертиго Часто Редко
Спутанность сознания Очень редко
АГ Очень редко
Периферическая нейропатия Очень редко
Гипестезия Нечасто
Изменение вкуса (дисгевзия) Часто Нечасто
Тремор Нечасто
Обморок Нечасто Частота неизвестна Нечасто
Сонливость Нечасто Часто
Экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) Частота неизвестна
Инсульт, возможно вследствие избыточного снижения АД у пациентов высокого риска Очень редко
Со стороны органа зрения Нарушения зрения Часто Частота неизвестна Часто
Диплопия Часто
Миопия Частота неизвестна
Размытость зрения Частота неизвестна
Со стороны органа слуха и лабиринта Звон в ушах Часто Нечасто
Вертиго Часто Редко
Со стороны сердца Стенокардия Очень редко
Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий) Очень редко Очень редко Очень редко
Инфаркт миокарда может возникнуть вследствие избыточного снижения АД у пациентов высокого риска Очень редко Очень редко
Пальпитация Нечасто Часто
Пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт (torsade de pointes), которая может быть летальной Частота неизвестна
Тахикардия Нечасто
Со стороны сосудов Приливы Часто
Артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы) Часто Очень редко Нечасто
Васкулит Нечасто Очень редко
Синдром Рейно Частота неизвестна
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Часто Очень редко
Одышка Часто Нечасто
Бронхоспазм Нечасто
Эозинофильная пневмония Очень редко
Со стороны ЖКТ Боль в абдоминальной области Часто Часто
Запор Часто Редко Нечасто
Диарея Часто Нечасто
Диспепсия Часто Нечасто
Тошнота Часто Редко Часто
Рвота Часто Нечасто Нечасто
Сухость во рту Нечасто Редко Нечасто
Изменение ритма дефекации Нечасто
Гиперплазия десен Очень редко
Панкреатит Очень редко Очень редко Очень редко
Гастрит Очень редко
Со стороны гепатобилиарной системы Гепатит Очень редко Частота неизвестна Очень редко
Желтуха Очень редко
Нарушения функции печени Очень редко
В случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) Частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной ткани Отек Квинке Очень редко
Зуд Часто Нечасто
Сыпь Часто Нечасто
Макулопапулезная сыпь Часто
Крапивница Нечасто Очень редко Очень редко
Ангионевротический отек Нечасто Очень редко Очень редко
Алопеция Нечасто
Усиление выраженности симптомов псориаза Редко
Пурпура Нечасто Нечасто
Обесцвечивание кожи Нечасто
Гипергидроз Нечасто Нечасто
Экзантема Нечасто
Мультиформная эритема Очень редко Очень редко
Синдром Стивенса – Джонсона Очень редко Очень редко
Эксфолиативный дерматит Очень редко
Токсический эпидермальный некролиз Очень редко
Реакция фотосенсибилизации Нечасто Частота неизвестна Очень редко
Возможно усиление проявлений имеющейся системной красной волчанки Частота неизвестна
Пемфигоид Нечасто
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Спазмы в мышцах Часто Нечасто
Отек щиколоток Часто
Артралгия Нечасто Нечасто
Миалгия Нечасто Нечасто
Боль в спине Нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы Никтурия Нечасто
Поллакиурия Нечасто
Острая почечная недостаточность Очень редко
Почечная недостаточность Нечасто Очень редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция Нечасто Нечасто
Гинекомастия Нечасто
Общие нарушения Астения Часто Нечасто
Повышенная утомляемость Редко Часто
Отеки Часто
Боль в грудной клетке Нечасто Нечасто
Боль Нечасто
Недомогание Нечасто Нечасто
Периферические отеки Нечасто
Гипертермия Нечасто
Исследования Повышение массы тела Нечасто
Уменьшение массы тела Нечасто
Повышение уровня билирубина в крови Редко
Повышение уровня печеночных ферментов Редко Частота неизвестна Очень редко
Повышение уровня креатинина в крови Нечасто
Повышение уровня мочевины в крови Нечасто
Снижение уровня гемоглобина и гематокрита Очень редко
Удлинение интервала Q–T на ЭКГ Частота неизвестна
Повышение уровня глюкозы крови Частота неизвестна
Повышение уровня мочевой кислоты в крови Частота неизвестна
Повреждения, отравления и осложнения приема Падения Нечасто

При применении других ингибиторов АПФ сообщали о случаях возникновения синдрома нарушения секреции антидиуретического гормона. Поэтому можно расценивать синдром нарушения секреции антидиуретического гормона как возможное осложнение, связанное с применением ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла с частотой возникновения «очень редко».

