Грастим 0.3 мг/мл раствор для инъекций - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

Состав

действующее вещество: filgrastim;

1 мл человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) 0,3 мг (30 млн ЕД или 300 мкг);

вспомогательные вещества: сорбит (E 420), полисорбат 80, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы. Код АТХ L03А A02.

Фармакодинамика

Активным веществом препарата является филграстим — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Филграстим имеет такую ​​же биологическую активность, как и эндогенный человеческий G-CSF, и от последнего отличается тем, что представляет собой негликозилированные белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, который получают по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок G-CSF.

Эндогенный G-CSF представляет собой синтезированный моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами фактор роста. На секрецию G-CSF этими клетками влияет колебания концентраций нейтрофилов крови и стимуляция клеток, индуцированных посредниками воспалительных реакций. 

Сам фактор роста непосредственно связывается с высокоафинными рецепторами на поверхности гранулоцитов, таким образом стимулируя их пролиферацию, дифференциацию и активацию. Препарат действует только на те гемопоэтические клетки, которые могут стать нейтрофилами, поэтому он известен как линейный специфический агент. Физиологические действия колониестимулирующий фактор многочисленны и сложными, и последствия действия этих факторов не были полностью изучены.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — гликопротеин — регулирует функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в течение первых 24 часов после введения и одновременно приводит к некоторому увеличению количества моноцитов. 

Увеличение количества нейтрофилов при применении препарата в диапазоне рекомендуемых доз зависит от величины дозы. Их функциональные свойства нормальные или усиленные, о чем свидетельствуют результаты исследования хемотаксиса и фагоцитоза. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и до нормального уровня — в течение 1-7 дней.

Применение филграстима значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками или миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга. Применение филграстима, как первичное, так и после химиотерапии, активирует клетки-предшественники гемоцитов периферической крови (КПГПК). 

Эти аутологичные КПГПК можно забирать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах вместо пересадки костного мозга, или как дополнение к ней. Введение КПГПК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.

Применение филграстима пациентам с нейтропенией, связанной с химиотерапией, приводит к уменьшению лихорадки и риска возникновения связанной с тяжелой нейтропенией инфекции, к стимулированию пролиферации, дифференцировки и созревания клеток-предшественников нейтрофилов и потенцирования влияния зрелых нейтрофилов, в частности антителозависимую клеточной цитотоксичности (АЗКЦ ), инфильтрации, фагоцитоза и хемотаксиса.

Клинический ответ на терапию филграстимом может быть снижена у пациентов, предварительно получили курс широкой лучевой терапии или долгосрочную химиотерапию, поскольку у этих пациентов может быть уменьшено количество целевых клеток-предшественников.

Фармакокинетика

Как при, так и при подкожном введении препарата наблюдается положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После подкожного введения рекомендуемых доз препарата концентрация в сыворотке крови превышает 10 мг / мл в течение 8-16 часов; объем распределения в крови составляет около 150 мл / кг. 

Как после подкожного, так и после введения элиминация препарата из организма соответствует кинетике 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 часа, а скорость клиренса — примерно 0,6 мл / мин / кг. Непрерывное введение путем инфузии в течение 28 дней больным, выздоравливают после аутологичной пересадки костного мозга не сопровождалось признаками кумуляции и увеличения периода полувыведения препарата.

Показания

• сокращение продолжительности и снижение частоты возникновения нейтропении и фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и МДС)

• сокращение продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга

• мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии

• долговременная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой наследственной, периодической или идиопатической нейтропенией и абсолютным количеством нейтрофилов ≤ 0,5 х 109 / л и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе

• снижение риска бактериальных инфекций и лечения устойчивой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1 х 109 / л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении;

• мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к филграстиму, колониестимулирующий фактор, Escherichia coli или к любым вспомогательным веществам.

• Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями и аутоиммунная нейтропения.

• Терминальная стадия хронической почечной недостаточности.

• Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не установлены безопасность и эффективность введения препарата в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Из-за чувствительности миелоидных клеток, быстро делятся, назначать Грастим® в интервале 24 часа до или после введения препаратов для миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется.

При одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия препарата при комбинированном введении.

