Ксарелто® 10 мг N100 таблетки - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

Состав

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразным надписью BAYER — с другой.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. 

Код АТХ B01A F01.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренней и внешней пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не угнетает активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан обнаруживает дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов / наборов результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентили для протромбина (тест Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (исходные значения к проведению вмешательства: 12- 15 с).

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (ПВ) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС с 3 факторов проявляли мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактора Ха (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики ВТЭ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных, которым проводятся крупные ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные, двойные слепые клинические исследования III фазы, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось полное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6:00 после операции. При этом его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали по 12:00 к операции.

Во всех исследованиях III фазы (см. Таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (обнаруженного венографично или симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА или летальному исходу) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальному исходу, связанного с ВТЭ) — заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомной ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальному исходу, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности — массивные кровотечения — была подобной у пациентов, получавших ривароксабан 10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1. Результаты клинических исследований фазы ИИИ об эффективности и безопасности

Анализ обобщенных результатов исследований фазы ИИИ подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки, по снижению частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптоматические ВТЭ.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в качестве лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы ИИИ было изучено более 12800 пациентов (исследование Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациенты с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ / МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ / МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.

В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Лекарственное средство Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В исследовании Einstein Choice изучались 3396 пациентов с подтвержденным рецидивирующим ТГВ и / или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА потому нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной дать радомизации (медиана: 351 день). Действие лекарственного средства Ксарелто® в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптоматическая рецидив ВТЭ, определен как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (р

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Дополнительно к исследованиям ИИИ фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациентов с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ — 1,4%, летальных исходов по всем причинам — 0,5%. В выходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках были применены предварительно запланирован стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированы отношение рисков серьезных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95% ДИ 0,40-1.50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1 , 54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан было по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидном синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина

Применение детям

Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний.

Европейская медицинская агентство отказалась от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей смотри раздел «Дети».

Фармакокинетика

Всасывания

Ривароксабан быстро всасывается максимальные концентрации (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после перорального применения дозы 2,5 мг и 10 мг высока (80-100%) независимо от приема пищи. Применение таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг во время еды не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости концентрация — время) и Cmax ривароксабана. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой дозе около 15 мг (один раз в сутки). В случае применения высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высоких доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление более выраженным при приеме лекарственного средства натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и на следующий день, когда изменчивость экспозиции является высокой (70%).

Всасывания ривароксабана зависит от высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего воздействия на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг предназначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая, предсказуем, дозо-пропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования с биодоступности, вероятно, могут касаться и низких доз ривароксабана.

распределение

Связывание с белками плазмы у человека есть высоким и составляет около 92% — 95%, при этом основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины — с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененной действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, испытывает окислительного разложения, и амидные группы, подлежащих гидролиза. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Важнейшей соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении вывода ограничивается скоростью абсорбции. При выводе ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9:00 у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Особые группы больных.

Пол

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие пониженного общего и почечного клиренса. Нет нужды в коррекции дозы.

Разные весовые категории

Слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25%). Нет нужды в коррекции дозы.

межэтнические особенности

Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

печеночная недостаточность

У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд — Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд — Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) продлевался. Пациенты с среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК / ФД между концентрацией и ПЧ.

Ксарелто® противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающиеся коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд — Пью (см. Раздел «Противопоказания»).

почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяли по КК. У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), среднетяжелым (КК 30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Согласно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентов с клиренсом креатинина

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг один раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования — 90%) через 2-4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 101 (7-273) и 14 (4-51) мкг / л, соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи

Оценка фармакокинетического / фармако-динамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5-30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. По ПЧ — наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, выходной ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент — от 3 до 4 с / (100 мкг / л). Результаты ФК / ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев. 

Детский возраст

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства у детей и подростков до 18 лет не изучалась.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, генотоксичности, фототоксично, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженной фармакодинамической действием ривароксабана.

Не зарегистрирована влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности, связанную с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Показания

• Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. Раздел «Особенности применения» относительно пациентов с ТЭЛА, имеющие нестабильные гемодинамические показатели).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ривароксабана или к вспомогательным веществам препарата.

• Клинически значимая активное кровотечение.

• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозга или глазах, недавний внутричерепное кровоизлияние, обнаруженное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальными или внутрицеребральном сосудистые аномалии.

• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда нефракционированный гепарин назначают в дозе, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Заболевания печени, ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлд — Пью) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

• Возраст пациента до 18 лет.

• Беременность и кормление грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратного / 2,5 кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратного / 1, 6-кратного увеличения средней максимальной концентрации ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. Раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), что является мощным ингибитором CYP 3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимой для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирует изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимой для пациентов высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимой для пациентов высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении подавления активности фактора Ха, не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) ]. Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако в отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза — 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb / IIIa-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или ИЗЗСН вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалась большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) или ривароксабана (20 мг) в варфарин (МНО 2,0-3,0) протромбиновое время и МНО (тест Neoplastin ) увеличивались более аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновое потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПО, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении С min ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан меньше влияет на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% снижение средней AUC ривароксабана и параллельного уменьшения его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не угнетает и не индуцирует любые важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свертывания крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) является предсказуем, с учетом механизма действия ривароксабана (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, что соответствует практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие препарат Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применения лекарственного средства Ксарелто® прекращают (см. Раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальную вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, дополнительно к надлежащему клинического наблюдения в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. Раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, которые получают лекарственное средство Ксарелто® для профилактики ВТЭ после оперативного вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов, рекомендуются регулярные медицинские осмотры, тщательное наблюдение за дренированием хирургических ран и периодический контроль уровня гемоглобина.

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин.

Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина

Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл / мин), которые попутно применяют лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы (например кетоконазол, итраконазол, вориконазолом и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина ( ИЗЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови

• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;

• другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, может потенциально приводить к геморрагических осложнений (например воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);

• сосудистой ретинопатии;

• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

При нейроаксиальных анестезии (эпидуральной / спинальной анестезии) или выполнении спинальной / эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу, у пациентов, принимающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированной с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной / спинальной) анестезией или пункцией необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установка и удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер изымать не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не воспринимать течение первых 6:00 после удаления эпидурального катетера.

В случае травматического пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства (помимо эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов)

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 10 мг следует прекратить как минимум за 24 часа до начала вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® нужно восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнуто адекватного гемостаза, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, установленного врачом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста
Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Аллергические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. Раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является самым высоким в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходила в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и / или образование пузырей) или при появлении каких-либо других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о Вспомогательные вещества

Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, такие как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® беременными женщинами не изучали.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительный риск кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применения Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращения / удержание от терапии.

Фертильность

Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения и дозы

дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при условии эффективного гемостаза.

Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа ортопедического оперативного вмешательства.

• После вмешательства по поводу замены тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.

• После замены коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендуемым дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

У пациентов, проходящих лечение ТГВ, ТЭЛА и которым проводят профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение лекарственного средства Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значение МНО могут быть неправильно повышены. МНО не является валидированного методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться неправильно повышенные значения МНО.

В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с Ксарелто®, пока показатель МНО не будет представлять ≥ 2.

В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартное дозирования антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно применяет препарат Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После отмены Ксарелто® МНО можно достоверно определять минимум через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.
Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Несмотря на это, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл / мин (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов: при назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) или среднего (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью средней (КК 30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) степени: в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. В дальнейшем, при рекомендуемой дозе 20 мг один раз в сутки, следует рассмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в сутки, если оценен риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциируются с коагулопатией, которая приводит к клинически значимого риска кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд — Пью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика» ).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Ксарелто®, 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом внутрь.

Таблетки Ксарелто® в измельченном виде могут быть введены через желудочный зонд. Правильное расположение зонда в желудке должно быть проверено перед введением Ксарелто®. Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд следует промыть водой (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто® детям до 18 лет не установлена. Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства детям до 18 лет.

Передозировка

Зафиксировано редкие случаи передозировки до 600 мг без таких осложнений как кровотечение или другие побочные реакции. Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеющийся специфический нейтрализующий средство (андексанет альфа), который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. Краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивной кровотечения из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанету альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтные лекарственных средств обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должно осуществляться и титрования должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции

Информация по отдельным побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения внутренней или открытой кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и / или анемии (см. Раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальную вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше в определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и / или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, который влияет на гемостаз (см. Раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и / или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичные осложнения, известные как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск по лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 (5 × 1) или 10 (10 × 1), или 100 (10 × 10) таблеток в блистере.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

© Перевод на русский язык выполнен редакторской командой apteka24.ua.

Источник: «Державний реєстр лікарських засобів України», 2020 г.