РЕАГИЛА (REAGILA)

РЕАГИЛА (REAGILA)

фармакодинамика

Механизм действия. Механизм действия карипразина известен не полностью. Однако терапевтический эффект карипразина может быть опосредован путем комбинации действия частичного агониста к D3-, D2-дофаминовым (значение Ki соответственно в пределах 0,085–0,3 нМ против 0,49–0,71 нМ) и 5-HT1A-серотониновым рецепторам (значение Ki в пределах 1,4–2,6 нМ) и действия антагониста к 5-HT2B-, 5-HT2A-серотониновым и H1-гистаминовым рецепторам (значение Ki соответственно в пределах 0,58–1,1 нМ, 18,8 и 23,3 нМ). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-HT2C-серотониновым и α1-адренорецепторам (значение Ki соответственно 134 и 155 нМ). Карипразин не обладает значительной аффинностью к холинергическим мускариновым рецепторам (IC50 >1000 нМ). Два основных активных метаболита — десметил-карипразин (DCAR) и дидесметил-карипразин (DDCAR) — связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro, аналогичный исходному препарату.

Фармакодинамические эффекты. Доклинические исследования in vivo показывают, что карипразин связывается с D3-рецепторами в такой же степени, что и с D2-рецепторами, в фармакологически эффективных дозах. Выявлено дозозависимое связывание с D3— и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (с преимущественным связыванием в участках с повышенным синтезом D3) у пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в терапевтических дозах в течение 15 дней.

Влияние карипразина на интервал Q–T оценивали у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ были собраны у 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в равновесном состоянии. При использовании субтерапевтических доз (9 или 18 мг/сут) удлинения интервала Q–T не выявлено. Ни у одного из пациентов, лечившихся карипразином, не отмечалось удлинение интервала Q–T ≥60 мс относительно исходного уровня, и ни у одного пациента не отмечено удлинение интервала Q–T >500 мс во время исследования.

Клиническая эффективность

Эффективность при кратковременном применении. Эффективность карипразина в лечении при острой шизофрении изучена в трех многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях, в которых участвовали 1754 пациента в возрасте 18–60 лет. Во всех исследованиях острой шизофрении первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня до 6-й недели общих показателей шкалы оценки положительных и отрицательных симптомов (PANSS), а вторичной конечной точкой — изменение от исходного уровня до 6-й недели показателей шкалы общей клинической оценки тяжести заболевания (CGI-S). В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 1,5; 3,0 и 4,5 мг карипразина и 4,0 мг рисперидона; все дозы карипразина и активный контроль показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовали фиксированные дозы 3,0 и 6,0 мг карипразина и 10 мг арипипразола, как дозы карипразина, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовали фиксированные/адаптированные дозы 3,0–6,0 и 6,0–9,0 мг карипразина, обе группы карипразина показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо.

Результаты определения первичной конечной точки эффективности приведены в табл. 1. Результаты определения вторичной конечной точки эффективности (CGI) и дополнительных конечных точек подтверждали первичную конечную точку.

Таблица 1. Изменения от исходного уровня до 6-й недели общего показателя PANSS в исследованиях обострение шизофрении — группа ITT

Показатель Исходный уровень,

среднее значение ± СО

Изменение,

среднее

значение LS (СОш)

Разница в лечении

по сравнению с плацебо (95% ДИ)

р
Общий показатель PANSS (MMRM)
Исследование RGH-MD-16 (n=711)
Плацебо 97,3±9,22 –13,29 (1,82)
Карипразин 1,5 мг/сут 97,1±9,13 –21,27 (1,77) –7,97 (–12,94… –3,01) 0,0017
Карипразин 3 мг/сут 97,2±8,66 –21,45 (1,74) –8,16 (–13,09… –3,22) 0,0013
Карипразин 4,5 мг/сут 96,7±9,01 –23,77 (1,74) –10,48 (–15,41… 5,55)
Рисперидон 4 мг/сут 98,1±9,50 –29,27 (1,74) –15,98 (–20,91… –11,04)
Исследование RGH-MD-04 (n=604)
Плацебо 96,5±9,1 –14,3 (1,5)
Карипразин 3 мг/сут 96,1±8,7 –20,2 (1,5) –6,0 (–10,1… –1,9) 0,0044
Карипразин 6 мг/сут 95,7±9,4 –23,0 (1,5) –8,8 (–12,9… –4,7)
Арипипразол 10 мг/сут 95,6±9,0 –21,2 (1,4) –7,0 (–11,0… –2,9) 0,0008*
Исследование RGH-MD-05 (n=439)
Плацебо 96,6±9,3 –16,0 (1,6)
Карипразин 3–6 мг/сут 96,3±9,3 –22,8 (1,6) –6,8 (–11,3… –2,4) 0,0029
Карипразин 6–9 мг/сут 96,3±9,0 –25,9 (1,7) –9,9 (–14,5… –5,3)