все нижеследующие предостережения для каждого компонента препарата относятся также к фиксированной комбинации Три-Алитер.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприл/индапамид обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, диетические добавки, содержащие калий, или заменители поваренной соли с калием. Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или диетическими добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно лицам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно при наличии нарушений функции почек. У некоторых из этих пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла этим пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также они должны сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщали о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприла и установить необходимый контроль за состоянием здоровья пациента до полного исчезновения симптомов. В случае распространения отека только в области лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случае если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при приеме ингибиторов АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ отмечали редкие случаи возникновения интестинальной ангиоэдемы. У этих больных появлялась боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предварительного ангионевротического отека лица не отмечалось, а уровень С-1-эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы устанавливали при проведении компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность возникновения интестинальной ангиоэдемы.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о единичных случаях возникновения продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечение препаратами, содержащими яд пчел, ос. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, нуждающихся в назначении как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению применения ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении плазмафереза ЛПНП. Изредка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛПНП с использованием декстрансульфата, наблюдалось возникновение опасных для жизни анафилактоидных реакций. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Реноваскулярная АГ. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, возможно повышение риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Рацекадотрил. Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (например рацекадотрила) и ингибиторов АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому перед началом лечения ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например рацекадотрилом) у пациентов, которые применяют периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому этим больным применять данный препарат не рекомендуется.

Уровень натрия в плазме крови. Любое лечение диуретиками может привести к гипонатриемии, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к развитию вторичного компенсаторного метаболического алкалоза: частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69®). Этим больным следует применять другой тип диализных мембран или иной класс антигипертензивных препаратов.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать развитие печеночной энцефалопатии. В этом случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. В случае необходимости возобновления приема диуретиков следует защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците жидкости и электролитов): значительная стимуляция РААС наблюдалась при четко выраженном дефиците жидкости и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким АД, в случае стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокировка этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых 2 нед лечения, может вызвать резкое снижение АД и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и появиться в любое время. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют самую высокую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей жидкости и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. Вследствие этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности.

Исследование применения фиксированной комбинации Три-Алитер у пациентов с нарушением функции почек не проводили. Для лиц с почечной недостаточностью дозы фиксированной комбинации Три-Алитер должны соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Артериальная гипотензия, дефицит воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения АД у пациентов с дефицитом натрия (в частности у лиц со стенозом почечных артерий), поэтому необходимо систематически проверять наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и нормализации АД лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Лечение любым диуретиком может вызвать снижение уровня натрия в плазме крови, что может привести к серьезным последствиям. Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому следует регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и лиц с циррозом печени (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ и ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), диетических добавок, содержащих калий, или его соли с калием; применение других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в плазме крови (например гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение диетических добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может привести к возникновению серьезных, иногда летальных аритмий. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Снижение уровня калия в плазме крови и гипокалиемия является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. У пациентов с высоким риском (пациенты пожилого возраста и/или с недостаточным питанием, пациенты, которые принимают много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ИБС и лица с сердечной недостаточностью) необходимо предотвратить возникновение гипокалиемии (Q–T врожденного или ятрогенного генеза также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, может способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт, которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения.

В случае снижения уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Настоящая гиперкальциемия может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоидизма. Лечение следует прекратить до обследования функции паращитовидных желез (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).

Реноваскулярная АГ. Лечением реноваскулярной АГ является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной АГ, ожидающих операцию, или если такая операция невозможна, могут быть полезными ингибиторы АПФ.

Если Три-Алитер назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз, контролируя уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения.

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является длительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует принимать во внимание ятрогенную этиологию кашля. Если терапия ингибитором АПФ является желательной, может рассматриваться вопрос о продлении лечения.

Атеросклероз. Риск возникновения артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл больным с ИБС или недостаточностью мозгового кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина у пациентов в состоянии гипертонического кризиса не изучали.

Сердечная недостаточность (в том числе сердечная недостаточность тяжелой степени). Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III–IV класс по NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой (IV) степени лечение необходимо начинать под наблюдением врача со сниженной начальной дозы. Лечение блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с АГ и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к блокатору β-адренорецепторов.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (вследствие тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под контролем со сниженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства или получающих инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности при сниженном уровне калия.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению АД. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется по возможности отменить за сутки до хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до молниеносного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибиторов АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный Т½ амлодипина и высокое значение AUC; рекомендаций по дозированию нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени могут понадобиться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследование применения фиксированной комбинации Три-Алитер пациентам с нарушением функции печени не проводили. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов фиксированной комбинации Три-Алитер, препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени, его следует применять с осторожностью при легких и умеренных нарушениях функции печени.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной артериальной гипотензии, особенно при наличии дефицита жидкости или электролитов, начальную дозу следует корректировать в зависимости от реакции АД на лечение. Повышать дозу у пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Три-Алитер противопоказан в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ в I триместр беременности неокончательные, поэтому нельзя исключать незначительного повышения риска. Препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным для применения у беременных.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендовано провести УЗИ функции почек и костей черепа.

Дети, матери которых в период беременности принимали ингибиторы АПФ, должны быть тщательно обследованы на наличие артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индапамид. Данные по применению индапамида в период беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидных диуретиков в III триместр беременности вероятное уменьшение ОЦК и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных выявляли гипогликемию и тромбоцитопению. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического воздействия на репродуктивность.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных не установлена.

В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивность выявлено при введении высоких доз.

Кормление грудью. Три-Алитер противопоказан в период кормления грудью.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендуется в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить лечение с подтвержденным профилем безопасности.

