Лантус Солостар 100 ЕД/мл №5 раствор — Инструкция по применению
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЛАНТУС® СолоСтар®
(LANTUS® SoloStar®)
Склад:
діюча речовина: інсулін гларгін;
1 мл розчину для ін’єкцій містить 3,6378 мг інсуліну гларгіну, що еквівалентно 100 Од. інсуліну гларгіну;
1 картридж містить 3 мл розчину для ін’єкцій, що відповідає 300 Од. інсуліну гларгіну;
допоміжні речовини: цинку хлорид, м-крезол, гліцерин (85 %), кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або майже безбарвний прозорий розчин.
Фармакотерапевтична група. Інсуліни та аналоги тривалої дії для ін’єкцій.
Код ATХ А10А Е04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Інсулін гларгін розроблений як аналог інсуліну людини, який має низьку розчинність у нейтральному середовищі. У препараті Лантус® СолоСтар® він є повністю розчинним завдяки кислому середовищу розчину для ін’єкцій (рН 4). Після введення у підшкірні тканини кислий розчин нейтралізується, що призводить до виникнення мікропреципітатів, з яких постійно вивільняється невелика кількість інсуліну гларгіну, що забезпечує плавний (без піків) та передбачуваний профіль кривої залежності «концентрація–час», а також більш тривалу дію препарату.
Інсулін гларгін метаболізується до 2 активних метаболітів – M1 та M2 (див. розділ «Фармакокінетика»).
Зв’язування з інсуліновим рецептором:
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що афінність інсуліну гларгіну та його метаболітів M1 і M2 до інсулінового рецепторf людини подібна до афінності людського інсуліну.
Зв’язування з рецептором ІФР-1 (інсуліноподібного факторf росту 1):
Афінність інсуліну гларгіну до рецептора ІФР-1 приблизно у 5─8 разів вища за афінність людського інсуліну (але приблизно у 70─80 разів нижча, ніж афінність ІФР-1 до цього рецептора), у той час як метаболіти M1 і M2 зв’язуються з рецептором ІФР-1 з афінністю, дещо нижчою за афінність людського інсуліну.
Загальна терапевтична концентрація інсуліну (інсуліну гларгіну та його метаболітів), що визначалася у пацієнтів з цукровим діабетом І типу, була значно нижчою за ту, яка була б необхідною для напівмаксимального зв’язування з рецептором ІФР-1 та для подальшої активації мітогенно-проліферативного механізму, який запускається рецептором ІФР-1. Ендогенний ІФР-1 у фізіологічних концентраціях може активувати мітогенно-проліферативний механізм; проте терапевтичні концентрації інсуліну, які використовуються при інсулінотерапії, в тому числі при терапії інсуліном Лантус® СолоСтар®, значно нижчі за фармакологічні концентрації, необхідні для активації ІФР-1-опосередкованого механізму.
Найважливішою дією інсуліну, у тому числі інсуліну гларгіну, є регуляція метаболізму глюкози. Інсулін та його аналоги знижують рівень глюкози в крові за рахунок стимуляції її споживання периферичними тканинами, зокрема скелетними м’язами та жировою тканиною, а також внаслідок пригнічення утворення глюкози у печінці. Інсулін пригнічує ліполіз в адипоцитах та протеоліз, одночасно посилюючи синтез білка.
Клініко-фармакологічні дослідження довели еквівалентність однакових доз інсуліну гларгіну та інсуліну людини після внутрішньовенного введення цих препаратів. Як і при застосуванні будь-яких інсулінів, на характер дії інсуліну гларгіну у часі можуть впливати фізична активність та інші чинники.
Дослідження із застосуванням методу фіксації еуглікемічного стану, які проводилися за участю здорових добровольців і хворих на цукровий діабет І типу, продемонстрували, що, на відміну від НПХ (нейтрального протаміну Хагедорна) інсуліну людини, початок дії інсуліну гларгіну після підшкірного введення настає пізніше, препарат діє плавно, не викликаючи появи піків концентрації глюкози у крові, а тривалість його дії пролонгована.
Результати одного з досліджень серед пацієнтів наведені на графіку нижче.
Профіль активності у хворих на цукровий діабет І типу.
|
──── Інсулін гларгін ——— НПХ інсулін |
Час (години), який пройшов після підшкірної ін’єкції
Кінець періоду спостереження
* Визначена як кількість глюкози, введеної для підтримки постійного рівня глюкози у плазмі крові(щогодинні середні показники).