ДИ — доверительный интервал; ITT — анализ назначаемого лечения; среднее значение LS — среднее наименьших квадратов; PANSS — шкала оценки положительных и негативных синдромов; СОш — стандартная ошибка; СО — стандартное отклонение; MMRM — модель смешанных эффектов для многократных измерений.

*По сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении. Эффективность карипразина для поддержания антипсихотического эффекта изучалась в долгосрочном клиническом исследовании с возможностью рандомизированной отмены. В общей сложности 751 пациент с острыми симптомами шизофрении получал карипразин в дозе 3–9 мг/сут в течение 20 нед, из которых 337 получали карипразин в диапазоне доз 3–6 мг/сут. В дальнейшем стабилизированные пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для получения фиксированных доз карипразина 3–6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в течение 72 нед. Первичным результатом исследования было время до развития рецидива. В конце исследования у 49,0% пациентов, получавших плацебо, против 21,6% пациентов, получавших карипразин, отмечен рецидив симптомов шизофрении. Поэтому время до развития рецидива (92 против 326 дней на основе 25-го перцентиля) значительно более длительное в группе, принимавшей карипразин, чем в группе плацебо (р=0,009).

Эффективность при преимущественно отрицательных симптомах шизофрении. Эффективность карипразина в лечении преимущественно отрицательных симптомов шизофрении исследовалась в 26-недельном многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Карипразин (диапазон доз 3–4 мг, целевая доза 4,5 мг) исследовали по сравнению с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с персистирующими, преимущественно отрицательными симптомами шизофрении (n=461). 86% пациентов в возрасте до 55 лет, 54% из них — мужчины.

Персистирующие, преимущественно отрицательные симптомы были определены как симптомы, которые продолжаются не менее 6 мес и характеризуются высоким уровнем отрицательных симптомов и низким уровнем положительных симптомов ((балл показателя PANSS для отрицательных симптомов ≥24, балл ≥4 не менее чем у 2 из 3 показателей PANSS (N1 — уплощение эмоций, N4 — отсутствие мотивации и N6 — бедность речи) и значение показателя PANSS для положительных симптомов ≤19). Пациенты с такими вторичными отрицательными симптомами, как депрессивные симптомы средней и тяжелой степени и клинически значимый паркинсонизм (экстрапирамидные симптомы (ЭПС)) были исключены.

Как пациенты, которые лечились карипразином, так и пациенты, лечившиеся рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение изменения от исходного уровня до показателя первичной эффективности — балл показателя PANSS для отрицательных симптомов (PANSS-FSNS) (p

Как разница по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0,005) и по шкале улучшения (р

Таблица 2. Итог результатов исследования RGH-188-005

Показатель эффективности Карипразин,

среднее

значение LS

Рисперидон,

среднее

значение LS

Расчетный показатель разницы в методах лечения 95% ДИ p
PANSS-FSNS на исходном уровне 27,8 27,5
PANSS-FSNS на 26-й неделе 18,5 19,6
PANSS-FSNS изменения от исходных значений до 26-й неделе –8,9 –7,4 1,5 –2,4… –0,5 0,002
Общий показатель PSP на исходном уровне 48,8 48,2
Общий показатель PSP на 26-й неделе 64,0 59,7
Общий показатель PSP изменения от исходных значений до 26-й недели 14,3 9,7 4,6 2,7–6,6

Среднее значение LS — среднее наименьших квадратов.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) отложило необходимость представления результатов исследования применения карипразина у детей. Относительно применения препарата у детей см. Дети.

