Паноцид — это представитель третьего поколения ингибиторов протонной помпы (ИПП). Препарат выпускается в удобной для амбулаторного применения таблетированной форме. Важно понимать, что таблетки являются кишечно-растворимыми и препарат не действует местно, — его эффект развивается только после всасывания препарата в кровеносное русло (резорбтивное действие) (Huber R., 1995).

Фармакологические свойства Паноцида

Действующим веществом Паноцида является производное бензоимидазола — пантопразол, в состав таблеток входит в виде пантопразола натрия. Это вещество в Великобритании стало третьим представителем семейства ИПП. Механизм его действия заключается в ингибировании Н+/К+-аденозинтрифосфатазы (которая более известна как протонная помпа гландулярных клеток, которые в основном находятся в дне желудка), в результате чего блокируется процесс гидрофильной секреции HCl париетальными клетками. Исследованиями выявлено, что регулярный прием пантопразола способствует повышению желудочного рН на 33% (Hannan A., 1992). Снижается как базальная секреция, так и стимулированная (гистамином, гастрином, ацетилхолином и т.д.). Эффект является дозозависимым (Savarino V., 1998), вопрос о повышении или снижении дозы препарата должен решаться индивидуально. Доказано, что пантопразол достоверно снижает желудочную секрецию даже в экспериментальной модели гиперсекреции, индуцированной пентагастрином (Pratha V.S., 2006).

Доказано (Singh P.K., 2012), что длительная терапия пантопразолом (до 12 нед) способствует повышению уровней гастрина в плазме крови и инсулина, стимулирует работу β-клеток поджелудочной железы. В перспективе этот механизм может быть использован для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа.

Первые литературные упоминания об оценке клинических эффектов пантопразола относятся к 1990 г. (Kromer W., 1990). В отличие от своих предшественников, пантопразол был представлен как препарат для более избирательного контроля над кислотоассоциированными заболеваниями с селективным действием и предсказуемой фармакодинамикой и минимальным риском взаимодействия с другими лекарственными средствами (Drug and Therapeutics Bulletin, 1997), а кроме того, характеризуется большей кислотоусточивостью (Huber R., 1995).

Однако при приеме таблетку все же рекомендуется глотать целиком, чтобы не разрушать кишечно-растворимую оболочку. После приема внутрь препарат быстро всасывается. Его абсолютная биодоступность составляет 77% и не изменяется при повышении дозы. После всасывания 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Cmax препарата в сыворотке крови достигается уже через 2,5 ч, а терапевтический эффект продолжается в течение 24 ч. Метаболизм пантопразола происходит в гепатоцитах — под влиянием цитохрома Р450 происходят деметилирование пиридинового кольца и дальнейшая конъюгация его с сульфатом. Около 80% вещества выводится с мочой, а остаток — с калом либо секретируется в желчь (Huber R., 1996).

В официальной инструкции к Паноциду указано, что в эксперименте на животных выявлена эмбриотоксичность высоких доз пантопразола — более 5 мг/кг (инструкция МЗ Украины), что значительно превышает высшую суточную терапевтическую дозу у человека. Однако эти данные свидетельствуют, что в период беременности желательно отказаться от ИПП в пользу обволакивающих средств местного действия.

Что касается периода кормления грудью, то пантопразол проникает в грудное молоко только в течение 4 ч после применения внутрь. Предполагается, что если ребенок находится полностью на естественном грудном вскармливании, то в течение суток он получит не более 0,14% дозы препарата для своей массы тела (LactMed, 2019), что не окажет влияния на его пищеварение. Кроме того, учитывая способность ИПП повышать уровень пролактина в крови (хотя и незначительно), прием препарата может в качестве побочного эффекта способствовать увеличению количества грудного молока. Тот же эффект приводит к развитию гинекомастии у мужчин (инструкция МЗ Украины). Поэтому при возникновении жалоб на увеличение грудных желез после курса противоязвенной терапии больного необходимо всесторонне обследовать.