Учитывая фармацевтическую несовместимость нельзя смешивать препарат с 0,9% раствором натрия хлорида.

Особенности применения

Не следует превышать установленную дозу препарата при химиотерапии цитотоксическими препаратами.

Препарат не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, в которых развилась лейкемия или признаки ее развития.

У пациентов, получавших терапию филграстимом, отмечались реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, возникавшие в начале применения препарата или при дальнейшем приеме. Пациентам с клинически значимой гиперчувствительностью следует полностью отменить применение филграстима. Не применять филграстим пациентам с гиперчувствительностью к филграстима или пегфилграстиму в анамнезе.

Как и для всех терапевтических протеинов, существует потенциал иммуногенности. Обычно частота образования антител к филграстиму низкая. Связывания антител, как и ожидается, происходит со всеми биологическими препаратами однако пока они не связаны с нейтрализующей активностью.

Одновременное применение с химиотерапией и лучевой терапией

Безопасность и эффективность филграстима при одновременном применении с цитотоксической химиотерапией не установлены. Из-за потенциальной чувствительность к цитотоксической химиотерапии миелоидных клеток, которые быстро делятся, не следует применять филграстим течение 24 часов до или 24 часов после проведения цитотоксической химиотерапии.

Эффективность филграстима не оценивалась у пациентов, получавших химиотерапию, связанную с отсроченным миелосупрессией (например, нитрозомочевины), или с митомицином-С, или миелосупрессивными дозами таких антиметаболитов, как 5-фторурацил.

Безопасность и эффективность филграстима не оценивали у пациентов, параллельно получавших лучевую терапию; в связи с этим, следует избегать одновременного применения филграстима с химиотерапией и лучевой терапией.

Потенциальное воздействие на злокачественные клетки

Филграстим — это фактор роста, который прежде всего стимулирует нейтрофилы. Однако нельзя исключить возможность того, что филграстим может действовать как фактор роста для любого типа опухоли. В рандомизированном исследовании, которое оценивало эффекты филграстима по сравнению с плацебо у пациентов, прошедших индукцию ремиссии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), не наблюдалось существенных различий в частоте ремиссий, безрецидивной или общей выживаемости. 

Когда филграстим используется для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, клетки опухоли могут быть выделены из костного мозга или, впоследствии, собираться в продукт лейкафереза. Эффект реинфузии опухолевых клеток недостаточно изучен, а доступные ограниченные данные не являются убедительными. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор может способствовать росту миелоидных клеток in vitro, а аналогичные эффекты могут наблюдаться в некоторых немиелоидных клетках in vitro.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелоидного лейкоза не установлены. Филграстим не показан для применения при этих состояниях. Особое внимание следует уделять тому, чтобы отличить бластные трансформацию хронического миелоидного лейкоза от острого миелоидного лейкоза. Учитывая ограниченные данные по безопасности и эффективности у пациентов с вторичной формой ОМЛ филграстим следует применять с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения филграстима пациентам в возрасте до 55 лет, ранее не болевших ОМЛ, в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов {t (8; 21), t (15; 17) и inv (16)} не установлены.

Другие специальные меры

Мониторинг плотности костной ткани может быть показан пациентам с остеопоротическими поражениями костей, которые в течение более 6 месяцев проходят постоянную терапию филграстимом.

После применения G-CSF были зарегистрированы побочные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальное заболевание легких. Пациенты, у которых недавно были легочные инфильтраты или пневмония, могут подвергаться более высокому риску. Появление легочных симптомов, таких как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в легких и ухудшением функции легких могут быть начальными признаками острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае развития ОРДС филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Сообщалось о возникновении синдрома повышенной капиллярной проницаемости, который характеризуется гипотонией, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрация, после введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. По состоянию пациентов, у которых развиваются симптомы повышенной капиллярной проницаемости, нужно тщательно наблюдать и проводить стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость в проведении интенсивной терапии.

Сообщалось о случаях возникновения гломерулонефрита у пациентов, получавших филграстим и пегфилграстим. Как правило, проявления гломерулонефрита исчезали после уменьшения дозы или отмены филграстима и пегфилграстиму. Рекомендуется контролировать показатели анализа мочи.

