фармакодинамика. Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он проявляет широкий спектр физиологических эффектов, включая как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II оказывает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II), предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не проявляет частичной активности агониста к АТ1-рецепторам и имеет намного большее (примерно в 20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем АТ2-рецепторам.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не выявлено побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была значительно ниже (р

В контролируемых клинических исследованиях частота кашля у пациентов, получавших комбинацию валсартана и гидрохлоротиазида, составила 2,9%.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после приема внутрь однократной дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после однократного приема. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в процессе длительной терапии. Комбинация с гидрохлоротиазидом эффективно снижает АД.

Отмена валсартана не приводит к восстановлению АГ или других побочных эффектов.

Валсартан не влияет на уровень общего ХС, ТГ, уровня глюкозы в сыворотке крови или мочевой кислоты у пациентов с АГ.

Точкой действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию диуретиков, и где происходит подавление транспорт ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl—, что, очевидно, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl—. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. Из-за диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы, вследствие чего повышаются активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, — снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому применение АРА II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.

Фармакокинетика

Валсартан. После приема внутрь лекарственного средства всасывание валсартана и гидрохлоротиазида происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина биодоступности лекарственного средства АДЕНИЗ-Н составляет 23% (диапазон 23±7). Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½α составляет ½β — почти 9 ч).

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрация препарата в плазме крови у женщин и мужчин была одинаковой. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94–97%), преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана относительно медленный (около 2 л/ч). Количество валсартана, который выводится с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы), а почти 30% выводится с мочой, преимущественно в неизмененном виде.

При применении валсартана во время еды площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшается на 48%, хотя примерно через 8 ч после приема препарата его концентрация в плазме крови как при приеме его натощак, так и при приеме с пищей одинакова. Уменьшение AUC не сопровождается значительным снижением терапевтического эффекта.

Гидрохлоротиазид. Всасывание гидрохлоротиазида после приема внутрь происходит быстро (Тmax — около 2 ч). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; Т½ конечной фазы составляет 6–15 ч. В терапевтическом диапазоне доз средняя AUC возрастает прямо пропорционально повышению дозы. При повторном применении фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при применении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида при приеме внутрь составляет 70%. Выводится с мочой более 95% дозы в неизмененном виде и около 4% — в виде гидролизата — 2-амино-4-хлор-m-бензенедисульфонамида.

При применении гидрохлоротиазида во время еды отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак. Диапазон этих изменений незначителен и не имеет клинической значимости.

Валсартан/гидрохлоротиазид. При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное применение гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Однако это взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях выявлен четкий антигипертензивный эффект этой комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Некоторые данные позволяют предположить, что у лиц пожилого возраста системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина (КК) 30–70 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Нет данных по применению лекарственного средства АДЕНИЗ-Н у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК

При наличии почечной дисфункции средние пиковые уровни в плазме крови и значение AUC гидрохлоротиазида повышаются, а уровень экскреции в моче снижается. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью средний Т½ почти удваивается из-за существенного снижения клиренса почек.

Выделение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида, поскольку этот препарат выделяется почками.

При наличии почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме крови и значение AUC гидрохлоротиазида повышаются, а уровень экскреции в моче снижается. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдается 3-кратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью зафиксировано 8-кратное увеличение AUC. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Системное воздействие валсартана у пациентов со слабо выраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Данных по применению валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозы не требуется.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточной карциномы (из них 1 430 833 лиц из контрольной группы) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥50 000 мг кумулятивно) были связаны со скорректированным соотношением рисков (OR) 1,29 (95% Cl: 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% Cl: 3,68–4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная зависимость доза-ответ наблюдалась как при базальноклеточной, так и плоскоклеточной карциноме. Другое исследование показало возможную связь между раком губы и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы были сопоставлены с 63,067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость доза-ответ была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95% Cl: 1,27–2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~25 000 мг ) и OR 7,7 (5,7–10,5) при применении самой высокой дозы (~100 000 мг). Например, совокупная доза 100 000 мг соответствует ежедневному применению определенной дозы 25 мг в течение периода более 10 лет.

лечение эссенциальной АГ у взрослых.

Комбинация с фиксированной дозой лекарственного средства АДЕНИЗ-Н предназначена для пациентов, у которых АД соответственно не регулируется монотерапией валсартаном или гидрохлоротиазидом.

рекомендуемая доза лекарственного средства АДЕНИЗ-Н — 1 таблетка 80 мг/12,5 мг в сутки.

При недостаточном снижении АД через 3–4 нед лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения в дозе 1 таблетка 160 мг/12,5 мг в сутки. Таблетки 160 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение АД при применении таблеток 160 мг/12,5 мг. Если и дальше при применении таблеток 160 мг/25 мг АД снижается недостаточно, рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения с дозировкой 320 мг/12,5 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточное снижение АД при применении таблеток 320 мг/12,5 мг.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг.

В случае отсутствия эффекта после применения препарата АДЕНИЗ-Н в течение 8 нед необходимо рассмотреть применение дополнительного или альтернативного лекарственного средства.

Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2–4 нед. Для некоторых пациентов может потребоваться 4–8 нед лечения.

Лекарственное средство АДЕНИЗ-Н можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать небольшим количеством воды.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Для пациентов с легкими и средними нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин).

Из-за наличия гидрохлоротиазида лекарственное средство АДЕНИЗ-Н противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ

Пациенты с нарушениями функции печени. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Коррекция дозы гидрохлоротиазида не нужна для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Из-за наличия валсартана лекарственное средство АДЕНИЗ-Н противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или билиарным циррозом и холестазом.

Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы лекарственного средства АДЕНИЗ-Н не требуется для пациентов пожилого возраста.

Дети. Лекарственное средство АДЕНИЗ-Н не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

— повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства АДЕНИЗ-Н или другим производным сульфонамидов;

— тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени и холестаз;

— тяжелые нарушения функции почек (КК

— анурия;

— рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия;

— одновременное применение АРА II, включая валсартан, или АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа) или нарушениями функции почек (СКФ 2)

— беременность, планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);

— наследственный ангионевротический отек или ангионевротический отек во время предыдущего применения ингибиторов АПФ или АРА II.

нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось в процессе клинических исследований применения валсартана с гидрохлоротиазидом по сравнению с плацебо и в постмаркетинговый период, приведены ниже по системам органов.

Частоту нежелательных побочных реакций определено следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100,

Нежелательные реакции валсартана/гидрохлоротиазида

Инфекции и инвазии: нечасто — вирусные инфекции, лихорадка.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто — дегидратация; частота неизвестна — гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, усталость, головокружение; нечасто — астения, головокружение, бессонница, тревога, парестезии; редко — депрессия; частота неизвестна — обмороки.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — средний отит, звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — сердцебиение, тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — отеки, артериальная гипотензия, гипергидроз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, ринит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит, одышка, синусит, фаринголарингеальная боль, сухость во рту; очень редко — эпистаксис; частота неизвестна — некардиогенный отек легких.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея; нечасто — боль в животе, нарушение пищеварения, тошнота, гастроэнтерит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, артралгия; нечасто — боль в конечностях, боль в груди, боль в шее, артрит, растяжения и деформации, судороги мышц, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей; очень редко — нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — эректильная дисфункция.

Общие нарушения: нечасто — повышенная утомляемость.

Исследования: частота неизвестна — повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови, повышение уровня билирубина и креатинина в плазме крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня азота мочевины в крови, нейтропения.

Снижение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 3,7% пациентов, получавших комбинацию валсартан/гидрохлоротиазид, и у 3,1% пациентов, получавших плацебо. Повышение содержания креатинина и азота мочевины в крови отмечено соответственно у 1,9 и 14,7% пациентов, принимавших комбинацию валсартан/гидрохлоротиазид, и у 0,4 и 6,3% пациентов, получавших плацебо в контролируемых клинических исследованиях.

Во время клинических исследований у пациентов с АГ наблюдались следующие явления независимо от причинно-следственной связи с исследуемым лекарственным средством: гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, растяжение мышц, заложенность носа, назофарингит, боль в шее, периферический отек, заложенность пазух.

Нижеописанные реакции были связаны с монотерапией валсартаном, но не наблюдались при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид.

В редких случаях терапия валсартаном может быть связана со снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях о значительном (>20%) снижение гематокрита и уровня гемоглобина наблюдалось у 0,8 и 0,4% пациентов соответственно. У 0,1% пациентов, получавших плацебо, отмечено снижение гематокрита или уровня гемоглобина.

Нейтропения выявлена у 1,9% пациентов, получавших валсартан, и у 1,6% пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях значительное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови наблюдалось соответственно у 0,8; 4,4 и 6% пациентов, получавших валсартан, и у 1,6; 6,4 и 12,9% пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

У пациентов, получавших валсартан, нечасто наблюдалось повышение показателей функции печени.

Нет необходимости проводить специальный мониторинг лабораторных показателей у пациентов с эссенциальной АГ, получающих терапию валсартаном.

Следующие реакции наблюдались во время клинических исследований у пациентов с гипертонической болезнью: абдоминальная боль в верхней части живота, беспокойство, артрит, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, судороги мышц, растяжение мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль в шее, отек, периферический отек, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, фаринголарингеальная боль, поллакиурия, повышение температуры тела, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией.

В постмаркетинговый период были сообщения об обмороках и очень редких случаях ангионевротического отека, сыпи, потери сознания и других реакциях гиперчувствительности, таких как сывороточная недостаточность и васкулит, а также о случаях нарушения функции почек. Сообщалось о буллезном дерматите, частота возникновения которого неизвестна.

Дополнительная информация относительно отдельных компонентов. Нежелательные реакции, возникающие при применении валсартана и гидрохлоротиазида отдельно, могут быть потенциальными побочными эффектами также и при применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода.

Нежелательные реакции при применении валсартана

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — снижение уровня гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — другие реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: частота неизвестна — повышение уровня калия в плазме крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вестибулярное головокружение (вертиго).

Со стороны сосудов: частота неизвестна — васкулит.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, гастроэнтерит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — повышение показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — отек, ангионевротический отек, сыпь, зуд, буллезный дерматит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна — почечная недостаточность, ОПН.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия.

Со стороны нервной системы: нечасто — астения, бессонница, головокружение; редко — невралгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — снижение либидо.

Со стороны сердца: очень редко — сердечная аритмия.

Имеются сообщения об одном случае ангионевротического отека.

Реакции, которые наблюдались во время клинических исследований у пациентов с гипертонической болезнью независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отек, фарингит, ринит, синусит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Нежелательные реакции при применении гидрохлоротиазида. Гидрохлоротиазид широко применяют в течение многих лет, часто в высоких дозах, по сравнению с теми, которые содержатся в лекарственном средстве АДЕНИЗ-Н. Нижеприведенные побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, в качестве монотерапии.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: часто — при применении высоких доз — повышение уровня липидов в крови, гипокалиемия; часто — гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия; редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение метаболизма у больных сахарным диабетом; очень редко — гипохлоремический алкалоз.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко — агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, угнетение функций костного мозга; частота неизвестна — апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: редко — депрессия, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение, парестезии.

Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения в первые несколько недель после начала лечения; частота неизвестна — хориоидальный выпот, острая миопия и острая глаукома.

Со стороны сердца: редко — аритмия.

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия, которая может усиливаться при применении алкоголя, анестетиков, седативных препаратов.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких.

Со стороны ЖКТ: часто — потеря аппетита, легкая тошнота и рвота; редко — запор, ощущение желудочно-кишечного дискомфорта, диарея; очень редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — внутрипеченочный холестаз, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница и другие виды сыпи; редко — фотосенсибилизация; очень редко — некротический васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, подобные красной волчанки, реактивация красной волчанки кожи; частота неизвестна — мультиформная эритема.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — импотенция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна — ОПН, почечные расстройства.

Общие нарушения: частота неизвестна — повышение температуры тела, усталость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — мышечные спазмы.

Новообразования: частота неизвестна — НМРК (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

изменения электролитов

Калий. Тиазидные диуретики могут вызвать гипокалиемию или усложнять уже имеющуюся гипокалиемию.

Рекомендуется коррекция гипокалиемии перед началом терапии тиазидами. Одновременная гипомагниемия может вызвать гипокалиемию, более сложную для коррекции.

Поскольку АДЕНИЗ-Н содержит АРА II, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении АДЕНИЗ-Н с солями калия, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например гепарин). Сообщалось о случаях гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется регулярно проверять содержание калия и магния в сыворотке крови у пациентов с состояниями, включающими усиленную потерю калия. У всех пациентов, которые применяют тиазидные диуретики, необходимо проверять баланс электролитов.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением гипонатриемии или с обострением уже имеющейся гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Это может сопровождаться неврологическими симптомами (рвота, спутанность сознания, апатия). Тиазидные диуретики следует применять только после коррекции гипонатриемии. Также необходимо регулярно контролировать концентрацию натрия в сыворотке крови.

Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или ОЦК в организме, например у тех, кто получает высокие дозы диуретиков, в редких случаях после начала применения лекарственного средства АДЕНИЗ-Н может развиваться симптоматическая гипотензия. Поэтому перед началом терапии этим лекарственным средством следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК.

В случае гипотензии пациента следует перевести в положение лежа и, если необходимо, провести инфузию солевого р-ра. Лечение можно продолжать сразу после стабилизации АД.

Кальций. Тиазидные диуретики уменьшают экскрецию кальция в моче и могут вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Тиазидные диуретики нужно применять только после коррекции гиперкальциемии или лечения состояний, которые ее вызывают. Регулярно следует контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови.

Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими состояниями с повышенной активностью РААС. У пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС (например у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко — с ОПН. Применение лекарственного средства АДЕНИЗ-Н у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью необоснованно.

Поскольку не может быть исключено, что из-за подавления РААС применение лекарственного средства АДЕНИЗ-Н также может быть связано с нарушениями функции почек, препарат не следует применять у таких пациентов.

Стеноз почечной артерии. Лекарственное средство АДЕНИЗ-Н следует применять с осторожностью у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку у таких пациентов может повыситься уровень мочевины и креатинина в плазме крови.

Первичный гиперальдостеронизм. Не следует применять препарат АДЕНИЗ-Н у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их РААС не активирована.

Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМ). Как и при применении других вазодилататоров, пациенты со стенозом аортального и митрального клапана или ГОКМ требуют особой осторожности.

Нарушение функции почек. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Лекарственное средство АДЕНИЗ-Н противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК

Пациентам с нарушениями функции почек (КК

Нет опыта применения валсартана у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (КК

Трансплантация почек. На сегодня нет данных о безопасности применения лекарственного средства у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени. Необходима осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени. Для пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекции дозы не требуется. Однако лекарственное средство АДЕНИЗ-Н следует применять с осторожностью. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Тиазиды могут вызвать дисбаланс электролитов, печеночную энцефалопатию и гепаторенальный синдром. Таким образом, лекарственное средство АДЕНИЗ-Н следует назначать таким пациентам только после изучения соотношения риска и пользы и мониторинга клинических и лабораторных показателей. Лекарственное средство АДЕНИЗ-Н противопоказано пациентам с билиарным циррозом или холестазом.

Ангионевротический отек. Возникновение отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, который приводил к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка) отмечали у пациентов, получавших валсартан, некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе и при применении других АРА II, ингибиторов АПФ. В случае развития отека Квинке лечения АРА II следует немедленно прекратить. Противопоказано повторное применение лекарственного средства АДЕНИЗ-Н.

Системная красная волчанка. Сообщалось, что тиазидные диуретики усиливают или активируют проявления системной красной волчанки.

Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровень ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови, что может обострить гиперурикемию и привести к подагре. Поэтому лекарственное средство АДЕНИЗ-Н не рекомендуется применять у пациентов с гиперурикемией и/или подагрой. Для пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных противодиабетических средств. Тиазидные препараты могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызвать непостоянное и незначительное повышение уровня сывороточного кальция при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии у пациента фонового гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидных препаратов перед проведением тестов для оценки функции паращитовидных желез.

Фоточувствительность. Сообщалось о случаях возникновения фотосенсибилизации при применении тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется прекратить применение препарата. Если повторное применение диуретического препарата считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.

Беременность. В период беременности не следует начинать применение АРА II, если только продолжение терапии АРА II не считается необходимым. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные виды антигипертензивного лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения в период беременности. При выявлении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Общие рекомендации. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с повышенной чувствительностью к другим АРА II в анамнезе. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и БА.

Острая закрытоугольная глаукома. Применение гидрохлоротиазида и сульфонамида было связано с возникновением идиосинкратической реакции, которая вызывает хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопатией и острой закрытоугольной глаукомой. Отмечается острое снижение остроты зрения или боль в глазах. Эта симптоматика обычно наблюдается в течение нескольких часов в неделю при приеме препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.

Следует немедленно прекратить применение препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, понадобится медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на применение сульфонамида или пенициллина.

Пациенты с сердечной недостаточностью, предшествующим инфарктом миокарда. У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (например пациенты с серьезной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ или АРА II может быть связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в отдельных случаях — с ОПН и летальным исходом. Оценка состояния больных с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Повышенный риск НМРК (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с повышением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида выявлен в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном реестре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Рекомендуется регулярно проверять кожу таких пациентов на наличие новых поражений и немедленно сообщать врачу о любых подозрительных изменениях кожи.

Возможны профилактические мероприятия с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей, при воздействии солнечного света рекомендовано использование адекватной защиты. Подозрительные поражения следует немедленно изучить, включая проведение гистологических исследований, биопсии. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено у пациентов, перенесших НМРК.

Двойная блокада РААС. Есть данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе появления ОПН). Для двойной блокады РААС не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена.

Когда комбинация этих лекарственных средств (двойная блокада) считается абсолютно необходимой, лечение должно происходить только под наблюдением врача и при условии частого тщательного контроля функции почек, водно-электролитного баланса и АД. Ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Фертильность. Нет информации о влиянии валсартана на фертильность человека. Исследования на крысах не показали какого-либо влияния валсартана на фертильность.

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Гидрохлоротиазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови.

Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Валсартан. Препарат не следует применять у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных.

Известно, что применение АРА II в течение II и III триместров беременности вызывает у людей фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРА II применяли со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового контроля почек и черепа.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, требуют тщательного наблюдения относительно гипотензии.

Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен, особенно в I триместр. Исследования на животных недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основании фармакологических механизмов действия гидрохлоротиазида предполагается, что его применение в течение II и III триместров беременности может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Врач, который назначает препарат, действующий на РААС, должен информировать женщину о потенциальных рисках во время беременности.

Учитывая механизм действия АРА II, риск эмбриональных заболеваний и заболеваний плода не может быть исключен. Согласно ретроспективным данным применение ингибиторов АПФ в I триместр связано с потенциальным риском врожденных дефектов. Кроме того, были зарегистрированы поражения у плода и смерть в связи с применением в течение II и III триместра препаратов, которые непосредственно влияют на РААС. У людей фетальная почечная перфузия, которая зависит от развития РААС, начинается во II триместр. Таким образом, риск, связанный с лечением валсартаном, выше во II и III триместр беременности. Были сообщения о спонтанных абортах, олигогидрамнионе и дисфункции почек у новорожденных, когда беременные случайно принимали валсартан.

Новорожденных, подвергавшихся воздействию препарата внутриутробно, следует тщательно обследовать на наличие достаточного количества мочи, гиперкалиемии и показателей АД. Если необходимо, провести соответствующие медицинские мероприятия (например регидратацию), чтобы вывести препарат из кровообращения.

Внутриматочное действие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может вызвать желтуху или тромбоцитопению у плода и новорожденного или другие побочные реакции, которые наблюдались у взрослых.

Период кормления грудью. Если применение препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить. Нет информации по применению валсартана в период кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту и в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах вызывают диурез, что может подавлять выработку молока. В период кормления грудью желательно использовать альтернативные методы лечения с лучше установленным профилем безопасности, особенно в период кормления новорожденного или недоношенного ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. В начале применения лекарственного средства (период определяется индивидуально врачом) запрещается управлять автомобилем и выполнять работу, которая может привести к несчастному случаю, учитывая то, что иногда может возникнуть головокружение или усталость. Позже степень запрета определяется врачом.

взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. Обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и проявления токсичности были зарегистрированы при одновременном применении ингибиторов АПФ и тиазидов, в том числе гидрохлоротиазида. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартана и лития такая комбинация не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.

Одновременное применение требует осторожности

Другие антигипертензивные препараты. Лекарственное средство АДЕНИЗ-Н может усиливать действие других препаратов с антигипертензивными свойствами (например гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, АРА II, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, прямые ингибиторы ренина и ингибиторы обратного захвата дофамина).

Прессорные амины (например норадреналин, адреналин). Возможна сниженная реакция на прессорные амины, такие как норадреналин, которая не является достаточной, чтобы исключить их применение.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВП. НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как АРА II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременный прием лекарственного средства АДЕНИЗ-Н и НПВП может привести к нарушению функции почек и уровня калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуются контроль функции почек в начале лечения, а также адекватная гидратация пациента.

У больных пожилого возраста, пациентов со снижением ОЦК (в том числе у тех, кто получает мочегонную терапию) или с дисфункцией почек одновременное применение НПВП (или ингибиторов ЦОГ-2) с АРА II повышает риск нарушения функции почек, включая ОПН. Одновременное применение этих препаратов требует осторожности и мониторинга функции почек.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада РААС АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном. В случае одновременного применения АРА II, включая валсартан, с другими лекарственными средствами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен, необходима осторожность.

Это связано с повышенной частотой артериальной гипотензии, потерей сознания, гиперкалиемией и дисфункцией почек (ОПН) по сравнению с монотерапией. Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, препаратов АРА II или алискирена. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проходить только под наблюдением специалистов и сопровождаться мониторингом функции почек, уровня электролитов и АД.

Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (I и II типа), диабетической нефропатией или нарушениями функции почек (СКФ 2) противопоказано.

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки, солевые препараты для заместительной терапии, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повысить уровень калия. Если применение лекарственного средства, который влияет на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, лекарственные средства на основе калия, гепарин), повышается риск развития гиперкалиемии. В таких случаях препарат АДЕНИЗ-Н, содержащий валсартан, следует применять с осторожностью и проводить мониторинг уровня калия.

Транспортеры. По результатам исследований in vitro, валсартан является субстратом печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера введение MRP2. Клиническое значение этих данных окончательно неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует соблюдать надлежащие меры безопасности в начале или в конце сочетанного применения этих лекарственных средств.

Отсутствие взаимодействия. В исследованиях лекарственного взаимодействия валсартана не отмечено клинически значимых взаимодействий валсартана и следующих препаратов: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидным компонентом лекарственного средства АДЕНИЗ-Н (см. Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом).

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение, требующее осторожности

Лекарственные средства, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией. Лекарственные средства, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией — калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, салициловая кислота и ее производные, антиаритмические средства.

Если есть необходимость в назначении вышеуказанных лекарственных средств с комбинацией гидрохлоротиазида и валсартана, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Эти лекарственные средства могут усиливать эффект гидрохлоротиазида и уровень калия в плазме крови.

Препараты, которые могут вызывать развитие индуцированной желудочковой тахикардии типа пируэт. В связи с риском развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes), в том числе с антиаритмическими средствами класса Ia и класса III и некоторыми нейролептиками.

Препараты, влияющие на уровень натрия в плазме крови. Гипонатриемичний эффект диуретиков может усиливаться в случае одновременного приема таких лекарственных средств, как антидепрессанты, антипсихотические препараты, противоэпилептические препараты и другие. Следует с осторожностью назначать препарат АДЕНИЗ-Н при длительном применении таких лекарственных средств.

Лекарственные средства, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes)

— Антиаритмические препараты Iа класса (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).

— Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).

_ Некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левопромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультопридом, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).

— Другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин, гелофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в).

В связи с риском развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes).

Гликозиды наперстянки. Индуцированная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия могут возникнуть как побочный эффект, который приводит к развитию сердечной аритмии, индуцированной препаратами наперстянки.

Соли кальция и витамин D. Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, одновременно с витамином D или солями кальция может вызвать повышение уровня кальция в плазме крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков с солями кальция может привести к гиперкальциемии у пациентов, склонных к гиперкальциемии (например у пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями или опосредованными витамином D состояниями), за счет усиления канальцевой реабсорбции кальция.

Противодиабетические препараты (пероральные противодиабетические препараты и инсулин). Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Коррекция дозы противодиабетических препаратов может потребоваться.

Следует с осторожностью применять метформин из-за риска развития лактатацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с гидрохлоротиазидом.

Блокаторы β-адренорецепоров и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с блокаторами β-адренорецепторов повышает риск возникновения гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные средства, применяемые при лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Биодоступность тиазидных диуретиков может быть увеличена антихолинергическими средствами (например атропин, бипериден), вероятно, из-за снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. С другой стороны, ожидается, что прокинетики, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.

Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, повышают риск нежелательных эффектов, амантадина.

Ионообменные смолы. Абсорбция тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижается под влиянием колестирамина или колестипола. Это может обусловить субтерапевтические эффекты тиазидных диуретиков. Однако уменьшение во времени приема гидрохлоротиазида и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался не менее чем за 4 ч до или через 4–6 ч после приема смолы, сводит к минимуму риск взаимодействия.

Цитотоксические средства (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут снижать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают действие производных кураре.

Циклоспорин. Одновременное применение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и осложнений, подобных подагре.

Алкоголь, анестетики и седативные препараты. В случае одновременного применения тиазидных диуретиков с препаратами, которые также могут снижать АД (например за счет снижения симпатической деятельности ЦНС или прямой вазодилатации), может усиливаться ортостатическая гипотензия.

Метилдопа. Полученные отдельные сообщения о гемолитической анемии у пациентов, которым назначали одновременное лечение метилдофой и гидрохлоротиазидом.

Карбамазепин. У пациентов, получающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Таким пациентам следует сообщить о возможности гипонатриемической реакции и наблюдать должным образом за их состоянием.

Контрастные вещества, содержащие йод. В случае вызванной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития ОПН, особенно при высоких дозах препарата, содержащего йод. Следует провести адекватное восполнения потери жидкости у пациента перед применением.

симптомы. Передозировка валсартана может привести к выраженной артериальной гипотензии, что, в свою очередь, может привести к угнетению сознания, развитию циркуляторного коллапса (сосудистой недостаточности) и/или шока (комы). Кроме того, из-за передозировки гидрохлоротиазида могут возникать такие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия и электролитные нарушения, связанные с сердечными аритмиями и мышечными спазмами.

Наиболее характерными признаками передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезии, истощение, нарушение сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Лечение. Во всех случаях передозировки необходимо предпринять общие поддерживающе меры, в частности, проводить мониторинг состояния пациента и меры по стабилизации сердечно-сосудистой системы. Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята высокая доза препарата, а также от тяжести симптомов, при этом первоочередной задачей является нормализация гемоциркуляции.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если после применения препарата прошло длительное время, необходимо дать пациенту достаточное количество активированного угля.

При артериальной гипотензии следует положить пациента в горизонтальное положение и безотлагательно обеспечить восстановление водно-солевого баланса путем введения изотонического солевого р-ра.

Валсартан невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа вследствие его связывания с белками плазмы крови, но для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.

при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 05.11.2020 г.