Фармакодинамика. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и одним из основных факторов патофизиологии гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецептором АТ1, который находится во многих тканях (например в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя ряд важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Второй рецептор ангиотензина АТ2 был идентифицирован как субтип рецепторов АТ2, но его значение в сердечно-сосудистом гомеостазе не установлено. Лозартан — мощное синтетическое вещество, активное при пероральном применении. Он селективно связывается с рецептором АТ1. В условиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит — карбоксильная кислота (Е-3174) — блокируют все физиологически значимые влияния ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан селективно связывается с рецептором АТ1, не связывается и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не подавляет АПФ (кининазу II) — фермент, способствующий распаду брадикинина. Вследствие этого эффекты, непосредственно не связанные с блокадой рецептора АТ1, такие как усиление эффектов, медиатором которых является брадикинин, или образование отеков, не ассоциированы с применением лозартана.
Применение лозартана позволяет уменьшить общее количество случаев смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда у больных АГ с гипертрофией левого желудочка, обеспечивает защиту почек у больных сахарным диабетом ІІ типа с протеинурией.
Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Механизм действия связан с воздействием на эпителий почечных канальцев, где тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия. Гидрохлоротиазид вызывает выведение натрия, хлора, воды, а также ионов калия и магния. Реабсорбция кальция повышается. В результате усиления диуреза уменьшается ОЦК и АД. Комбинация гидрохлоротиазида и лизиноприла характеризуется более выраженным гипотензивным действием, чем каждый ее компонент в отдельности; при этом потеря калия, вызванная действием диуретика, уменьшается. Продолжительность антигипертензивного действия препарата после однократного приема составляет 36 ч. Максимальный терапевтический эффект достигается в течение 3-4 недель терапии.
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального приема лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму первого прохождения с формированием активного метаболита карбоксильной кислоты и неактивных метаболитов. Системная биодоступность таблеток лозартана составляет около 33%. Средняя пиковая концентрация лозартана и его активного метаболита достигается соответственно через 1 ч и 3–4 ч. При применении препарата вместе со стандартизированной пищей клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови не отмечено.
Распределение. Лозартан и его активный метаболит на ≥99% связываются с протеинами плазмы крови, прежде всего альбумином. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования указывают на то, что лозартан плохо проникает через ГЭБ, если вообще проникает через него.
Метаболизм. Около 14% дозы лозартана, принятого внутрь, превращается в его активный метаболит. После перорального приема 14С-маркированного лозартана калия циркулирующая радиоактивность плазмы крови прежде всего связана с лозартаном и его активным метаболитом. Кроме активного метаболита, формируются неактивные метаболиты, включая два важных метаболита, сформированных путем гидроксилирования цепи бутилового блока, а также малый метаболит — М-2-тетразолглюкуронид.
Элиминация. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет соответственно 600 и 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 74 и 26 мл/мин соответственно. При пероральном применении лозартана около 4% дозы выделяется в неизмененном виде с мочой, а около 6% дозы выделяется с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейные при пероральных дозах лозартана калия до 200 мг.
После перорального применения концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижается полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения соответственно около 2 и 6–9 ч. После перорального приема 14С-маркированного лозартана человеком около 35% радиоактивности определяют в моче, а 58 — в кале.
Гидрохлоротиазид после приема внутрь всасывается на 60-75%. Диуретический эффект проявляется через 2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается до 12 ч. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1,5-3 ч, с белками плазмы связывается 40-70% активного вещества. У пациентов с нормальной функцией почек выводится практически полностью с мочой в неизмененном виде. У пациентов пожилого возраста и у больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечают.
Гидрохлоротиазид и лизиноприл не влияют на кинетику друг друга.
Пресартан:
АГ; АГ и гипертрофия левого желудочка (с целью снижения риска осложнений и смертности вследствие сердечно-сосудистых нарушений);
сахарный диабет ІІ типа с протеинурией (для замедления прогрессирования заболевания почек, а также для уменьшения выраженности протеинурии).
Пресартан Н:
АГ,при наличии показаний к проведению комбинированной терапии;
снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка.
Пресартан.
АГ
Обычная начальная и поддерживающая доза для большинства больных составляет 50 мг препарата 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивний эффект достигается на 3–6-ю неделю от начала лечения Пресартаном. Для некоторых больных более благоприятным может оказаться повышение дозы препарата до 100 мг/сут.
Пациентам со сниженным ОЦК (например вследствие лечения диуретиками в высоких дозах) начинать терапию необходимо с дозы 25 мг 1 раз в сутки. При назначении Пресартана лицам пожилого возраста или больным с нарушением функции почек, в том числе находящимся на диализе, начальную коррекцию дозы проводить не нужно. В снижении дозы может возникнуть необходимость у больных с признаками нарушения функции печени.
Для снижения риска осложнений и смертности вследствие сердечно-сосудистых причин у больных АГ и гипертрофией левого желудочка
Обычная начальная доза составляет 50 мг Пресартана 1 раз в сутки. В зависимости от изменения уровня АД добавляют гидрохлоротиазид в низкой дозе и/или повышают дозу Пресартана до 100 мг 1 раз в сутки.
Защита почек у больных сахарным диабетом ІІ типа с протеинурией
Обычная начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 100 мг 1 раз в сутки в зависимости от изменения уровня АД. Пресартан можно назначать совместно с другими антигипертензивными средствами (например диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами α- или β-адренорецепторов и препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими распространенными гипогликемизирующими средствами (например производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).