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца может содержать сухой натуральный каучук (производная латекса), который может вызвать аллергические реакции.

Пациенты с раком, которые получают миелосупрессивную химиотерапию

О случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима сообщалось редко. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными. Лиц, получающих филграстим и сообщают о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части плеча, следует оценивать по увеличению селезенки или ее разрыва.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов 100 х 109 / л или более наблюдается в менее чем 5% пациентов, получавших филграстим в дозах более 0300000 ЕД / кг в сутки (3 мкг / кг в сутки). Не сообщалось о побочных эффектах, непосредственно связанные с такой степенью лейкоцитоза. Учитывая потенциальный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время терапии филграстимом подсчет количества лейкоцитов следует проводить через регулярные промежутки времени.

Если количество лейкоцитов превышает 50 х 109 / л после ожидаемого минимума, применение филграстима следует немедленно отменить. Однако в течение периода применения филграстима для мобилизации КПГПК (клеток-предшественников гемопоэза периферической крови) его следует отменить или следует уменьшить дозировку, если количество лейкоцитов увеличивается до уровня> 70 х 109 / л.

Риски, связанные с повышенными дозами химиотерапевтических препаратов

Лечение пациентов высокодозной химиотерапии следует проводить с особой осторожностью, поскольку улучшение ответа опухоли на такое лечение не наблюдалось, тогда как повышенные дозы химиотерапевтических препаратов могут привести к повышению токсичности, в частности возникновение сердечных, легочных, неврологических и дерматологических проявлений (см. инструкции по применению конкретных химиопрепаратов). Лечение одним филграстимом не исключает возникновения тромбоцитопении и анемии вследствие миелосупрессивной химиотерапии.

Из-за возможности применения более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полные дозы по назначенному графику) у пациента повышается риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Особое внимание следует уделять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые могут причинить серьезный тромбоцитопения.

Другие специальные меры

Эффекты филграстима у пациентов с существенно сниженным количествами миелоидных клеток-предшественников не изучены. Филграстим действует преимущественно на клетки-предшественники нейтрофилов, что приводит к увеличению количества нейтрофилов. Поэтому у пациентов с уменьшенным количеством клеток-предшественников нейтрофильная реакция может быть снижена (например у пациентов, получавших обширную лучевую терапию или химиотерапию, или у пациентов с инфильтрацией костного мозга опухолью).

Иногда у пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей трансплантацией, сообщают о сосудистые заболевания, в частности о тромбоз вен и нарушение водно-электролитного обмена.

Сообщалось о реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и летальные случаи у пациентов, получавших G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Повышенная гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию фактором роста была связана с временными патологическими изменениями, выявленными при визуализации костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов снимков костей.

Особые меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Часто сообщалось о случаях спленомегалии после применения филграстима. Итак, состояние пациентов, получающих филграстим и сообщают о боли в левой верхней части живота и (или) верхней части левого плеча, следует мониторить по увеличению селезенки или ее разрыва.

Общий анализ крови

Необходимо регулярно определять абсолютное количество нейтрофилов (АКН), особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов может наблюдаться очень быстрая реакция со значительным увеличением количества нейтрофилов на введение начальной дозы филграстима. Рекомендуется определять АКН ежедневно в течение первых 2-3 дней после введения филграстима. 

После этого рекомендуется определять АКН два раза в неделю в течение первых двух недель, а затем — 1 раз в неделю или через 1 неделю в течение поддерживающей терапии. Во время очередного введения филграстима дозой 30 мг (300 мкг) в сутки филграстима могут наблюдаться широкие колебания АКН у пациента. Для определения у пациента минимальной или низкой АКН рекомендуется взять образцы крови для такого определения непосредственно перед любым плановым применением филграстима.

Риск, связанный с повышенными дозами миелосупрессивных препаратов

При монотерапии филграстимом у пациентов, получающих миелотоксическое терапию, остается риск развития тромбоцитопении и анемии. Через потенциальное применение химиотерапии в высоких дозах пациент может иметь больший риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг показателей анализа крови.

Инфекции и злокачественные новообразования, которые вызывают миелосупрессии

Нейтропения может быть связана с такими инфильтративными оппортунистическими инфекциями костного мозга, как Mycobacterium avium complex, или со злокачественными опухолями, в частности с лимфомой. У пациентов с инфильтративными инфекциями или злокачественными опухолями костного мозга, в дополнение к лечению филграстимом нейтропении, следует учитывать соответствующую терапию для лечения основного заболевания. Влияние филграстима на нейтропению, возникшей из инфильтративную инфекцию костного мозга или малигнизацию, достаточным образом не установлено.

Особые меры предосторожности при серповидноклеточной аномалии эритроцитов и серповидноклеточной анемии. 

Серповидноклеточный кризис, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдался при применении филграстима у лиц с серповидноклеточной аномалией или серповидноклеточная анемия. Врачи должны проявлять осторожность при решении вопроса о назначении филграстима пациентам с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточная анемия.

Все пациенты

Препарат содержит сорбит (Е 420). Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует принимать этот препарат.

Филграстим содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 0,6 мг / мл, то есть практически не содержит натрия.

Аортит

Случаи аортита наблюдались после применения колониестимулирующего фактора здоровым добровольцам и онкологическим больным. Симптомы включали: лихорадку, боль в животе, спине, недомогание, и повышенный уровень маркеров воспаления — например, с-реактивный протеин и количество белых кровяных телец. В большинстве случаев аортит был диагностирован КТ-сканированием и вообще исчезал после отмены колониестимулирующего фактора. 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Не сообщалось о случаях нежелательного влияния препарата Грастим® на скорость психомоторных реакций. Не установлено влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

О применении филграстима беременным женщинам нет достаточных данных. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Увеличена частота случаев потери плода и материнская токсичность наблюдались у кроликов. Опубликованы данные о трансплацентарное проникновения филграстима при применении беременным женщинам. Применение филграстима во время беременности не рекомендуется.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает филграстим в грудное молоко. Риск для новорожденного / плода не может быть исключено. Решение о прекращении кормления грудью или содержание / прекращения приема препарата принимают, учитывая соотношение риска для ребенка и для матери, которая получает лечения. Применять его в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Филграстим не влиял на репродуктивную функцию или фертильность у крыс.

Способ применения и дозы

Терапию Грастим® можно проводить в лечебных учреждениях, где есть необходимое диагностическое оборудование. Врачи должны иметь опыт применения лекарственных средств, содержащих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), и лечение больных с гематологическими заболеваниями.

Процедуры мобилизации и афереза ​​следует проводить при взаимодействии с врачами, которые имеют соответствующий опыт и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Нейтропения у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний.

Рекомендуемая суточная доза составляет 0500000 ЕД / кг (5 мкг / кг) массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 часа после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат применять, пока общее количество нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый уровень и не достигнет нормы.

После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза длительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза продолжительность лечения может быть значительно увеличена (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы примененной цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение количества нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 суток после начала лечения Грастим®. Но для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечения к переходу количества нейтрофилов через ожидаемый минимум.

Способ введения.

Препарат Грастим® применять 1 раз в сутки в виде подкожных инъекций или инфузий после разведения 5% раствором глюкозы в течение 30 минут. В большинстве случаев преобладает подкожный путь введения. 

При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных по применению многократных доз препарата не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного в отдельности.

Больные, которые получают миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Рекомендованная начальная доза препарата Грастим® — 1 млн ЕД / кг (10 мкг / кг) массы тела в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 часа после проведения цитотоксической химиотерапии и не позднее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Коррекция дозы.

После максимального снижения числа нейтрофилов суточную дозу препарата необходимо скорректировать в зависимости от изменения количества нейтрофилов (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Подбор дозы Грастим® после достижения самого низкого уровня количества нейтрофилов.                                                                                                    

Количество нейтрофилов	Корректировка дозы Грастим®
> 1 x 109/л в течение 3 суток подряд	Снижение дозы до 0,5 млн ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки
Тогда, если > 1 x 109/л в течение последующих 3 суток подряд	Отмена препарата
Если во время лечения АКН снижается до уровня

Способ введения.

Препарат растворять в 20 мл 5% раствора глюкозы и применять в виде короткой инфузии в течение 30 минут длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК при применении препарата Грастим® качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн ЕД / кг (10 мкг / кг) массы тела в сутки в течение 5-7 суток подряд в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 часов. Проводить 1-2 сеанса лейкафереза ​​на 5-е и 6-е сутки. В некоторых случаях дополнительно проводить 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата до завершающего лейкафереза.

  Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза Грастим® составляет 0500000 ЕД / кг (5 мкг / кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и пока количество нейтрофилов перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста АКН с 5х109 / л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, следует проводить 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ПСКК.

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК для здоровых доноров рекомендуемая доза Грастим® составляет 1 млн ЕД / кг (10 мкг / кг) массы тела в сутки в течение 4-5 суток подряд. Лейкаферез проводить с 5 суток и при необходимости продолжать до 6 суток с целью получения 4×106 CD34 + клеток / кг массы тела реципиента.

Способ введения.

Препарат следует вводить путем подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией.

Наследственная нейтропения.

Рекомендуемая начальная доза — 1200000 ЕД / кг (12 мкг / кг) массы тела в сутки путем однократного введения препарата или разделив на несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения.

Рекомендуемая начальная доза — 0500000 ЕД / кг (5 мкг / кг) массы тела в сутки однократно или мелкими дозами п.

Подбор дозы.

Препарат Грастим® вводить ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5х109 / л. После достижения терапевтического эффекта следует определять минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии.

В дальнейшем каждые 1-2 недели проводить индивидуальную коррекцию дозы для стабилизации среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 109 / л до 10 х 109 / л. Больным с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных дозами более 2400000 ЕД (24 мкг / кг) в сутки не установлена.
 

Снижение риска бактериальных инфекций и лечения устойчивой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции.

Восстановление количества нейтрофилов.

Рекомендованная начальная доза препарата — 0100000 ЕД / кг (1 мкг / кг) массы тела в сутки с увеличением дозы до 0400000 ЕД (4 мкг / кг) массы тела в сутки путем однократного введения препарата до нормализации количества нейтрофилов (АКН> 2,0×109 / л).

Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 суток. В редких случаях (

Поддержание нормального количества нейтрофилов.

После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 2-3 раза в неделю по альтернативной схеме (через день). В дальнейшем может быть необходима индивидуальная коррекция дозы и длительное применение препарата для поддержания среднего количества нейтрофилов> 2х109 / л.

Особые категории больных.

Коррекция дозы не требуется пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Особых рекомендаций по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

Рекомендации по разведению препарата.

Препарат Грастим® можно вводить в разбавленном виде в 5% растворе глюкозы. Разведение в концентрации менее 0200000 ЕД / мл (2 мкг / мл) не рекомендуется.

При разведении в концентрации 1500000 ЕД / мл (15 мкг / мл) необходимо дополнительно ввести человеческий альбумин для достижения концентрации 2 мг / мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл и общей дозе филграстиму 30 млн ЕД (300 мкг) необходимо дополнительное введение 0,2 мл 20% (200 мг / мл) раствора альбумина.

Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и другими материалами, используемыми для инфузии. Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Запрещено использовать раствор натрия хлорида для разведения препарата.

Рекомендации перед применением.

Перед применением препарата проводят визуальный контроль содержимого флакона или предварительно наполненного шприца. Приготовление раствора следует проводить в асептических условиях. Раствор должен быть прозрачным, без видимых частиц.

Физическая и химическая стабильность разбавленного раствора сохраняется до 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C. В известных случаях кратковременного воздействия низких температур не выявлено отрицательного влияния на стабильность препарата.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать сразу. Если приготовленный раствор не использовано сразу, ответственность за его состояние после приготовления несет пользователь. Флаконы и предварительно наполненные шприцы с препаратом предназначены только для одноразового использования.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным не установлены. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как и для взрослых, которые получают миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Передозировка

Пациентам с онкологическими заболеваниями, получающих филграстим как дополнение к миелосупрессивной химиотерапии, рекомендуется избегать потенциального риска возникновения чрезмерного лейкоцитоза; терапию филграстимом следует прекратить, если АКН превысит 10 000 / мм 3 после самого низкого уровня АКН, вызванного химиотерапией. 

Дозы филграстима, которые повышают АКН до уровня более 10 000 / мм 3, могут не оказать дополнительных клинических преимуществ. Максимальная допустимая доза филграстима не определена. Эффективность наблюдалась при дозах 4-8 мкг / кг в сутки при немиелоаблативний химиотерапии. 

Пациенты с трансплантатом костного мозга получали до 138 мкг / кг в сутки без появления токсических эффектов, хотя и наблюдалась менее заметна реакция при превышении суточной дозы> 10 мкг / кг в сутки.

Через 1-2 дня после прекращения лечения количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, а через 1-7 дней возвращается к норме.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными явлениями на фоне терапии с применением филграстима является боль в костях и мышцах от низкого до средней степени тяжести. Боль в костях и мышцах, как правило, устраняется при приеме стандартных обезболивающих средств.

Аллергические реакции у пациентов наблюдаются чаще при внутривенном введении препарата. В некоторых случаях симптомы появлялись вновь при проведении провокационной пробы свидетельствует о причинно-следственная связь. В случае серьезных аллергических реакций в дальнейшем филграстим пациенту применять не следует.

А. Резюме профиля безопасности Известно, что в клинических исследованиях чаще всего нежелательным эффектом у больных раком был костно-мышечная боль: легкий или умеренный у 10% больных, и тяжелый — у 3% больных. 

Синдром повышенной капиллярной проницаемости, который может представлять угрозу жизни в случае отложения лечения, наблюдался редко (от ≥ 1/1000 до

Б. Сводная таблица нежелательных реакций — данные в следующих таблицах описывают нежелательные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях. В рамках каждого частотного группировки нежелательные явления представлены в порядке убывания важности. Данные представлены отдельно для онкологических больных и пациентов с ВИЧ, отражая различные профили неблагоприятных реакций в этих группах больных.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Класc  системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень  часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 до	Редко (от ≥ 1/10000 до	Очень  редко (	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической системы	Тромбо-цитопения, анемия	Спленомегалияа, ґ Пониженый уровень  гемоглобина		Разрыв селезенкиа Серповидноклеточный криза
Нарушения со стороны имунной системы			Реакция трансплантат против хазяинаб Гиперчувствительность к препаратуa	Анафилактические реакции		Аллергические реакции, в том числе анафилактические реакции, высыпания на коже, крапивница, ангионевротич ный отек одышка и артериальная гипотензия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови снижение аппетита	Повышение уровня мочевой кислоты крови	Псевдоподаграа (хондрокальциноз, пирофосфатная  артропатия)   Снижение уровня глюкозы Нарушение водно-электролитного обмена		Повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансфе-раза (ГГТ). У пациентов, которым проводили химиотерапию с введением высоких доз препаратов с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, наблюдались нарушения со стороны сосудистой системы. Причинно-следственной связи реакции с применением филграстима не установлено. Имеются сообщения об отдельных случаях синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) у пациентов с онкологическими заболеваниями. Однако с учетом того, что большинство из этих пациентов страдали лейкемией, заболевания, которое часто приводит к синдрому Света, причинно-следственной связи с применением филграстима подтверждено не было.
Нарушения со стороны нервной системы	Головная больa	Головокружения Гипоэстезия Парестезия
Нарушения со стороны психики		Бессонница
Нарушения со стороны сосудов		Гипотензия Гипертензия	Венооклюзивная  болезньг   Синдром повышенной проницаемости капилляров а	Аортит Синдром повышенной проницаемости капилляров
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кровохарканьеґ Боль в ротоглотке Кашель одышка		Острый респираторный дистресс-синдрома Дыхательная недостаточность  Отек легких Интерстициальное заболевание легких Инфильтрация легких Легочное кровотечение  Гипоксия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея Рвота ошнота	Запор Боль во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатомегалия Повышение уровня щелочной фосфатазы крови	Повышение уровня гаммаглутамитрансферазы Повышение уровня аспартатаминотрансферазы
Нарушения со стороны кожы и подкожных клеток	Аллопецияa	Высыпание Эритема	Макулопапулярное высыпание	Синдром Свита  Кожный васкулит
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Скелетно-мышечные боли	Спазмы мышц	Остеопороз	Обострение ревматоидного артрита Снижение плотности костной ткани
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Дизурия	Протеинурия	Гломерулонефрит Патологические изменения мочи
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Слабость Воспаление слизистых оболочек Пирексия	Боль в груди Боль, астения Недомогание Периферические отеки	Реакции в месте введения препарата Трасфузийные реакции

а) См. раздел Б)

б) Сообщалось о случаях РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) и летальные случаи после аллогенного трансплантации костного мозга (см. Б).

в) включает боль в костях, боли в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.

г) Выявленные случаи наблюдались в послерегистрационный период у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию клеток-предшественников периферической крови

г) Выявленные случаи наблюдались при проведении клинических исследований.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ТХН.

Класс  системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 до	Редко (от  ≥ 1/10000 до	Очень редко (	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Спленомегалияа, ґ   Анемия	Разрыв селезенкиа Тромбоцито-пения	Серповидноклеточный криза			Нарушения функций селезенки
Нарушения со стороны обмена вещест и питания	Повышение уровня мочевой кислоты в крови Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови Снижение уровня глюкозы					Повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатомегалия Повышение уровня щелочной фосфатазы крови
Со стороны кожи и подкожных тканей	Высыпания	Кожный васкулит Аллопеция	Аллопеция
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Скелетно-мышечныя  больв Артралгия		Остеопороз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Гломеруло-нефрит Гематурия	Протеинурия
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата		Реакция в месте введения				Біль у місці введення

Побочные реакции, которые наблюдались у здоровых доноров, которым проводили мобилизацию ПСКК.

Класc  системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от ≥ 1/100 до	Нечасто (от ≥ 1/1000 до	Редко (от  ≥ 1/10000 до	Очень редко (	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем	Тромбоцито-пения Лейкоцитоз	Сплено-мегалияa	Разрыв селезенкиа Спленомегалияа, ґ Серповидноклеточный  криза			Нарушения функций селезенки
Нарушения со стороны имунной системы			Анафилактические реакции			Ангионевротический отек, крапивница, высыпания на коже
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови	Повышение уровня мочевой кислоты в крови			Повышение концентрации в крови аспартатамино-трансферазы (АСТ), повышение концентрации в крови щелочной фосфатазы
Нарушения со стороны нервной системы	Головная  боль
Нарушения со стороны сосудов			Синдром повышенной проницаемости капилляров
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Диспноэ	Легочные кровоизлияни Гемоптизис   Инфильтрация легких Гипоксия			Одышка В некоторых случаях наблюдались побочные явления со стороны легких, что приводило к дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), иногда летальных. Поступали сообщения об очень редких случаях побочных явлений со стороны легких (кровохарканье, легочные кровотечения, инфильтрация легких, одышка и кислородная недостаточность) у здоровых доноров.
Гепатобилиарные нарушения		Повышение уровня щелочной фосфатазы	Повышение уровня аминотрансферазы
Нарушения Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Скелетно-мышечные болив		Обострение ревматоидного артрита			Обострение симптомов артрита
Со стороны почек и мочевыводящих путей			Гломерулонефрит

Пациенты с ВИЧ

Класc системной органной классификации по MedDRA	Нежелательные реакции
	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (от≥ 1/100 до	Нечасто (от≥ 1/1000 до	Редко (от ≥ 1/10000 до	Очень редко (	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем		Спленомегалияa	Серповидноклеточный криза			Нарушения функций селезенки
Нарушения со тороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Скелетно-мышечные боли					По результатам медицинского обследования, во всех случаях степень увеличения селезенки у пациентов с ВИЧ-инфекцией был от низкого до среднего, клиническое течение нарушения имел доброкачественный характер; у одного из пациентов был диагностирован гиперспленизм, одном из пациентов не проведена спленэктомию. Поскольку увеличение селезенки является частым осложнением у пациентов с ВИЧ-инфекцией и наблюдается с разной степенью тяжести у большинства пациентов, страдающих СПИДом, причинно-следственная связь с применением филграстима остается невыясненным.
Нарушения Со стороны почек и мочевыводящих путей			Гломерулонефрит

а) См. раздел Б)

б) Включает боль в костях, боли в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о РТПХ и летальные случаи у пациентов, получающих G-CSF после аллогенной трансплантации костного мозга (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Случаи синдрома повышенной капиллярной проницаемости сообщались у пациентов после использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Это, как правило, случалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных заболеваний, сепсисом, применением нескольких химиотерапевтических лекарственных средств или при аферез (см.раздел «Особенности применения»).

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Известно, что в клинических исследованиях филграстим не увеличивает частоту побочных эффектов, связанных с цитотоксической химиотерапией. В этих клинических исследованиях нежелательные эффекты, о которых сообщали с одинаковой частотой как у пациентов, получавших филграстим и химиотерапию, так и у пациентов, получавших плацебо и химиотерапию, включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, усталость, анорексию (снижение аппетита) , воспаление слизистых оболочек, головная боль, кашель, сыпь, боль в груди, астению, фаринголарингеальная (орофарингеальный) боль, запор и боль.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших терапию филграстимом. Механизм возникновения васкулита у пациентов, получавших филграстим, пока неизвестно. По данным клинических исследований частота их возникновения оценивается как «нечасто».

Случаи синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз) сообщались в пострегистрационный период. По данным клинических исследований частота его возникновения оценивается как «нечасто».

В клинических исследованиях и в пострегистрационный период сообщалось о нежелательных явлениях со стороны дыхательной системы, в частности интерстициальное заболевание легких, отек легких и легочную инфильтрацию, а в некоторых случаях — развитие дыхательной недостаточности или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), которые могут быть фатальными ( см. раздел «Особенности применения»).

О случаях спленомегалии и разрыва селезенки после введения филграстима сообщалось редко. Некоторые случаи разрыва селезенки были летальными (см. Раздел «Особенности применения»). Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, которые возникают при начальной или следующей терапии, были зарегистрированы в клинических исследованиях и пострегистрационный период.

 В общем, реакции были более распространены после в / в введения. В некоторых случаях симптомы повторяются при повторном назначении препарата, предполагает причинно-следственная связь. Филграстим следует полностью отменить пациентам, имеющим серьезные аллергические реакции.

В пострегистрационный период сообщалось об отдельных случаях серповидно-клеточных кризов у ​​пациентов с серповидно-клеточной анемией (см.раздел «Особенности применения»). По данным клинических исследований частота их возникновения оценивается как «нечасто». Псевдоподагра сообщалось у пациентов с раком, лечились филграстимом. По данным клинических исследований частота ее возникновения оценивается как «нечасто».

ВИЧ-инфицированные пациенты

Связана с приемом филграстима спленомегалия наблюдалась в

Пациенты детского возраста

Имеющиеся данные пациентов детского возраста указывают на то, что безопасность и эффективность филграстиму подобны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, что говорит об отсутствии возрастных различий в фармакокинетике филграстима. Единственным нежелательным явлением, о котором постоянно сообщалось, были скелетно-мышечные боли, не отличались от таковых у взрослой популяции. Недостаточно данных для дальнейшей оценки использования филграстима у детей.

Другие специальные популяции

Пациенты пожилого возраста

Никаких общих различий в безопасности и эффективности не наблюдалось между лицами старше 65 лет и молодыми (старше 18 лет) пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, а клиническая практика не обнаружила различий в ответах на терапию между летними и младшими взрослыми пациентами. Недостаточно данных для оценки применения филграстима при других клинических показаниях пациентам пожилого возраста.

Срок годности

2 года. 

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8 ° С.

Не замораживать.

Упаковка

По 1 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По 1 мл в предварительно наполненном шприце, по 1 шприцу в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту. 

Производитель

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Участок № 47, с. Бачупали, Бачупали Мандал, округ Медчал Малкайгири, Телангана, Индия.

© Перевод на русский язык выполнен редакторской командой apteka24.ua.

Источник: «Державний реєстр лікарських засобів України», 2020 г.