Склад
діючі речовини: sulfamethoxazole/trimethoprim;
5 мл суспензії містять сульфаметоксазолу 200 мг, триметоприму 40 мг;
допоміжні речовини: поліетиленгліколь (макрогол) гідроксистеарат, натрію кармелоза, алюмінію-магнію силікат, кислоти лимонної моногідрат, натрію гідрофосфат додекагідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), мальтит рідкий, сахарин натрію, ароматизатор суничний (ароматичні речовини, пропіленгліколь), пропіленгліколь, вода очищена.
Лікарська форма. Суспензія оральна.
Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого або світло-кремового кольору з суничним запахом.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування; комбінація сульфаніламідів і триметоприму та його похідних. Код АТХ J01E E01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Антибактеріальна дія котримоксазолу in vitro поширюється як на грампозитивні, так і на грамнегативні збудники, у тому числі на нижчезазначені мікроорганізми, хоча чутливість може залежати від географічної зони.
Звичайно чутливі збудники (МІК (мінімальна інгібуюча концентрація) 90 ≤ 2 мг/л [триметоприм]; ≤ 38 мг/л [сульфаметоксазол])
Коки: Moraxella catarrhalis.
Грамнегативні палички: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, інші Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, інші Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, інші Serratia spp., Yersinia enterocolitica, інші Yersinia spp., Vibrio cholerae.
Різноманітні грамнегативні палички: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
На основі клінічного досвіду такі збудники також вважаються чутливими: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jiroveci (P.carinii),Cyclospora cayetanensis.
Частково чутливі збудники (МІК 90 = 4 мг/л [триметоприм]; = 76 мг/л [сульфаметоксазол])
Коки: Staphylococcus aureus (метицилінчутливі та метицилінрезистентні), Staphylococcus spp. (коагулазонегативні), Streptococcus pneumoniae (чутливий до пеніциліну, резистентний до пеніциліну).
Грамнегативні палички: Haemophilus influenzae (β-лактамазопозитивний, β-лактамазо-негативний), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, інші Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomonas maltophilia).
Різноманітні грамнегативні палички: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (особливо A. baumanii), Aeromonas hydrophila.
Резистентні збудники (МІК 90 ≥ 8 мг/л [триметоприм]; ≥ 152 мг/л [сульфаметоксазол])
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, інші виключно анаеробні збудники.
При застосуванні Бісептолу на емпіричній основі необхідно зважати на місцеву поширеність резистентності до котримоксазолу серед бактерій, що спричиняють інфекцію, з приводу якої проводиться лікування.
При інфекціях, спричинених помірно чутливими збудниками, слід провести тести на чутливість для виключення резистентності.
Чутливість до котримоксазолу можна визначати за допомогою стандартних методів, таких як метод дисків або метод розведення, рекомендованих Інститутом клінічних та лабораторних стандартів (ІКЛС). ІКЛС рекомендує використовувати нижчезазначені критерії чутливості:
|
|
Метод дисків, діаметр зони пригнічення росту (мм) |
Метод розведення,** МІК (мг/мл) ТМ + СМЗ |
|
Чутливі |
³ 16 |
£ 2 + £ 38 |
|
Частково чутливі |
11–15 |
4 + 76 |
|
Стійкі |
£ 10 |
³ 8 + ³ 152 |
Диск: 1,25 мкг триметоприму і 23,75 мкг сульфаметоксазолу.
** Триметоприм (ТМ) і сульфаметоксазол (СМЗ) у співвідношенні 1 до 19.
Розвиток резистентності, перехресна резистентність.
Резистентність до котримоксазолу під час лікування розвивається лише у рідкісних випадках. Між усіма сульфаніламідами існує перехресна резистентність; перехресна резистентність до хімічно неспоріднених антибіотиків у результаті набуття резистентності до котримоксазолу не розвивається.
Синергізм, антагонізм.
Спостерігається виражений синергізм між сульфаметоксазолом та триметопримом. Цей синергізм у більшості випадків проявляється навіть за наявності резистентності до одного з двох компонентів препарату.
Фармакокінетика.
За клінічно значущими фармакокінетичними властивостями триметоприм та сульфаметоксазол є значною мірою подібними.
Всмоктування.
Після перорального прийому триметоприму та сульфаметоксазолу ці препарати швидко і майже повністю всмоктуються (біодоступність 80–100 %) у верхніх відділах травного тракту. Після одноразового прийому дози 160 мг триметоприму + 800 мг сульфаметоксазолу максимальна плазмова концентрація 1,5–3 мг/л для триметоприму та 40–80 мг/л для сульфаметоксазолу досягається протягом 1–4 годин. Якщо прийом повторюється кожні 12 годин, то рівноважна плазмова концентрація сульфаметоксазолу і триметоприму у більшості випадків на 50–100 % вища, ніж після одноразового перорального прийому. Рівень у плазмі крові пропорційний дозі. Вплив їжі на кінетику діючих речовин Бісептолу не вивчався. Коли суспензію триметоприму приймають після їди, абсорбція менша, ніж за умови прийому натще, хоча швидкість всмоктування під дією звичайної їжі не зазнає змін.
Розподіл.
Об’єм розподілу триметоприму і сульфаметоксазолу становить приблизно 1,2–1,5 л/кг та 0,15‑0,36 л/кг відповідно.
При вищезгаданих концентраціях 42–46 % триметоприму і 66 % сульфаметоксазолу зв’язуються з білками плазми крові.
Дослідження на тваринах та за участю людей показали, що котримоксазол добре проникає у тканини. Значна кількість триметоприму і незначна кількість сульфаметоксазолу переходить з кровообігу в інтерстиціальну рідину та інші позасудинні рідини організму. Концентрація триметоприму і сульфаметоксазолу може бути підвищеною у запалених тканинах.
Триметоприм і сульфаметоксазол були виявлені у плаценті плода, крові пуповини, амніотичній рідині та тканинах плода (печінці, легенях), що підтверджує проникнення цих речовин через плацентарний бар’єр. Як правило, концентрація триметоприму близька за значенням до концентрації у кровообігу матері, тоді як рівень сульфаметоксазолу у плода нижчий.
Обидві речовини проникають у грудне молоко. Концентрація у грудному молоці близька за значенням (триметоприм) або нижча (сульфаметоксазол) порівняно з концентрацією препарату у плазмі крові матері.
Метаболізм.
Близько 50–70 % дози триметоприму і 10–30 % сульфаметоксазолу виводиться із сечею у незміненому вигляді. Основні метаболіти триметоприму – 1- і 3-оксиди і 3’- і 4’-гідроксипохідні; деякі з метаболітів є активними. Сульфаметоксазол метаболізується у печінці переважно шляхом N4-ацетилювання і меншою мірою шляхом глюкуронізації; його метаболіти неактивні.
Виведення.
За умови нормальної функції нирок періоди напіввиведення обох компонентів є дуже близькими за значенням (у середньому 10 годин для триметоприму і 11 годин для сульфаметоксазолу).
Загальний рівень кліренсу становить близько 100 мл/хв для триметоприму і 20 мл/хв для сульфаметоксазолу.
Період напіввиведення триметоприму у дітей приблизно дорівнює половині періоду напіввиведення у дорослих, тоді як відповідних суттєвих відмінностей відносно сульфаметоксазолу не спостерігається.
Обидві речовини та їхні метаболіти виводяться переважно нирками як шляхом клубочкової фільтрації, так і за рахунок канальцевої секреції. Концентрація триметоприму і сульфаметоксазолу в сечі є приблизно у 100 та у 5 разів вищою, ніж відповідна концентрація у плазмі крові.
Рівень ниркового кліренсу становить 20–80 мл/хв для триметоприму і 1–5 мл/хв для сульфаметоксазолу.
Обидві речовини виявлені у калі у незначній кількості.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.
У пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із порушенням функції нирок періоди напіввиведення обох компонентів препарату збільшуються, що зумовлює необхідність у відповідній корекції дози.
Незважаючи на те, що кінетика, особливо триметоприму, у пацієнтів із порушенням функції печінки не зазнає суттєвих змін, показана обережність при застосуванні Бісептолу у високих дозах при тяжкому порушенні функції печінки. Визначення рівня препарату у крові та корекція дози необхідні при застосуванні гемодіалізу.
Клінічні характеристики.