Пресартан Н.
АГ
Начальная поддерживающая доза — 1 таблетка Пресартана Н-50 1 раз в сутки. При отсутствии терапевтического эффекта на прием 1 таблетки Пресартана Н-50 в течение 2-4 недель дозу препарата можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза — 2 таблетки Пресартана 1 раз в сутки. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3 недель после начала терапии.
Подбор начальной дозы Пресартана Н-50 для пациентов пожилого возраста не требуется. Лечение таких пациентов не следует начинать с применения Пресартана Н-50 по 2 таблетки в сутки.
Сижение риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка.
Сандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня артериального давления на фоне приема лозартана 50 мг в сутки, нужно подбирать терапию с применением комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг) и в дальнейшем увеличить дозу до 2 таблеток Пресартана Н-50 (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки однократно).
Пресартан и Пресартан Н можно применять независимо от еды.
Препараты можно назначать совместно с другими антигипертензивными средствами.
повышенная чувствительность к компонентам препарата; период беременности и кормления грудью, детский возраст.
при эссенциальной гипертензии в контролируемых клинических исследованиях головокружение оказалось единственным связанным с применением препарата побочным эффектом, который возникал с большей, чем для плацебо, частотой (у 1% больных, лечившихся Пресартаном). Кроме того, дозозависимые ортостатические эффекты отмечали менее чем у 1% пациентов. Изредка сообщалось о появлении кожной сыпи, хотя частота была меньше, чем для группы плацебо.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением препарата у больных АГ и гипертрофией левого желудочка, в контролируемом клиническом исследовании были головокружение, астения/усталость.
Наиболее распространенными побочными эффектами у больных сахарным диабетом ІІ типа и протеинурией в контролируемом клиническом исследовании, связанными с применением препарата, были астения/усталость, головокружение, гипотензия и гиперкалиемия.
Со стороны организма в целом: абдоминальная боль, астения/усталость, боль в грудной клетке, отеки/отечность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия.
Со стороны ЖКТ: диарея, диспепсия, тошнота.
Со стороны печени: в отдельных случаях — гепатит; отклонение от нормы показателей функции печени.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине, мышечные судороги, миалгия.
Со стороны ЦНС: дискомфорт, головная боль, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: кашель, насморк, фарингит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей.
Со стороны системы кроветворения: анемия.
Аллергические реакции: редко — ангионевротический отек, включая отек гортани и языка, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отека лица, губ, гортани и/или языка; крапивница, зуд.
Лабораторные показатели: гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5,5 мЭкв/л), повышение АлАТ.
Пресартан можно принимать независимо от еды.
У пациентов с дефицитом натрия и дегидратацией (вследствие применения высоких доз диуретиков, ограниченного употребления жидкости, диареи, рвоты) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. С целью ее предотвращения рекомендована коррекция указанных нарушений до начала лечения лозартаном или снижение начальной дозы препарата.
Риск возникновения электролитного дисбаланса возрастает у пациентов с поражением почек, в том числе при наличии сахарного диабета, что требует соответствующего медицинского контроля.
Фармакокинетические данные указывают на существенное повышение концентрации лозартана в плазме крови больных циррозом печени, при этом необходимо снижение дозы Пресартана для больных с нарушением функции печени, в том числе и в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, назначая Пресартан пациентам с выраженным нарушением функции почек, больным с двусторонним стенозом почечных артерий, стенозом почечной артерии единственной почки, после операции трансплантации почек. В указанных случаях препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, могут вызывать повышение уровня мочевины и креатинина в крови.
В имеющихся клинических исследованиях не было выявлено отличий относительно эффективности и безопасности применения Пресартана в зависимости от возраста. Однако больные пожилого возраста могут иметь повышенную чувствительность к действию препарата, даже при применении в обычных дозах.
Применение в период беременности и кормления грудью. Назначение лекарственных средств, оказывающих непосредственное влияние на ренин-ангиотензиновую систему, противопоказано в период беременности.
Сразу же после определения беременности применение лозартана необходимо немедленно прекратить.
Неизвестно, проникает ли лозартан в грудное молоко. Принимая во внимание то, что значительное количество лекарственных средств экскретируется в грудное молоко, а также учитывая соотношение необходимости применения для матери и потенциальный риск для ребенка, следует принять решение либо о прекращении кормления, либо об отмене препарата.
Дети. Безопасность и эффективность применения лозартана в лечении детей не доказаны, поэтому не следует назначать Пресартан этой возрастной категории.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не существует данных относительно влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать со сложной техникой. Однако до выяснения индивидуальной реакции на лозартан необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, при которых необходимы концентрация внимания и скорость психомоторных реакций.
препарат можно назначать с другими антигипертензивными средствами (диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и т.п.).
До настоящего времени не выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.
Рифампицин и флуконазол способны снижать концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови. Клинические последствия этих взаимодействий не оценивали.
Также, как и при применении других препаратов, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), калиевых добавок или солезаменителей, содержащих калий, может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови.
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снизить антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II.
У некоторых пациентов с нарушением функции почек, получающих НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы.
Одновременное назначение лозартана и ингибиторов АПФ изучено недостаточно.
данные относительно передозировки лозартана ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. Если возникает симптоматическая гипотензия, нужно назначать поддерживающее лечение.
Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся при гемодиализе.
При случайной передозировке необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендуемые меры — стимуляция рвоты и промывание желудка.
в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Дата добавления: 08.07.2020 г.