Фармакокинетика. Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита с подобным карипразину действием — DCAR и DDCAR. Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина + DCAR и DDCAR) достигает 50% экспозиции в равновесном состоянии через 1 нед после применения суточной дозы, а 90% равновесного состояния достигается через 3 нед. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR примерно вдвое или втрое выше экспозиции карипразина, а экспозиция DCAR составляет около 30% экспозиции карипразина.

Всасывание. Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. Карипразин хорошо всасывается после перорального применения. После многократных доз Cmax карипразина и его основных активных метаболитов в плазме крови обычно достигается через 3–8 ч после применения.

Прием одной дозы карипразина 1,5 мг в сочетании с продуктами с высоким содержанием жира (900–1000 калорий) значительно не влиял на показатель Cmax или AUC карипразина (значение AUC0-∞ повышалось на 12%, Cmax снижалась на 5% при приеме препарата после еды по сравнению с приемом натощак). Еда также оказывала минимальное влияние на метаболиты DCAR и DDCAR.

Карипразин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение. На основе популяционного анализа фармакокинетики кажущийся Vd составлял 916 л для карипразина, 475 л — для DCAR и 1568 л — для DDCAR, что указывает на значительное распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин и его основные активные метаболиты активно связываются (карипразин — на 96–97%, DCAR — на 94–97%, DDCAR — на 92–97%) с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Метаболизм карипразина включает деметилирование (DCAR и DDCAR), гидроксилирование (гидроксид карипразина, HCAR) и комбинацию деметилирования и гидроксилирования (гидрокси-десметил-карипразин, HDCAR, и гидрокси-дидесметил-карипразин, HDDCAR). В дальнейшем метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR биотрансформируются в соответствующие конъюгаты сульфата и глюкуронида. Дополнительный метаболит — кислота десдихлорофенила-пиперазина-карипразина (DDCPPCAR) — образуется в процессе дезалкилирования и дальнейшего окисления карипразина.

Карипразин метаболизируется CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 2D6 до DCAR и HCAR. В дальнейшем DCAR метаболизируется CYP 3A4 и в меньшей степени — CYP 2D6 до DDCAR и HDCAR. Затем DDCAR метаболизируется с помощью CYP 3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты являются субстратами для Р-гликопротеина (P-gp), полипептида — транспортера органических анионов 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что взаимодействие карипразина и ингибиторов P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.

Выведение. Выведение карипразина и его основных активных метаболитов в основном происходит путем метаболизма в печени. После применения 12,5 мг/сут карипразина у пациентов с шизофренией 20,8% дозы было выведено с мочой в виде карипразина и его метаболитов.

Неизмененный карипразин выводится в количестве 1,2% дозы с мочой и 3,7% — с калом.

Средний конечный Т½ (1–3 дня для карипразина и DCAR и 13–19 дней для DDCAR) невозможно спрогнозировать за время достижения равновесного состояния или снижения концентрации в плазме крови после прекращения лечения. Для лечения пациентов, принимающих карипразин, эффективный Т½ имеет большее значение, чем конечный Т½. Эффективный (функциональный) Т½ составляет ≈2 дней для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и ≈1 нед для общего карипразина. Концентрация общего карипразина в плазме крови будет постепенно снижаться после прекращения или прерывания применения. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% через примерно 1 нед, а снижение концентрации общего карипразина более чем на 90% происходит через 3 нед.

Линейность. После повторного применения концентрация карипразина и его двух основных активных метаболитов — DCAR и DDCAR — в плазме крови повышается пропорционально диапазону терапевтической дозы 1,5–6 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек. Популяционное фармакокинетическое моделирование выполняли с использованием данных пациентов, которые были включены в клиническое исследование по лечению шизофрении карипразином, с различными показателями функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥90 мл/мин) и нарушениями функции почек легкой (CrCl 60–89 мл/мин) и средней степени тяжести (CrCl 30–59 мл/мин). Между клиренсом карипразина в плазме крови и CrCl не выявлено существенных связей.

Действие карипразина не оценивали у пациентов с тяжелыми (CrCl

Нарушение функции печени. Исследование в двух частях (однократная доза карипразина 1 мг (часть А) и карипразин в суточной дозе 0,5 мг в течение 14 дней (часть В)) проводилось среди пациентов с различными степенями нарушения функции печени (классы А и В по Чайлду — Пью). После применения однократной дозы карипразина 1 мг или приема 0,5 мг карипразина в течение 14 дней пациенты с нарушениями функции печени легкой или средней степени по сравнению со здоровыми пациентами имели примерно на 25% более высокую концентрацию карипразина (Cmax и AUC) и примерно на 4% сниженную концентрацию основных активных метаболитов — DCAR и DDCAR.

После многократного приема карипразина концентрация общего активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC и Cmax) по сравнению со здоровыми пациентами снизилась на 21–22 и 13–15% соответственно в случае нарушений функции печени легкой или средней степени тяжести, если учитывались несвязанные + связанные концентрации, в то время как для несвязанного общего компонента было рассчитано снижение на 12–13% и повышение на 20–25% соответственно для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Действие карипразина не оценивали у пациентов с тяжелыми (класс С по Чайлду — Пью) нарушениями функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Возраст, пол и раса. В популяционном фармакокинетическом анализе не было клинически значимых различий параметров фармакокинетики (AUC и Cmax суммы карипразина и его основных активных метаболитов), которые основывались на возрасте, поле и расе. В анализе изучали данные в отношении 2844 пациентов разных рас, включая 536 пациентов в возрасте 50–65 лет. Из 2844 пациентов 933 — женщины (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Данные в отношении пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены.

Курение. Поскольку карипразин не является субстратом для CYP 1A2, влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Потенциальное воздействие карипразина на другие препараты. Карипразин и его основные активные метаболиты индуцировали энзимы CYP 1A2, CYP 2B6 и CYP 3A4 и не являлись ингибиторами CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 219, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты являются ингибиторами транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органического катионного транспортного белка 2 (OCT2) и органических анионных транспортных белков 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. DCAR и DDCAR не были ингибиторами транспортного белка P-gp, хотя карипразин был ингибитором P-gp в кишечнике (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

для лечения шизофрении у взрослых пациентов.

дозировка. Рекомендованная начальная доза карипразина составляет 1,5 мг 1 р/сут. В дальнейшем дозу в случае необходимости можно медленно повышать по 1,5 мг до максимальной 6 мг/сут. Минимальная эффективная доза должна поддерживаться в соответствии с клинической оценкой врача. Вследствие длительного Т½ карипразина и его активных метаболитов изменения дозировки не будут полностью выявлять в плазме крови в течение нескольких недель. Пациентам необходимо наблюдение относительно возникновения побочных реакций и ответа на лечение в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждой смены дозировки (см. Фармакокинетика).

Переход с других антипсихотиков на карипразин. При переходе с других антипсихотиков на карипразин необходимо учитывать постепенное перекрестное титрование с постепенным прекращением применения предшествующей терапии во время начала приема карипразина.

Переход с карипразина на другой антипсихотик. При переходе с карипразина на другой антипсихотик постепенного перекрестного титрования не ожидается, поэтому прием нового антипсихотика можно начинать с его минимальной дозы во время прекращения применения карипразина. Необходимо учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% в течение около 1 нед (см. Фармакокинетика).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (CrCl≥30 и Фармакокинетика).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (5–9 по шкале Чайлда — Пью) не требуется какая-либо коррекция дозы. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10–15 по шкале Чайлда — Пью) ни оценивали. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется прием карипразина (см. Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста. Доступных данных относительно лечения карипразином пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не хватает для выявления различий их ответа на лечение от ответа пациентов младшего возраста (см. Фармакокинетика). Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен быть более осторожным.

Способ применения. Препарат Реагила применяют перорально 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема пищи.

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Сопутствующее применение мощного или умеренного ингибитора CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Сопутсвующее применение мощного или умеренного индуктора CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении карипразина в диапазоне доз (1,5–6 мг) были акатизия (19%) и паркинсонизм (17,5%). Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

Побочные лекарственные реакции на основе объединенных данных по исследованию лечения шизофрении карипразином представлены по системам органов.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до

Побочные реакции, которые возникают у пациентов с шизофренией

Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Частота

неизвестна

Кровь и лимфатическая система     Анемия, эозинофилия Нейтропения  
Иммунная система       Повышенная чувствительность  
Эндокринная система     Снижение уровня тиреотропного гормона в крови Гипотиреоз  
Обмен веществ и питания   Увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия Ненормальный уровень натрия в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, сахарный диабет    
Психика   Расстройства сна1, тревожность Суицидальное поведение, делирий, депрессия, сниженное либидо, повышенное либидо, эректильная дисфункция    
Нервная система Акатизия2, паркинсонизм3 Седативный эффект, головокружение, дистония4, другие экстрапирамидные и двигательные нарушения5 Заторможенность, дизестезия, дискинезия6, поздняя дискинезия Судороги/конвульсии, амнезия, афазия Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
Орган зрения   Нечеткость зрения Раздражение глаза, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения Фотофобия, катаракта  
Орган слуха и равновесия     Вертиго    
Сердце   Тахиаритмия Нарушение сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, патологический Т на ЭКГ    
Сосудистая система   АГ Артериальная гипотензия    
Органы дыхания, грудной клетки и средостения     Икота    
ЖКТ   Тошнота, запор, рвота Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Дисфагия  
Печень и желчевыводящие пути   Повышенный уровень печеночных ферментов Повышенный уровень билирубина в крови   Токсический гепатит
Кожа и подкожные ткани     Зуд, сыпь    
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань   Повышенный уровень КФК в крови   Рабдомиолиз  
Почки и мочевыводящие пути     Дизурия, поллакиурия    
Период беременности, послеродовый период и перинатальные состояния         Неонатальный абстинентный синдром (см. Применение в период беременности или кормления грудью)
Осложнения общего характера   Утомляемость Жажда    

1Расстройства сна: бессонница, аномальные сны, кошмары, нарушения циркадного ритма сна, дисомния, гиперсомния, нарушения засыпания, нарушения в середине сна, ночные кошмары, нарушения сна, сомнамбулизм, нарушения пробуждения.

2Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, возбуждение.

3Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, симптом зубчатого колеса, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность в суставах, тремор, маскообразное лицо, мышечная ригидность, скелетно-мышечная скованность, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.

4Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

5Другие экстрапирамидные и двигательные расстройства: нарушение равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, нарушение походки, аномальный глабеллярный рефлекс, гипорефлексия, расстройства движений, синдром беспокойных ног, гиперсаливация, нарушение движений языка.

6Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, гримасы, спазм взора, протрузия языка.

Описание некоторых побочных реакций

Помутнение хрусталика/катаракта. Развитие катаракты отмечали во время доклинических исследований карипразина. Поэтому за формированием катаракты наблюдали во время осмотров с помощью щелевой лампы, а пациенты с уже имеющейся катарактой были исключены из исследования. Во время клинической программы исследования действия карипразина у пациентов с шизофренией сообщалось о нескольких случаях катаракты, которая характеризовалась незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192, 0,4%). У некоторых из этих пациентов отмечали факторы риска. Наиболее часто сообщали о таком побочном эффекте со стороны органа зрения, как нечеткость зрения (плацебо: 1/683, 0,1%; карипразин: 22/2048, 1,1%).

ЭПС. В краткосрочных исследованиях частота возникновения ЭПС составляла 27; 11,5; 30,7 и 15,1% пациентов, получавших лечение карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом соответственно. Акатизия наблюдалась у 13,6; 5,1; 9,3 и 9,9% пациентов, получавших лечение карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом соответственно. Паркинсонизм выявили у 13,6; 5,7; 22,1 и 5,3% пациентов, получавших лечение карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом соответственно. Дистонию отмечали у 1,8; 0,2; 3,6 и 0,7% пациентов, получавших лечение карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом соответственно.

В плацебо-контролируемой части исследования долгосрочной поддержки эффекта частота ЭПС составила 13,7% в группе пациентов, принимавших карипразин, по сравнению с 3,0% в группе, получавшей плацебо. Акатизия выявлена у 3,9% пациентов, получавших лечение карипразином, против 2,0% в группе, принимавшей плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 7,8 и 1,0% в группах, которые принимали карипразин и плацебо соответственно.

В исследовании отрицательных симптомов о наличии ЭПС сообщалось у 14,3% в группе пациентов, принимавших карипразин, и у 11,7% в группе пациентов, получавших рисперидон. Акатизию наблюдали у 10,0% пациентов, лечившихся карипразином, и у 5,2% в группе пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм наблюдался у 5,2 и 7,4% в группах пациентов, принимавших соответственно карипразин и рисперидон. Большинство случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и контролировались обычными лекарственными средствами, показанными при ЭПС. Уровень прекращения лечения в связи со случаями ЭПС, связанными с побочными лекарственными реакциями, был низким.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ВТЭ, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, отмечали при приеме антипсихотиков. Частота неизвестна.

Повышенный уровень печеночных трансаминаз. При лечении антипсихотиками часто наблюдается повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ). В клинических исследованиях карипразина повышение уровня АлАТ, АсАТ возникало у 2,2; 1,6 и 0,4% пациентов, получавших лечение карипразином, рисперидоном и плацебо. Ни у одного из пациентов, лечившихся карипразином, не выявлено каких-либо поражений печени.

Изменения массы тела. В краткосрочных исследованиях наблюдали слегка превышающее среднее значение увеличение массы тела в группе пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с группой плацебо: 1 и 0,3 кг соответственно. В долгосрочных исследованиях поддержания эффекта не выявлено клинически значимой разницы изменения массы тела относительно исходного уровня к концу лечения (1,1 кг при применении карипразина и 0,9 кг — плацебо). На открытой стадии исследования в течение 20 нед лечения карипразином у 9,0% пациентов развилось потенциально клинически значимое (ПКЗ) увеличение массы тела (определяется как увеличение на ≥7%), а во время двойной слепой стадии через 20 нед после открытого лечения карипразином ПКЗ увеличения массы тела отмечали у 9,8% пациентов, продолжавших лечение карипразином, против 7,1% пациентов, рандомизированных для приема плацебо. В исследовании отрицательных симптомов среднее изменение массы тела составляло 0,3 кг в группе приема карипразина и 0,6 кг — в группе приема рисперидона, а ПКЗ увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов группы, принимавших карипразин, и у 7,4% пациентов, лечившихся рисперидоном.

Удлинение интервала Q–T. В клиническом исследовании оценки удлинения интервала Q–T при приеме карипразина не отмечено ни одного эпизода удлинения интервала Q–T по сравнению с плацебо (см. Фармакодинамика). В других клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала Q–T при приеме карипразина. Во время длительного открытого периода лечения 3 пациента (0,4%) имели скорректированный по формуле Базетта интервал Q–T >500 мс, а один из них имел интервал Q–T с корректировкой Фридериция >500 мс. Удлинение на >60 мс скорректированного по формуле Базетта интервала Q–T относительно исходного уровня наблюдалось у 7 пациентов (1%), а у 2 пациентов (0,3%) — с корректировкой Фридериция. В долгосрочном исследовании для поддержания эффекта во время открытой стадии удлинение скорректированного по формуле Базетта интервала Q–T на >60 мс относительно исходного уровня наблюдалось у 12 пациентов (1,6%), а интервала Q–T с корректировкой Фридериция — у 4 (0,5%) пациентов. Во время двойного слепого периода лечения удлинение скорректированного по формуле Базетта интервала Q–T на >60 мс относительно исходного уровня наблюдалось у 3 пациентов (3,1%), которые лечились карипразином, и у 2 пациентов (2%), принимавших плацебо.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата крайне важны. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакция с помощью национальной системы фармаконадзора.

суицидальные мысли и поведение. Возникновение суицидальности (суицидальные мысли, попытки совершения самоубийства и совершенное самоубийство) характерно для психических заболеваний, и она главным образом наблюдается непосредственно после начала или изменения антипсихотической терапии. Терапия антипсихотиками должна сопровождаться тщательным наблюдением за самочувствием пациентов группы высокого риска.

Акатизия, возбуждение — это побочные эффекты антипсихотиков, возникающие достаточно часто. Акатизия — это расстройство движения, которое характеризуется ощущением внутреннего возбуждения и непреодолимой потребностью постоянно находиться в движении, а также такими действиями, как покачивание во время стояния или сидения, подъем ноги как при маршировании на месте, перекрещивание и выпрямление ног во время сидения. Поскольку карипразин вызывает акатизию и возбуждение, пациентам, склонным или уже проявляющим симптомы акатизии, необходимо применять с осторожностью. Акатизия развивается на ранних этапах лечения. Поэтому важно проведение тщательного мониторинга на первом этапе лечения. Профилактика предполагает медленное повышение дозы; терапевтические мероприятия включают незначительное снижение дозы карипразина или лекарственных средств для лечения ЭПС.