Индапамид. Имеющейся информации о проникновении индапамида/его метаболитов в грудное молоко недостаточно. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых в период кормления грудью ассоциировалось с уменьшением и угнетением лактации. Может развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия.

Амлодипин. Данных о проникновении амлодипина в грудное молоко нет.

Фертильность

Периндоприл и индапамид. Исследования по репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность животных женского и мужского пола. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые получали лечение блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных выявлено побочное действие препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата Три-Алитер на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводили.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением АД.

Амлодипин может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможно нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется соблюдать осторожность.

Дети. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Три-Алитер у детей отсутствуют, поэтому его не следует применять в этой возрастной группе.

двойная блокада РААС. Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, который влияет на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы препаратов могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Алискирен. У больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности.

Периндоприл

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата, в связи с повышенным риском развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение не рекомендуется

Периндоприл/индапамид

Литий. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла сочетанно с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если доказана необходимость такой комбинации, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Периндоприл

Алискирен. У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. По данным литературы известно, что у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Эстрамустин. Повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие препараты (например триамтерен, амилорид), соли калия. Возникновение гиперкалиемии (возможно, летальной) особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемической эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль уровня калия плазмы крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. Одновременное применение, требующее особого внимания.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). У пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол, возможно повышение риска развития гиперкалиемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Амлодипин

Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после в/в применения верапамила и дантролена. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения антагонистов кальция, таких как амлодипин, у пациентов с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок. У некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Периндоприл/индапамид/амлодипин

Баклофен. Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать АД и функцию почек, в случае необходимости провести коррекцию дозы.

Периндоприл/индапамид

НПВП, в том числе салицилаты в высоких дозах. Если ингибиторы АПФ назначать одновременно с НПВП, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, может возникать ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП усиливает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность, и повышает уровень калия в крови, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. У последних необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл

Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства). Эпидемиологические исследования показывают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у лиц с почечной недостаточностью.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно пациентов с нарушением водно-электролитного обмена, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению ОЦК, потреблению поваренной соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При АГ, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность жидкости/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). В случае одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при терапии пациентов с сердечной недостаточностью ІІ–ІV класса по NYHA и фракцией выброса

Рацекадотрил. Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск может повышаться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения при острой диарее).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, возможно повышение риска развития ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индапамид

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes). В связи с риском возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes), такими как:

– антиаритмические препараты класса IА (квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);

– антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум);

– некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);

– другие препараты, такие как бепридил, сизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин.

Следует избегать снижения уровня калия в плазме крови и при необходимости его корректировать, контролировать интервал Q–T.

Амфотерицин В в/в, ГКС и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику) повышают риск снижения уровня калия в плазме крови (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его при необходимости, в частности при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

Сердечные гликозиды. При возникновении гипокалиемии усиливаются токсические эффекты сердечных гликозидов. Поэтому необходимо проводить мониторинг уровня калия в плазме крови и ЭКГ-контроль, а также при необходимости пересмотреть терапию.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может повысить риск возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипин

Индукторы CYP 3A4. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP 3A4, таких как рифампицин, гиперикум перфоратум, может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Назначать амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 следует с осторожностью.

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и коррекцию дозы. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение.

Одновременное применение, требующее внимания

Периндоприл/индапамид/амлодипин

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики. Повышают гипотензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Другие антигипертензивные препараты. Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение АД.

ГКС, тетракозактид. Ослабление антигипертензивного эффекта (вследствие вызванной ГКС задержки жидкости и солей).

Периндоприл

Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению АД.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные ГКС или прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ повышает риск возникновения лейкопении.

Препараты для анестезии. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые). Предварительное лечение диуретиками в высоких дозах может вызвать обезвоживание, что повышает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин). У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангиоэдемы вследствие того, что глиптин снижает активность дипептидилпептидазы IV.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) изредка может вызвать реакции, подобные возникающим при применении нитратов (покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Индапамид

Метформин. Может привести к развитию молочнокислого ацидоза вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства. В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, риск развития острой почечной недостаточности повышается, особенно при применении йодоконтрастних средств в высоких дозах. До приема последних необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция. Существует риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция с мочой.

Циклоспорин. Существует риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин

Аторвастатин, дигоксин или варфарин. В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77% повышению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости корректировать дозу.

Циклоспорин. Исследование взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось повышение колебания Cmin циклоспорина (в среднем от 0 до 40%), не проводили. У пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

данные о передозировке препарата Три-Алитер отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид частой нежелательной реакцией при передозировке является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

В случае возникновения значительной артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости — вводить изотонический раствор в/в или использовать любой другой способ восстановления ОЦК.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. Фармакокинетика).

Данные по сознательной передозировке амлодипина ограничены.

Согласно имеющимся данным можно предположить, что прием в очень высоких дозах приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, длительной системной артериальной гипотезии и шоке со смертельным исходом.

Клинически выраженная артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной поддержки, в частности частого контроля функции сердца и дыхательной функции, поднятия конечностей, а также мониторинга ОЦК и мочеиспускания.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний. В/в введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследование при участии здоровых добровольцев показало, что в результате применения активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 05.11.2020 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *