ЛАМОТРИН (LAMOTRIN)

ЛАМОТРИН (LAMOTRIN)

фармакодинамика. Ламотриджин — производное фенилтриазина — противоэпилептическое средство, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе замедленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислоты, играющей значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика. После перорального применения препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч.

Ламотриджин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом является N-глюкуронид. У взрослых T½ составляет 29 ч. Ламотриджин имеет линейный фармакологический профиль. Выводится, главным образом, в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей T½ меньше, чем у взрослых.

Специальные группы пациентов

Дети. Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с самыми высокими показателями в возрасте до 5 лет. T½ ламотриджина у детей обычно меньше, чем у взрослых, со средним значением около 7 ч, при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до периода 45–50 ч при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста. Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, принимавших участие в одном исследовании, свидетельствуют, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. Есть данные, что после однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 нед лечения составило 10% от 41 до 37 мл/мин между группами пациентов молодого и пожилого возраста. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у пациентов пожилого возраста, которым назначена одноразовая доза 150 мг. Также сообщалось, что среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения ими одноразовой дозы 30–450 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек. Известно, что пациентам с хроническими нарушениями функции почек, и пациентам, которые проходят гемодиализ, была введена единственная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний T½ из плазмы крови составлял 42,9 ч (хронические нарушения функции почек), 57,4 ч (период между гемодиализом) и 13,0 ч (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 ч у здоровых пациентов. В среднем около 20% (от 5,6 до 35,1) количества ламотриджина, содержащегося в организме, снижалось в течение 4-часовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно базироваться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования однократной дозы проводились с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31; 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции печени степени А, В и С (по классификации Чайлда — Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть снижены примерно на 50% у пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайлда — Пью) и на 75% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (степень С по классификации Чайлда — Пью). Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

эпилепсия

Взрослые и дети в возрасте старше 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто.

Препарат Ламотрин назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса — Гасто он может быть назначен в качестве стартового противоэпилептического препарата (ПЭП).

Дети в возрасте 2–12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто.

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.

Биполярные нарушения у взрослых (старше 18 лет). Предотвращение депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, у которых преимущественно отмечают депрессивные состояния.

Препарат Ламотрин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

препарат Ламотрин, таблетки, следует глотать не разжевывая.

Диспергируемые таблетки ламотриджина следует растворить в небольшом количестве воды (достаточном для того, чтобы покрыть всю таблетку) или проглатывать целиком, запивая водой. Если рассчитанная доза ламотриджина, например для лечения детей с эпилепсией или пациентов с нарушением функции печени, не является кратной целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

При невозможности дозирования препарата Ламотрин для детей, необходимо принимать ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке.

Повторное начало лечения. Когда пациент, который прекратил лечение, вновь возобновляет его, необходимо четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, потому что существует риск возникновения сыпи из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал между временем приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделить режиму повышения дозы до уровня поддерживающей. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз Т½, дозу ламотриджина повышают до поддерживающей в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск от лечения.

Эпилепсия

Рекомендации по повышению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (табл. 1), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (табл. 2) приведены ниже. Из-за риска возникновения сыпи не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего ее повышения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В случае отмены сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств в схемы лечения, содержащие ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Таблица 1.

Рекомендованная схема лечения эпилепсии у взрослых и детей в возрасте старше 13 лет

Схема лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя Поддерживающая доза
Монотерапия 25 мг 1 раз в сутки 50 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением суточной дозы на 50–100 мг каждые 1–2 нед.

Некоторым пациентам была необходима доза 500 мг/сут для достижения желательной реакции

Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Предусматривает применение вальпроата независимо от других сопутствующих препаратов 25 мг через день (то есть 12,5 мг/сут) 25 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 25–50 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимальной реакции
Дополнительная терапия без вальпроата и с применением индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Не предусматривает применение вальпроата, однако возможен прием фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг 1 раз в сутки 100 мг/сут в 2 приема 200–400 мг/сут (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы максимум на 100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимальной реакции
Дополнительная терапия без вальпроата и индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Предусматривает применение препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронирование ламотриджина 25 мг 1 раз в сутки 50 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы максимум на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимальной реакции

Пациентам, принимающим препараты, влияние которых на фармакокинетику ламотриджина неизвестно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), рекомендуется применять такую схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Таблица 2.

Рекомендованная схема лечения эпилепсии у детей в возрасте 2–12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела в сутки)

Схема лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя Поддерживающая доза
Монотерапия типичных малых эпилептических припадков 0,3 мг/кг/сут (в 1 или

2 приема)

0,6 мг/кг/сут (в 1 или

2 приема)

1–15 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения оптимальной реакции (максимум — 200 мг/сут)
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Предусматривает применение вальпроата независимо от других сопутствующих препаратов 0,15 мг/кг/сут* (в 1 прием) 0,3 мг/кг/сут (в 1 прием) 1–5 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед до достижения оптимальной реакции (максимум — 200 мг/сут)
Дополнительная терапия без вальпроата и с применением индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Не предусматривает применение вальпроата, однако возможен прием фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 0,6 мг/кг/сут (2 приема) 1,2 мг/кг/сут (2 приема) 5–15 мг/кг/сут (в 1–2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 1,2 мг/кг/сут каждые 1–2 нед до достижения оптимальной реакции (максимум — 200 мг/сут)
Дополнительная терапия без вальпроата и индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Предусматривает применение препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронирование ламотриджина 0,3 мг/кг/сут (в 1–2 приема) 0,6 мг/кг/сут (в 1–2 приема) 1–10 мг/кг/сут (в 1–2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,6 мг/кг/сут каждые 1–2 нед до достижения оптимальной реакции (максимум — 200 мг/сут)

Пациентам, принимающим препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), следует применять схему лечения, которая рекомендуется для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

*Если расчетная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет ≥1 мг, но

Если расчетная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет

Для детей, масса тела которых не позволяет назначать таблетки ламотриджина 25 мг, следует применять другую лекарственную форму.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и менять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет нуждаются в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию препаратом Ламотрин.

Дети до 2 лет. Данные по эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) ограничены. Данные по применению ламотриджина у детей в возрасте до 1 мес отсутствуют. Поэтому ламотриджин не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 2 лет.

Если на основании клинической потребности принято решение о терапии ламотриджином, см. Особые указания.

Биполярные расстройства. Рекомендованное повышение дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в табл. 3–5. Схема перехода включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 нед (табл. 3), после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности (табл. 4).

Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в табл. 5.

Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны возрастать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 3. Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении взрослых (старше 18 лет) с биполярными расстройствами

Схема лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя 5-я неделя Стабилизирующая доза* (6-я неделя)
Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без вальпроата и с применением индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Предусматривает применения других препаратов, которые не проявляют значительного ингибиторного или индукторного влияния на печеночные ферменты 25 мг/сут (1 прием) 50 мг/сут (1–2 приема) 100 мг/сут (1–2 приема) 200 мг/сут — обычная целевая доза для достижения оптимальной реакции (1–2 приема). В клинических исследованиях применяли дозы 100–400 мг/сут
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Предусматривает применение вальпроата, несмотря на прием других сопутствующих средств 12,5 мг/сут (25 мг через день) 25 мг/сут (1 прием) 50 мг/сут (1–2 приема) 100 мг/сут — обычная целевая доза для получения оптимальной реакции (1–2 приема).

Можно применять максимальную дозу —200 мг/сут в зависимости от клинического ответа

Дополнительная терапия без вальпроата и с применением индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Не предусматривает применение вальпроата, однако предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 50 мг 1 раз в сутки 100 мг/сут (2 приема) 200 мг/сут (2 приема) 300 мг/сут на 6-й неделе, повышая до 400 мг/сут в случае необходимости на 7-й неделе (в 2 приема) для достижения оптимальной реакции

Пациентам, принимающим препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), следует применять схему повышения дозы, которая рекомендуется для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом.

*Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 4.

Поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств у взрослых (старше 18 лет).

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены согласно приведенным ниже схемам.

Схема лечения Текущая стабилизационная доза (до прекращения приема) 1-я неделя (начинается с прекращения приема) 2-я неделя С 3-й недели
Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронирования ламотриджина, см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) в зависимости от начальной дозы ламотриджина
В случае отмены вальпроата стабилизационную дозу удваивают, не превышая уровня повышения более чем на 100 мг/нед 100 мг/сут 200 мг/сут Поддерживать дозу 200 мг/сут (в 2 приема)*
200 мг/сут 300 мг/сут 400 мг/сут Поддерживать дозу 400 мг/сут
Прекращение приема индукторов глюкуронирования ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Не предусматривает применение вальпроата, однако возможен прием фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира 400 мг/сут 400 мг/сут 300 мг/сут 200 мг/сут
300 мг/сут 300 мг/сут 225 мг/сут 150 мг/сут
200 мг/сут 200 мг/сут 150 мг/сут 100 мг/сут
Прекращение приема препаратов, которые не проявляют значительного ингибиторного или индукторного влияния на глюкуронирование ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)
Предусматривает применение других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют глюкуронирование ламотриджина Поддерживающая доза 200 мг/сут в 2 приема (от 100 до 400 мг)

Для пациентов, принимающих препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), рекомендуемая схема лечения ламотриджином предполагает первоначальное поддержание текущей дозы и дальнейшую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

*Доза может быть повышена при необходимости до 400 мг/сут.

Таблица 5.

Изменение суточного дозирования ламотриджина для взрослых пациентов (старше 18 лет) с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозы ламотриджина при назначении других препаратов нет.

Однако, на основании данных о взаимодействии лекарственных средств, могут быть рекомендованы следующие схемы:

Схема лечения Поддерживающая доза ламотриджина, мг/сут 1-я

неделя,

мг

2-я

неделя,

мг

С 3-й

недели,

мг

Дополнительное назначение вальпроата (ингибитора глюкуронирования ламотриджина, см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Следует применять в случае дополнительного назначения вальпроата независимо от применения каких-либо сопутствующих препаратов 200 100 Поддерживать эту дозу (100 мг/сут)
300 150 Поддерживать эту дозу (150 мг/сут)
400 200 Поддерживать эту дозу (200 мг/сут)
Дополнительное назначение индукторов глюкуронирования ламотриджина пациентам, которые не принимают вальпроат (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Следует применять в случае дополнительного назначения указанных ниже препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир 200 200 300 400
150 150 225 300
100 100 150 200
Следует применять в случае дополнительного назначения других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют глюкуронирование ламотриджина Поддерживать дозу, установленную после режима ее повышения (200 мг/сут) в 2 приема (100–400 мг)

Примечание. Пациентам, принимающим препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), необходимо применять схему лечения, рекомендованную для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому прекратить прием препарата можно сразу без постепенного снижения дозы.

Дети (до 18 лет). Ламотриджин не рекомендуется для применения у детей с биполярными расстройствами (в возрасте до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина примерно в 2 раза, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких (почти вдвое) поддерживающих доз ламотриджина для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось повышение уровня ламотриджина в 2 раза. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели, когда препарат не принимается в качестве терапии первой линии (например постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронирования ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо повысить в 2 раза (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рекомендуется с начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина повышать от 50–100 мг/сут еженедельно в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Повышение дозы не должно превышать указанный уровень, если только в соответствии с клиническим ответом на лечение такое повышение не будет необходимым.

Измерением концентрации ламотриджина в плазме крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать.

У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие 1 нед неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го до 21-го дня цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, которые не предусматривают недели без приема таблеток, в качестве терапии первой линии (например постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы, см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронирования ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев будет необходимо снизить до 50% (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно на 50–100 мг еженедельно (не более 25% общей дозы за неделю) в течение 3 нед, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иное.

Измерением концентрации ламотриджина в плазме крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, которые хотят прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих 1 нед неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в плазме крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го до 21-го дня цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после отказа от применения препарата.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы. Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также индукторы печеночных ферментов. Коррекция рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина в случае его добавления к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронирования, в случае дополнительного назначения атазанавира/ритонавира может потребоваться повышение дозы ламотриджина, а в случае прекращения приема атазанавира/ритонавира — ее снижение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 нед после начала или отмены атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина в случае его добавления к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронирования, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может понадобиться повышение дозы ламотриджина, а в случае отмены лопинавира/ритонавира — ее снижение. Мониторинг ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 нед после начала или отмены лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени. Начальную дозу, ее повышение и поддерживающую дозу необходимо снизить в общем на 50% у пациентов с умеренным (степень В по шкале Чайлда — Пью) и на 75% — с тяжелой (степень С по Чайлду — Пью) нарушением функции печени. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом.

Нарушение функции почек. При назначении больным с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность. При лечении пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении больных со значительным нарушением функции почек следует снизить поддерживающую дозу ламотриджина.

Дети. Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 мес не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет не установлены. Поэтому не рекомендуется применять в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения у детей и подростков (до 18 лет) с биполярными расстройствами из-за того, что эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском возникновения суицидальных намерений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

гиперчувствительность к ламотриджину или другим компонентам препарата.

побочные реакции, о которых стало известно в ходе исследований по лечению эпилепсии и биполярных расстройств, приведены ниже. Частотные категории получены в процессе контролируемых клинических исследований монотерапии эпилепсии (обозначено как ) и биполярного расстройства (обозначено как §). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другой клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожная сыпь5, †, §; нечасто — алопеция; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — гематологические отклонения1 (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); неизвестно — лимфаденопатия1.

Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности2, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны печени и крови, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция и полиорганная недостаточность; неизвестно — гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто — агрессивность, раздражительность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно — кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль§; часто — сонливость†, §, бессонница, головокружение†, §, тремор, тревожное состояние§; нечасто — атаксия; редко — нистагм; очень редко — неустойчивость, нарушения движения, обострение болезни Паркинсона3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, повышение частоты приступов; редко — асептический менингит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, пелена перед глазами.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота и диарея, сухость во рту§.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени4, печеночная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — артралгия§; очень редко — волчаночноподобные реакции.

Общие нарушения: часто — утомляемость, боль§, боль в спине§.

Описание отдельных нежелательных реакций

1Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Со стороны иммунной системы).

2Также сообщалось о сыпи как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь различные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина.

3Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Было отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптоматику паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, имелись также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

4Нарушения функции печени обычно ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5В клинических исследованиях среди взрослых участников сыпь наблюдалась у 8–12% пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5-6% пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% пациентов. Кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще всего возникала в течение 8 нед от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан:

– с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения дозы при терапии ламотриджином (см. ПРИМЕНЕНИЕ)

– с одновременным применением вальпроата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. Со стороны иммунной системы).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

кожная сыпь. В течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены препарата. К таковым относятся случаи возникновения сыпи, которая потенциально угрожает жизни, в частности синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациентам, у которых развивались синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя.

У взрослых, принимавших участие в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелой кожной сыпи составляет примерно 1/500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса — Джонсона (1/1000).

Частота тяжелой кожной сыпи у больных с биполярным расстройством составляет 1/1000.

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев сыпи, которые приводили к госпитализации, у детей варьирует от 1/300 до 1/100 больных.

У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 нед терапии.

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. Способ применения и дозы).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых возникали аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. При появлении сыпи на коже необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и отменить прием ламотриджина, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с применением препарата. Не рекомендуется повторно назначать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления сыпи. При необходимости повторного назначения препарата необходимо оценить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается разнообразными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени и асептический менингит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит обратим, но в некоторых случаях может возобновиться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина обусловливает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, у которых ламотриджин был отменен в связи с возникновением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать его повторно не следует.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия, нарушение функции печени и свертываемость крови. Симптомы возникают, как правило, в течение 4 нед от начала лечения.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск. Также есть данные, что больные эпилепсией имеют повышенный риск суицидальности, поскольку у них могут возникнуть симптомы депрессии и/или биполярного расстройства.

У 25–50% пациентов с биполярными расстройствами отмечают хотя бы одну суицидальную попытку, а также увеличение выраженности симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярных расстройств, в частности ламотриджин.

По данным метаанализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности его повышения в связи с применением ламотриджина. Поэтому пациентов следует внимательно наблюдать для выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и тем, кто присматривает за ними, следует обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Есть данные, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.

При лечении ПЭП больных с различными показаниями, включая эпилепсию, сообщалось о суицидальных намерениях и поведении.

Данные метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением ПЭП, включая ламотриджин, продемонстрировали незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения.

Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности повышения этого риска путем применения ламотриджина. Поэтому больных следует тщательно контролировать на наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и те, кто ухаживает за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

Пациенты и лица, присматривающие за ними, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за каким-либо ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/попыток или склонностью к самоповреждению для своевременного обращения за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим с возможным прекращением лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо будет повысить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза).

У женщин, которые еще не применяют препараты — индукторы глюкуронирования ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина повысить за несколько дней до или в течение недельного перерыва. Подробную информацию по дозированию см. ПРИМЕНЕНИЕ. Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или завершают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. По результатам клинического исследования взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможности, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров-2 (ОКТ-2). Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции сквозь белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ-2, которые имеют узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах на протяжении 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах на протяжении 5 лет.

Почечная недостаточность. В ходе исследования однократного применения дозы у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому применять препарат для лечения пациентов с поражением почек необходимо с осторожностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, которые содержат ламотриджин. Ламотрин не следует принимать пациентам, которые уже получают лечение каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Применение детям. Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Бругадоподобные изменения ЭКГ. Сообщалось о развитии аритмогенной аномалии SТ–T, а также типичных бругадоподобных изменений ЭКГ у пациентов, получавших ламотриджин. В связи с этим перед применением ламотриджина пациентам с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения.

Эпилепсия. Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно, не менее 2 нед.

По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, у которых отмечают более 1 типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострить миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети и подростки. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Ламотрин, таблетки диспергированные, 25 мг, 50 мг или 100 мг, содержит 0,65, 1,3 или 2,6 мг сахарина натрия соответственно. Это необходимо учитывать при расчете суточной нормы потребления натрия для пациентов, соблюдающих диету с контролем натрия.

Ламотрин, таблетки, содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует его принимать.

Ламотрин, таблетки, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Риск, связанный с применением ПЭП в общем. Специальные советы необходимо давать женщинам репродуктивного возраста. При планировании беременности необходимость лечения ПЭП следует пересмотреть. Женщинам с эпилепсией, которые уже получают лечение, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и вызвать тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.

Риск возникновения врожденных пороков выше при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует, где возможно, использовать монотерапию.

Риск, связанный с применением ламотриджина

Беременность. Постмаркетинговые данные из нескольких проспективных реестров с участием более 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместр беременности, не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе расщелины ротовой полости. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Данных о применении ламотриджина в комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать вывод, оказывает ли ламотриджин влияние на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.

Если ламотриджин следует назначать в период беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому следует обращать внимание на необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и на ранних сроках беременности.

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи снижения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально повышало риск потери контроля над приступами. Поэтому беременным, которые применяют ламотриджин, следует постоянно находиться под наблюдением врача. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в плазме крови следует проверять перед, во время беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в плазме крови на уровне, отмечаемом до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Период кормления грудью. Сообщалось, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у новорожденного может достигать 50% соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, которые находились на грудном кормлении, уровень ламотриджина в плазме крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим польза от грудного кормления должна быть сопоставима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребенка. Если женщина, которая получает лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность. Известно, что применение ламотриджина в ходе репродуктивных исследований на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. По данным двух исследований с участием добровольцев было выявлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движениями глаз, управлением телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такового при применении плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациенты должны сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, перед тем как сесть за руль автомобиля или работать с механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом о возможности управления автомобилем в этих случаях.

установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза — это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина.

Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронирование, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP 3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют глюкуронилтрансферазу, также могут усилить метаболизм ламотриджина.

Препараты с доказанным клинически значимым влиянием на метаболизм ламотриджина указаны в табл. 6. Специальные рекомендации по дозированию этих лекарственных средств представлены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.

Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение активности окислительных ферментов цитохрома Р450.

Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не вызывает значительных клинических последствий.

Таблица 6. Влияние других лекарственных средств на глюкуронирование ламотриджина

Лекарственные средства, которые угнетают глюкуронирование ламотриджина Лекарственные средства, которые значительно индуцируют глюкуронирование ламотриджина Лекарственные средства, которые не угнетают и не индуцируют глюкуронирование ламотриджина
Вальпроат Карбамазепин

Фенитоин

Примидон

Фенобарбитал

Рифампицин

Лопинавир/ритонавир

Атазановир/ритонавир*

Комбинация «этинилестрадиол/левоноргестрел»**

Литий

Бупропион

Оланзапин

Окскарбазепин

Фелбамат

Габапентин

Леветирацетам

Прегабалин

Топирамат

Зонизамид

Арипипразол

*Подробную информацию относительно дозирования см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ.

**Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ, по указаниям дозирования для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и Гормональные контрацептивы раздела ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с ПЭП (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Вальпроат, который тормозит глюкуронирование ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний T½ приблизительно в 2 раза.

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты печени, индуцируют глюкуронирование ламотриджина и ускоряют его метаболизм.

Есть сообщения о побочных явлениях со стороны ЦНС, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, которые принимали карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Похожие эффекты проявились при исследовании ламотриджина и окскарбазепина с участием здоровых взрослых добровольцев, но снижение дозы не изучалось.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не менял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев выявлено, что сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, получавших ламотриджин с габапентином или без такового, установлено, что габапентин не меняет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.

Известно, что потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацитамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при сочетанном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% повышает концентрацию топирамата.

По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными приступами. В объединенном анализе данных 3 плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых исследовали дополнительное сочетанное применение перампанела у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами, самая высокая исследуемая доза перампанела (12 мг/сут) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10%. Эффект такой величины нельзя считать клинически значимым.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. ПРИМЕНЕНИЕ). При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, который применялся 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентами, фармакокинетика лития не изменилась.

В ходе исследований с участием 12 здоровых добровольцев установлено, что многократное пероральное применение доз бупропиона не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина, наблюдается только слабое повышение уровня глюкуронида ламотриджина.

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократное пероральное введение дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в ходе исследований с участием 14 здоровых добровольцев. При сочетанном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином сообщалось о возникновении сонливости у 12 из 14 добровольцев в сравнении с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В ходе клинического исследования с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, которые получали ламотриджин (≥100 мг/сут), и арипипразол с постепенным повышением дозы с 10 до 30 мг/кг массы тела в течение 7 дней, и назначением еще в течение 7 дней, наблюдалось приблизительно 10% уменьшение Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, лишь в минимальной степени влияет амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В ходе исследования с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку ламотриджина с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, установлено увеличение выведения ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к уменьшению AUC и Cmax ламотриджина, в среднем на 52 и 39% соответственно.

Концентрация ламотриджина в плазме крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая к концу недели концентрации в среднем в 2 раза выше, чем при сочетанном применении препаратов (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало уменьшение AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови, а также эстрадиола в течение исследования показало угнетение гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в плазме крови продемонстрировали отсутствие гормональных симптомов овуляции у всех участниц исследования. Влияние изменений уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ, по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и Гормональные контрацептивы, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Влияние ламотриджина в суточной дозе 300 мг не исследовали. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводили.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В ходе исследований с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, отмечено повышение уровня выведения и уменьшение периода полураспада ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронирование. Пациентам, получающим терапию рифампицином, следует соблюдать режим лечения, рекомендованный для ламотриджина и соответствующих индукторов глюкуронирования (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают в плазме крови концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронирования. Пациентам, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронирования (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшает AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 и 6% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Изучение in vitro влияния ламотриджина на ОКТ 2 показало, что ламотриджин, в отличиет от метаболита 2-N-глюкуронида, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин — более мощный ингибитор ОКТ 2, чем циметидин, с IC50 53,8 мкм и 186 мкм соответственно (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ).

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов. Сообщалось о влиянии ламотриджина на результаты тестов по быстрому определению некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный, более специфический химический метод.

симптомы и признаки. Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз в 10–20 раз превышающих максимальные терапевтические дозы), включая летальные исходы. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические припадки и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении зубца QRS (задержка внутрижелудочкового проведения). Расширение комплекса QRS до более 100 мс может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дополнительное лечение назначается по клиническим показаниям. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки ламотриджином. У 6 добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Дата добавления: 09.11.2020 г.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *