Ксарелто таблетки 20 мг N28 - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренней и внешней пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не угнетает активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан обнаруживает дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и тeла, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижения максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с — для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые получают ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с в пациентов, получавших 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получают лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки — от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). 

При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (ПВ) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактора Ха (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Клиническая программа исследований лекарственного средства Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности применения Ксарелто® для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациентов, часть из которых получала Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин — 15 мг один раз в сутки), другая часть — варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). 

Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения — до 41 месяца. 34,9% пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.

Ксарелто® не уступает варфарина по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение по протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71% в год) развились на ривароксабана и 241 (2,16% в год) — на варфарин (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,66-0,96; р

Среди всех пациентов первичные явления определялись в 269 пациентов, принимавших ривароксабан (2,12% в год), и 306 пациентов, принимавших варфарин (2,42% в год) (ВР 0,88; 95% ДИ, 0,74 -1,03; р

Среди пациентов из группы, лечилась варфарином, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0 — 3,0) в среднем 55% времени (медиана 58%; интерквартильний диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя периода в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого квартилей соответствии со значениями в центре, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,74 (95% ДИ; 0,49-1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивная клинически значимые кровотечения) была сходной в обеих группах лечения (см. Таблицу 2).

^а)  Популяция по изучению безопасности (во время лечения).
*   Условно значимое явление.

Дополнительно к исследованию ИИИ фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое послерегистрационного неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические явления и серьезные кровотечения.

Для изучения клинической практики предупреждения инсульта и системной эмболии за пределами центральной нервной системы (ЦНС) в исследование были включены 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS2) составил 2,0, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) также составил 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по CHADS2 и HAS-BLED составляли соответственно 3,5 и 2,8. Серьезные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случая на 100 пациенто-лет.

Летальные кровотечения наблюдались у 0,2 случая на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровотечения — в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) была зафиксирована в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

Пациенты, которые проходят процедуру кардиоверсии

Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2:1) для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Применялась кардиоверсия под контролем черезпищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ) (1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов из группы, лечилась антагонистом витамина К (n = 492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение)

Явления первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших перкутанное коронарное вмешательство (ПКВ) с установкой стента

Было проведено рандомизированное открытое мультицентровые исследования (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированы разделены на группы по режимам терапии в соотношении 1:1:1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.

Группа 1 применяла ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) в сочетании с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 применяла ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с Патти [двойная антитромбоцитарная терапия, например клопидогрел в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин) 1 раз в сутки в комбинации с низкой дозой АСК. Группа 3 применяла индивидуально подобранную дозу АВК в комбинации с Патти течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением индивидуально подобранной дозы АВК в комбинации с низкой дозой АСК.

Первичная конечная точка безопасности — клинически значимая кровотечение наблюдалась в 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ВР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; p

Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в качестве лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ИИИ было изучено более 12800 пациентов (исследование EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.

В исследовании EINSTEIN Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.

Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтвержденным рецидивирующим ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной дать рандомизации (медиана: 351 день).

Лекарственное средство Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптоматическая рецидив ВТЭ, определен как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. Таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (р

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ: 0,47-0,95), номинальное значение р = 0,024] в пользу ривароксабана. Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно.

В группе, где применялся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия). В пределах самого терцили в соответствии с центра соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ИИИ EINSTEIN DVT

 

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, затем — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* Р

В исследовании EINSTEIN PE (см. Таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первоначальному показателю эффективности  (Р = 0,0026 (показатель «не уступает»), соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275].

Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, где применялся эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия ). В пределах самого терцили в соответствии с центра, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была несколько ниже в группе, лечилась ривароксабаном (10,3% (249/2412)), чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4 % (274/2405)].

Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, лечилась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308-0,789).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ИИИ EINSTEIN РЕ

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, затем — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* Р

Было проведено сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и PE по существующим параметрам (см. Таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ИИИ EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

 а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, затем — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
* Р  
 Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользой (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614-0,967), номинальное значение р = 0,0244].

В исследовании EINSTEIN Extension (см. Таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал превосходство над плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших препарат Ксарелто® по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была выше у пациентов, получавших препарат Ксарелто® по 20 мг в сутки, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ИИИ EINSTEIN Extension

 

а Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.
* Р

В исследовании EINSTEN CHOICE (см. Таблицу 7) лекарственное средство Ксарелто в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал превосходство над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был подобный у пациентов, получавших препарат Ксарелто в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ИИИ EINSTEIN CHOICE

 

* Р

** р + Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное).
++ Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,32 (0,18-0,55), p

Дополнительно к исследованиям ИИИ фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациентов с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ — 1,4%, летальных случаев по всем причинам — 0,5%. В выходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность.

Для корректировки различий в исходных характеристиках были применены предварительно запланирован стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксбана по сравнению с традиционной терапией скорректированы отношение рисков серьезных кровотечений, рецидивирующей ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан было по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидном синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки.

Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина

Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсультов и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) группы варфарина.

Применение детям
Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений.

Европейская медицинская агентство отказалась от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям см. раздел «Дети».