Поздняя дискинезия — это синдром, который проявляется ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица и может развиваться у пациентов, которые лечатся антипсихотиками. Если симптомы поздней дискинезии возникают у пациента, который лечится карипразином, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Болезнь Паркинсона. Если антипсихотические средства назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, в этом случае возможно обострение фонового заболевания и ухудшение течения болезни Паркинсона. Поэтому назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врачи должны учитывать соотношение польза/риск.

Симптомы со стороны глаз/катаракта. В доклинических исследованиях карипразина у собак отмечено помутнение хрусталика/катаракта (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Однако причинно-следственная связь между изменениями в хрусталике/катарактой, наблюдавшимися во время исследований у людей, и применением карипразина не установлена. Однако пациентам, у которых могут развиться симптомы, потенциально относящиеся к катаракте, необходимо посоветовать пройти офтальмологическое обследование, а затем повторно оценить их для продолжения лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Потенциально летальный комплекс симптомов, который называется ЗНС, наблюдается при лечении антипсихотиками. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, повышенный уровень КФК в сыворотке крови, измененное психическое состояние и признаки расстройства вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или АД, тахикардия, гипергидроз и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на ЗНС, или у него появляется высокая температура тела по неизвестным причинам без дополнительных клинических проявлений ЗНС, применение карипразина должно быть немедленно прекращено.

Судороги и конвульсии. Карипразин необходимо осторожно назначать пациентам, у которых в анамнезе отмечены судороги или патологические состояния, потенциально снижающие судорожный порог.

Пациенты пожилого возраста с деменцией. Действие карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучали, поэтому препарат не рекомендуется к применению у этих пациентов в связи с повышенным риском общей летальности.

Риск возникновения нарушений мозгового кровообращения. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в группе пациентов с деменцией, которые лечились некоторыми атипичными антипсихотиками, было отмечено, что риск возникновения цереброваскулярных осложнений повышен примерно в 3 раза. Механизм повышения риска неизвестен. Повышенный риск нарушений мозгового кровообращения (НМК) нельзя исключать при приеме других антипсихотиков или для других групп пациентов. Карипразин необходимо осторожно назначать пациентам с факторами риска возникновения инсульта.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Изменения АД. Карипразин может вызывать как ортостатическую гипотензию, так и гипертензию (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Карипразин нужно осторожно применять пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе, которые подвержены изменениям АД. Нужно контролировать АД.

Изменения на ЭКГ. У пациентов, принимающих антипсихотические средства, может развиваться удлинение интервала Q–T.

В клиническом исследовании, которое проводили для оценки удлинения интервала Q–T, при приеме карипразина не отмечено ни одного удлинения интервала Q–T по сравнению с плацебо (см. Фармакодинамика). В клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного увеличения интервала Q–T при приеме карипразина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому карипразин следует осторожно применять пациентам с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе или удлинением интервала Q–T в семейном анамнезе, а также пациентам, лечившимся препаратами, которые могут увеличить интервал Q–T (см. Фармакодинамика).

ВТЭ. Сообщалось о случаях возникновения ВТЭ при применении антипсихотических средств. Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотические средства, часто возникают приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы возникновения ВТЭ следует выявить до и во время лечения карипразином, а также необходимо проводить их профилактику.

Гипергликемия и сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом или у лиц с факторами риска развития сахарного диабета (например ожирение, наличие сахарного диабета в семейном анамнезе), которые начинают лечение атипичными антипсихотиками, следует наблюдать за уровнями глюкозы в сыворотке крови. Во время клинических исследований карипразина сообщалось о побочных реакциях в отношении уровней глюкозы (см. Фармакодинамика).

Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные средства контрацепции при приеме карипразина и в течение не менее 10 нед после прекращения лечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). Женщины, которые систематически применяют гормональные контрацептивы, должны дополнительно применить барьерный метод контрацепции.

Изменения массы тела. При приеме карипразина наблюдалось значительное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Вспомогательные вещества. Реагила, капсулы твердые по 3; 4,5 и 6 мг, содержат краситель специальный красный АС (Е129), что может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины детородного возраста/женщины, которые используют контрацепцию. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время приема лекарственного средства Реагила. Пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 10 нед после приема последней дозы препарата Реагила. В настоящее время неизвестно, способен ли карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые применяют их систематически, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Беременность. Данные по применению карипразина у беременных отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила не рекомендуется в период беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. После прекращения лечения карипразином в связи с медленным выведением активных компонентов методы контрацепции следует применять в течение не менее 10 нед.

Новорожденные, на которых воздействовали антипсихотики (включая карипразин) в III триместр беременности, находятся в группе риска развития таких побочных реакций, как ЭПС и/или симптомы отмены, которые могут быть различной тяжести и продолжительности. Сообщали о возбуждении, гипертензии, гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении приема пищи. Эти осложнения отличались по тяжести; если в некоторых случаях симптомы исчезали сами собой, то в других случаях новорожденным требовалось лечение в отделении интенсивной терапии и длительной госпитализации. Поэтому новорожденных необходимо тщательно наблюдать.

Кормление грудью. До настоящего времени неизвестно, выделяются ли карипразин и его основные метаболиты с молоком у человека. Карипразин и его метаболиты выделяются с молоком крыс во время лактации. Нельзя исключать влияния на новорожденных/младенцев. Во время лечения карипразином необходимо прервать кормление грудью.

Фертильность. Эффект карипразина на фертильность человека не изучен. В исследованиях на крысах наблюдались снижение фертильности и показателей оплодотворения у самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо предостеречь от работы с опасными механизмами, включая транспортные средства, до тех пор, пока они не будут полностью уверены, что препарат Реагила не оказывает на них негативного влияния.

Дети. Безопасность и эффективность применения карипразина у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Нет данных.

потенциальное воздействие других препаратов на карипразин. Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов — DCAR и DDCAR, преимущественно опосредуется CYP 3A4 с минимальным влиянием CYP 2D6.

Ингибиторы CYP 3A4. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP 3A4, обусловливает повышение содержания общего карипразина (сумма карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови в 2 раза в течение непродолжительного (4 дня) сопутствующего применения, если учитываются несвязанные или несвязанные + связанные компоненты.

В связи с продолжительным Т½ активных компонентов карипразина дальнейшего повышения содержания общего карипразина в плазме крови можно ожидать во время более длительного комбинированного приема. Поэтому комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы CYP 3A4. Комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными индукторами CYP 3A4 может вызвать значительное повышение влияния общего карипразина, поэтому комбинированный прием карипразина и мощных или умеренных индукторов CYP 3A4 (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Ингибиторы CYP 2D6. Опосредованные CYP 2D6 пути играют незначительную роль в метаболизме карипразина, основной путь — через CYP 3A4 (см. Фармакокинетика). Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP 2D6 оказывают клинически значимое влияние на метаболизм карипразина.

Потенциальное воздействие карипразина на другие препараты

Субстраты P-gp. Карипразин — это ингибитор P-gp in vitro в его теоретически максимальной кишечной концентрации. Клинические последствия этого эффекта не полностью понятны, однако для использования таких субстратов P-gp с узким терапевтическим индексом, как дабигатран и дигоксин, могут потребоваться усиленный мониторинг и коррекция дозы.

Гормональные контрацептивы. В настоящее время неизвестно, может ли карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые применяют их систематически, должны дополнительно применить барьерный метод контрацепции.

Фармакодинамические взаимодействия. Принимая во внимание первичные эффекты в отношении ЦНС, препарат Реагила необходимо с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

симптомы. Сообщалось о случайной острой передозировке (48 мг/сут) у одного пациента. У этого пациента возникли ортостаз и седативный эффект. Состояние пациента полностью восстановилось в тот же день.

Лечение при передозировке. Лечение при передозировке должно быть поддерживающим, включая поддержку свободной проходимости дыхательных путей, насыщение кислородом и вентиляцией, а также симптоматическое. Наблюдение за сердечно-сосудистой системой должно начинаться немедленно и включать ЭКГ-мониторинг для выявления возможных аритмий. В случае возникновения тяжелых ЭПС следует применить антихолинергические препараты. Поскольку карипразин тесно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не будет полезным для лечения передозировки. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до тех пор, пока состояние пациента не восстановится.

Карипразин не имеет специфического антидота.

в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Препарат не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 07.08.2020 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *