ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Левіцитам 250

(Levicitam 250)

 

Левіцитам 500

(Levicitam 500)

 

Склад:

діюча речовина: леветирацетам;

1 таблетка містить леветирацетаму 250 мг або 500 мг; 

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, коповідон, кросповідон, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, магнію стеарат, покриття для нанесення оболонки Opadry ІІ White (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки 250 мг або 500 мг – таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код ATХ N03A Х14.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Леветирацетам – похідне піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду) – за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих    протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основних характеристик нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження in vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу і зниження вивільнення Са2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- і гліцин-регульованого току, зумовлене дією цинку і β—карболінами. Окрім того, в ході досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками в тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, який бере участь у злитті везикул і вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму і відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала з потужністю їх протисудомної дії в моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають можливість припустити, що взаємодія між леветирацетамом і білком синаптичних везикул 2А може частково пояснити механізм протиепілептичної дії препарату. 

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики подібний у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому моніторувати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині  та  плазмі  (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося  від  1 до 1,7 для таблеток та через 4 години після прийому орального розчину).

Всмоктування. Після перорального застосування леветирацетам добре абсорбується з травного тракту. Ступінь  всмоктування леветирацетаму не залежить від дози й часу прийому їжі. Біодоступність становить приблизно 100 %. Максимальна концентрація в плазмі (Сmах) досягається через 1,3 години після перорального застосування леветирацетаму в дозі 1000 мг і при одноразовому застосуванні становить 31 мкг/мл, після повторного прийому (2 рази на добу) – 43 мкг/мл. Рівноважна концентрація досягається через 2 доби при дворазовому застосуванні препарату.

Розподіл. Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Зв’язування леветирацетаму і його основного метаболіту з білками плазми становить менше 10 %. Об’єм розподілу (Vd) становить приблизно 0,5-0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм. Метаболізм леветирацетаму в організмі людини незначний. Основний шлях метаболізму (24 % дози) – ферментний гідроліз ацетамідної групи. Утворення основного фармакологічно неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без участі цитохрому Р450 печінки. Гідроліз ацетамідної групи спостерігається у великій кількості клітин, включаючи клітини крові.

Також було визначено два другорядних метаболіти. Один утворюється внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий – внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам і його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) і епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти іn vitro.

В культурі гепатоцитів людини леветирацетам проявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на кон’югацію етинілестрадіолу чи на CYP1A1/2. У високих концентраціях                 (680 мкг/мл) леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, приблизно подібних до Cmax після повторного застосування 1500 мг двічі на добу, цей вплив не був біологічно значущим. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами або навпаки малоймовірна. 

Виведення. Період напіввиведення (T1/2) препарату із плазми крові дорослої людини становить 7 ± 1 годину і не залежить від способу введення і режиму дозування. Середній рівень загального кліренсу становить 0,96 мл/хв/кг. 95 % препарату виводиться нирками (приблизно 93 % дози виводиться протягом 48 годин). З калом виводиться тільки 0,3 % дози. Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становить відповідно 66 % і 24 % від дози в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та неактивного основного метаболіту (ucb L057) становить відповідно 0,6 і 4,2 мл/хв/кг, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення збільшується на 40 % і становить                         10-11 годин, що пов’язано з погіршенням функції нирок у цієї категорії пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).