Розулип плюс 10мг/10мг N30 капсулы — Инструкция по применению
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РОЗУЛІПÒ ПЛЮС
(ROSULIPÒ PLUS)
Склад:
діючі речовини: розувастатин, езетиміб;
1 капсула містить дві таблетки:
1 таблетку розувастатину 10 мг (у вигляді розувастатину цинку) та 1 таблетку езетимібу 10 мг;
або 1 таблетку розувастатину 20 мг (у вигляді розувастатину цинку) та 1 таблетку езетимібу 10 мг; або 1 таблетку розувастатину 40 мг (у вигляді розувастатину цинку) та 1 таблетку езетимібу 10 мг;
допоміжні речовини:
для таблетки розувастатину:
целюлоза кремнієва мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
для таблетки езетимібу:
повідон, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, манітол, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення, магнію стеарат;
склад капсули 10 мг/10 мг:
заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е 171), желатин;
склад капсули по 20 мг/ 10 мг та 40 мг/ 10 мг:, заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172), титану діоксид (Е 171), желатин.
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули по 10 мг/ 10 мг:
тверді желатинові капсули, без маркування, самозакриваючі, з основою жовтого кольору та кришкою жовтого кольору. Кожна капсула містить дві таблетки.
Таблетка розувастатину 10 мг: білі або майже білі продовгуваті таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е та номером 596 на одному боці таблетки, без або майже без запаху;
таблетка езетимібу 10 мг: білі або майже білі круглі пласкі таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е на одному боці таблетки та номером 612 на другому боці таблетки, без або майже без запаху;
капсулии по 20 мг/ 10 мг:
тверді желатинові капсули CONI–SNAP 0, без маркування, самозакриваючі, з основою жовтого кольору та кришкою кольору карамелі. Кожна капсула містить дві таблетки.
Таблетка розувастатину 20 мг: білі або майже білі продовгуваті таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е та номером 597 на одному боці таблетки, без або майже без запаху;
таблетка езетимібу 10 мг: білі або майже білі круглі пласкі таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е на одному боці таблетки та номером 612 на другому боці таблетки, без або майже без запаху;
капсулии по 40 мг/ 10 мг:
тверді желатинові капсули CONI–SNAP 0, без маркування, самозакриваючі, з основою жовтого кольору та кришкою червоного кольору. Кожна капсула містить дві таблетки.
Таблетка розувастатину 10 мг: білі або майже білі овальні таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е та номером 598 на одному боці таблетки, без або майже без запаху;
таблетка езетимібу 10 мг: білі або майже білі круглі пласкі таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е на одному боці таблетки та номером 612 на другому боці таблетки, без або майже без запаху.
Фармакотерапевтична група.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами.
Код АТХ C10B A06 .
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Розувастатин.
Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, який регулює швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А в мевалонат, попередник холестерину.
Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину.
Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ і, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Розувастатин зменшує підвищену кількість холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів, дещо збільшує кількість холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ).
Він зменшує також кількість аполіпопротеїну В, холестерину неЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І. Розувастатин зменшує також співвідношення холестерину ЛПНЩ/ холестерину ЛПВЩ, загального холестерину/ холестерину ЛПВЩ, холестерину неЛПНЩ/ холестерину ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.
Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, через 2 тижні лікування ефект досягає 90 % максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні після початку лікування.
Езетиміб.
Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.
Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, й разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб на 54% знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.
Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.
Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються прямопропрційно до рівня загального холестерину та ХС ЛПНЩ і обернено пропорційно до рівня ХС ЛПВЩ.
Вплив езетимібу на серцево-судинну захворюваність та летальність поки що не продемонстрований.
Фармакокінетика.
Езетиміб.
Абсорбція. Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1–2 год, і езетимібу – через 4 –12 год. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.
Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема езетимібу у дозуванні 10 мг. Езетиміб можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.
Метаболізм. Метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Виведення. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові не спостерігалося рівнів радіоактивності, що визначаються.
Особливі популяції.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодших пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози для пацієнтів літнього віку.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) загального езетимібу було в 1,7 раза вище у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, препарат Розуліп®Плюс не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Після одноразового прийому 10 мг езетимібу в пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Немає потреби в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.
У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.
Стать
Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають препарат Розуліп®Плюс. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.
Розувастатин.
Всмоктування.
Cmax розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального прийому. Біодоступність становить приблизно 20 %.
Розподіл.
Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Майже 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном.
Метаболізм.
Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Розувастатин є слабким субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450.
Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9.
Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 менш активні. Головними виявленими метаболітами розувастатину є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90 % фармакологічної активності, направленої на пригнічення циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази, забезпечується розувастатином.
Виведення.
Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Решта активної речовини виводиться із сечею. Майже 5 % виявляється у сечі у незміненому вигляді. Період напіввиведення становить приблизно 9 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %).
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес печінкового захоплення розувастатину залучений мембранний переносник холестерину ОАТР-С. Переносник виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. Після прийому декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.
Особливі групи пацієнтів.
Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину.
Етнічні групи. Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих монголоїдної раси показали збільшення AUC та Cmax приблизно удвічі порівняно з показниками представників європеоїдної раси, що проживають у Європі та Азії.
Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці пацієнтів – представників європеоїдної та монголоїдної рас.
Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі крові суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Пацієнти з печінковою недостатністю. Серед хворих з різним ступенем печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину, якщо бал за шкалою Чайлда–П’ю не перевищував 7. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда–П’ю спостерігалося подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі.
Досвід застосування розувастатину пацієнтам з балом вище 9 за шкалою Чайлда–П’ю відсутній.
Клінічні характеристики.
Показання.
Як допоміжна терапія до дієти для пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією, коли є доцільним застосування комбінованого лікарського засобу:
• для пацієнтів, які не досягли належного результату при лікуванні тільки статином;
• заміна терапії для пацієнтів з достатнім контролем захворювання при сумісному застосуванні розувастатину та езетимібу в тих самих дозах, що і фіксована комбінація Розуліп® Плюс.
Протипоказання.
— Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
— активне захворювання печінки, в тому числі стійке підвищення рівня сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення рівнів трансаміназ у сироватці втричі і більше від верхньої межі норми (ВМН);
— тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну
— міопатія;
— одночасне застосування циклоспорину;
— дитячий вік;
— вагітність, період годування груддю;
— протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективних методів контрацепції.
Розуліп® Плюс капсули 40 мг/ 10 мг протипоказані пацієнтам, які мають підвищений ризик розвитку міопатії/ рабдоміолізу. Факторами ризику є:
— ниркова недостатність середнього ступеня (кліренс креатиніну
— гіпотиреоз;
— наявність спадкових захворювань м’язів в індивідуальному або сімейному анамнезі;
— міотоксичність, спричинена іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами в анамнезі;
— зловживання алкоголем;
— стани, які можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові;
— належність до монголоїдної раси;
— одночасне застосування фібратів.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій його у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).
Циклоспорин
У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).
Інгібітори протеази
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Розуліп® Плюс та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після корекції дози препарату Розуліп® Плюс, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).
Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби
Одночасне застосування препарату Розуліп® Плюс та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).
Виходячи з даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози ніацину (нікотинової кислоти) (1 г/ добу або більше) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, імовірно за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовувати окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу підвищує концентрації загального езетимібу приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно. Хоча таке підвищення не вважається клінічно значущим, сумісний прийом Розуліп® Плюс з гемфіброзилом протипоказаний, а з іншими фібратами – не рекомендований.
У пацієнтів, які приймають езетиміб та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби.
При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає езетиміб та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити.
Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5–1,7 раза відповідно).
Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалась.
Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У ході досліджень на тваринах езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний з терапевтичним застосуванням езетимібу, невиявлений.
Антацидні препарати
Одночасне застосування препарату Розуліп® Плюс із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після прийому препарату Розуліп® Плюс. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Одночасний прийом антацидів знижує ступінь абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450
Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).
У доклінічних дослідженнях було виявлено, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, які метаболізують лікарські засоби. Не відмічалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії між езетиміблм та лікарськими засобами, що метаболізується цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – або N-ацетилтрансферазою.
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину
При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Розуліпу® Плюс слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Розуліп® Плюс слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Розуліпу® Плюс становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), при одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 раза).