Клиническое применение препарата

Пантопразол в составе Паноцида обеспечивает хороший терапевтический эффект в таких клинических ситуациях:

• в первую очередь показанием к применению является язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (Schepp W., 1994). Исследованиями доказано (Drug and Therapeutics Bulletin, 1997), что пантопразол в дозе 40 мг эффективнее своих предшественников в лечении доброкачественных язв желудка и способствует их заживлению в течение 8 нед у 90% пациентов. Причем максимальный эффект в терапии неосложненных язв достигается при утреннем приеме пантопразола (Judmaier G., 1994);

• препарат зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения ГЭРБ. Пантопразол способствует уменьшению выраженности симптомов рефлюкс-эзофагита у 3/4 больных в течение 2 нед терапии и способствует полному заживлению эрозий пищевода у более чем 80% больных через 8 нед (Drug and Therapeutics Bulletin, 1997). Хотя больные могут самостоятельно применять препарат разово «по требованию» при обострении изжоги и боли за грудиной и при этом отмечать облегчение, для достижения устойчивой ремиссии необходимо придерживаться утвержденной терапевтической схемы — прием препарата 1 р/сут в течение 4 нед (Scholten T., 2007). Доза при этом подбирается индивидуально: одним больным достаточно 40 мг пантопразола, другим требуется повышение дозы в 2 раза, а то и до 160 мг;

• в комплексной консервативной терапии кровотечения из пептической язвы (Yüksel I., 2008). Рекомендуется также применять пантопразолсодержащие препараты в качестве адъювантной терапии после эндоскопической остановки кровотечения из верхних отделов ЖКТ (Wang J., 2009);

• по аналогии с предыдущим способом применения, препарат может быть применен для уменьшения геморрагических осложнений и улучшения заживления после таких эндоскопических вмешательств, как эндоскопическая подслизистая диссекция новообразований желудочного эпителия (Lee B.E., 2019) или лигирование варикозно расширенных вен пищевода (Shaheen N.J., 2005). Пантопразол достоверно улучшает заживление дефектов слизистой оболочки, которые остаются после контакта с инструментами или клипсами;

• пантопразол рекомендуется (Edelman D.A., 2008) для профилактики стрессового эрозивно-язвенного поражения в травматологической практике;

• препараты, содержащие пантопразол, хорошо зарекомендовали себя для профилактики желудочно-кишечных кровотечений у больных с острым коронарным синдромом (Wu H., 2011). Пантопразол, в отличие от других ИПП, не снижает антитромботические эффекты клопидогрела и других антиагрегантов (Fontes-Carvalho R., 2011);

• препарат рекомендован для лечения неязвенной диспепсии (Bardou M., 2008), то есть при симптомокомплексе, который на территории СНГ традиционно ассоциируют с хроническим гастритом;

• также Паноцид благодаря действующему веществу может применяться для профилактики гастропатий, ассоциированных с приемом НПВП (Bardou M., 2008);

• допустимо применять препараты с пантопразолом эмпирически для стартовой терапии необследованных больных с диспептическим синдромом в социальных группах, где отмечается высокий уровень контаминации H.pylori (Baysal B., 2015);

• пантопразол в различных комбинациях с такими антибактериальными препаратами, как амоксициллин, кларитромицин, с антимикробными препаратами группы нитроимидазола, может быть применен для эрадикации H.pylori (Gisbert J.P., 2004) в процессе лечения язвенной болезни, острого или хронического гастрита;

• пантопразол имеет свойство ингибировать пролиферацию и хеморезистентность раковых стволовых клеток (Feng S., 2016), что позволяет применять Паноцид в комплексной терапии рака желудка;

• препараты с пантопразолом эффективны в лечении эндокринных гиперсекреторных расстройств, таких как синдром Золлингера — Эллисона (повышение желудочной секреции вследствие появления гастринпродуцирующей опухоли поджелудочной железы) или идиопатическая гиперсекреция (Metz D.C., 2003). В таких случаях терапия больным назначается длительными курсами (12–36 мес) пожизненно (Metz D.C., 2006) или до хирургического устранения источника патологической стимуляции.

Возможные побочные эффекты

Считается, про пантопразол характеризуется низкой степенью аллергенности (Dohr J., 2018). Однако прием препаратов, которые его содержат, может сопровождаться аллергическими реакциями различной степени тяжести. Описан (Schmitz B., 2018) клинический случай генерализованной экзантемы, которая развилась через несколько дней после начала курса лечения этим веществом. Причем анафилактоидные реакции могут быть как конкретно на пантопразол, так и перекрестно на все ИПП (Turedi O., 2017).

Прием высоких доз пантопразола может сопровождаться таким побочным действием гематологической сферы, как тромбоцитопения (Taş A., 2013). Лечащий врач должен учитывать такой эффект, особенно если проводится оценка клинического анализа крови в динамике у больных, которые получают лечение по поводу кровотечения из верхних отделов ЖКТ. Тромбоцитопения может стать причиной нестабильного гемостаза (Korkmaz U., 2013).

Важно помнить, что препараты, действующим веществом которых является пантопразол, категорически противопоказаны при патологии ЖКТ, вызванной радиоактивным облучением (например радиотерапия опухоли), поскольку значительно ухудшают состояние и повышают риск летального исхода. Эта информация была получена в эксперименте на мышах (Biju P.G., 2014).

Длительное применение пантопразола (более 2 мес) может вызвать тяжелое поражение печени. При этом повреждение гепатоцитов носит аутоиммунный характер и сопровождается холестазом и цитолитической желтухой (Meunier L., 2018). Лечение этого побочного эффекта обязательно должно включать иммуносупрессивные препараты.

Кроме того, с повышением частоты клинического применения пантопразола возрастает и частота сообщений о таком побочном эффекте, как пантопразолассоциированный интерстициальный нефрит (Klassen S., 2013).

Описан также (Bhana A., 2017) клинический случай тяжелой гипомагниемии, которая развилась вследствие приема пантопразола и проявлялась судорогами и мозжечковым синдромом. Предположительно, механизм этого явления связан с тем, что ИПП подавляют временный рецепторный потенциал каналов меластина 6 и 7 и таким образом нарушают всасывание магния в ЖКТ. Кроме того, гипомагниемия сопровождается нарушениями работы проводящей системы сердца, поэтому перед началом длительного приема препарата необходимо уточнить, не принимает ли больной диуретики или сердечные гликозиды. В случае положительного ответа необходимо регулярно оценивать микроэлементный состав крови, а в качестве неотложной помощи можно применять парентеральное введение магния сульфата (инструкция МЗ Украины). Кроме того, длительное снижение внутрижелудочного рН может привести к нарушению всасывания цианокобаламина, что будет проявляться нарушениями эритропоэза и полинейропатией. Для коррекции этих нарушений цианокобаламин следует вводить парентерально курсами в индивидуальном режиме.

Также важно знать, что у ВИЧ-положительных пациентов при приеме пантопразола может значительно варьировать фармакокинетика противовирусных препаратов (Calcagno A., 2015), что может отразиться на их эффективности и переносимости, потребовать пересмотра схемы лечения основного заболевания.

Длительное применение пантопразола ассоциируют с повышением ломкости костей, особенно у пациентов с предпосылками к остеопорозу. Эксперименты на крысах показали (Matuszewska A., 2016), что длительный прием этого лекарственного средства (до 12 мес) нарушает процессы усвоения кальция и снижает плотность ростковой пластинки. Также нарушается баланс между синтезом минерализованного матрикса остеобластами и резорбцией его остеокластами (Prause M., 2015). На сегодня механизмы ИПП-ассоциированных переломов еще не изучены до конца, однако этот побочный эффект уже зафиксирован и должен обязательно приниматься во внимание (инструкция МЗ Украины).

Выводы

Проанализировав данные клинических исследований, можно с уверенностью утверждать, что ИПП являются препаратами выбора для терапии заболеваний, ассоциированных с повышенной желудочной секрецией — синдром Золлингера — Эллисона, ГЭРБ (Welage L.S., 2000), а также пептических язв желудка. Проведенные сравнительные исследования свидетельствуют, что пантопразол по своему профилю безопасности аналогичен другим ИПП. Препарат превосходит омепразол по эффекту снижения желудочной секреции, стимулированной как химическими веществами (Pratha V.S., 2006), так и приемом пищи (Dammann H.G., 1999). Кроме того, для пантопразола характерно более быстрое, чем для омепразола, заживление язв желудка (Schepp W., 1994). Но необходимо помнить, что препарат не предназначен для симптоматического лечения «по требованию» — устойчивый эффект достигается только в случае полноценного курса лечения, который составляет от 2 (Cui M., 2002) до 8 нед (Moraes-Filho J.P., 2014) в зависимости от клинической ситуации.