Більша тривалість дії підшкірно введеного інсуліну гларгіну безпосередньо пов’язана із повільнішою абсорбцією, що дозволяє застосовувати препарат один раз на добу. Характер дії у часі інсуліну та його аналогів, таких як інсулін гларгін, може мати значну міжіндивідуальну та інтраіндивідуальну варіабельність.
У клінічному випробуванні після внутрішньовенного введення інсуліну гларгіну та інсуліну людини симптоми гіпоглікемії або контррегуляції гормональної відповіді були аналогічними у здорових добровольців та хворих на цукровий діабет І типу.
Вплив інсуліну гларгіну (який вводили 1 раз на добу) на перебіг діабетичної ретинопатії оцінювався під час відкритого п’ятирічного випробування, препаратом порівняння у якому був НПХ інсулін (вводили 2 рази на добу) та яке проводилося за участю 1024 пацієнтів, хворих на цукровий діабет ІІ типу, у яких спостерігалося прогресування ретинопатії на 3 та більше пункти за шкалою, що застосовувалася у дослідженні «Раннє лікування діабетичної ретинопатії» (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)). Прогресування оцінювалося за допомогою фотографування очного дна. Статистично значущої різниці між прогресуванням діабетичної ретинопатії при введенні інсуліну Лантус® та НПХ інсуліну не було виявлено.
Дослідження ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention, «Зниження ризику несприятливих клінічних наслідків при первинному призначенні гларгіну») було багатоцентровим, рандомізованим дослідженням з факторіальним дизайном 2 x 2, що проводилося за участю 12 537 пацієнтів з високим серцево-судинним (СС) ризиком, у яких спостерігалася порушена глікемія натще (ПГН) або порушена толерантність до глюкози (ПТГ) (12% учасників) чи цукровий діабет ІІ типу, з приводу якого вони отримували ≤1 перорального протидіабетичного препарату (88% учасників). Учасники дослідження були рандомізовані (1:1) для отримання або інсуліну гларгіну (n=6264), доза якого титрувалася до досягнення рівня глюкози в плазмі крові натще ≤95 мг/дл (5,3 ммоль/л), або стандартної терапії (n=6273).
Першим показником у складі комбінованої первинної кінцевої точки був час до першого настання смерті з СС причин, нелетального інфаркту міокарда (ІМ) або нелетального інсульту, а другим показником у складі комбінованої первинної кінцевої точки був час до першого настання будь-якої з цих подій комбінованої первинної кінцевої точки або проведення процедури реваскуляризації (коронарних, сонних або периферичних судин), або госпіталізації з приводу серцевої недостатності.
До вторинних кінцевих точок належали смертність з усіх причин і комбінована кінцева точка мікроваскулярних подій.
Інсулін гларгін не змінював відносний ризик СС захворювань і смерті з СС причин у порівнянні зі стандартною терапією. Не було відмічено різниці між інсуліном гларгіном і стандартною терапією за обома показниками у складі комбінованої первинної кінцевої точки; за жодною складовою кінцевої точки, що включає ці несприятливі клінічні наслідки; за смертністю з усіх причин; або за комбінованою кінцевою точкою мікроваскулярних подій.
Середня доза інсуліну гларгіну у кінці дослідження становила 0,42 Од/кг. На початку дослідження середній показник HbA1c в учасників становив 6,4%, а на фоні досліджуваного лікування показники HbA1c варіювали від 5,9 до 6,4% в групі застосування інсуліну гларгіну і від 6,2% до 6,6% в групі застосування стандартної терапії протягом усього періоду спостереження.
Частота виникнення тяжкої гіпоглікемії (представлена у вигляді кількості учасників дослідження, у яких спостерігалися такі епізоди, на 100 пацієнто-років лікування) становила 1,05 в групі застосування інсуліну гларгіну і 0,30 в групі застосування стандартної терапії, а частота підтверджених епізодів нетяжкої гіпоглікемії становила 7,71 в групі застосування інсуліну гларгіну і 2,44 в групі застосування стандартної терапії. Протягом цього 6-річного дослідження у 42% пацієнтів в групі застосування інсуліну гларгіну взагалі не спостерігалося епізодів гіпоглікемії.
Під час останнього візиту, виконаного на фоні досліджуваного лікування, спостерігалося підвищення маси тіла від вихідного рівня в групі застосування інсуліну гларгіну в середньому на 1,4 кг і її зниження в середньому на 0,8 кг в групі застосування стандартної терапії.
Діти та підлітки
Під час рандомізованого контрольованого клінічного дослідження діти (віком від 6 до 15 років), хворі на цукровий діабет І типу (n = 349) упродовж 28 тижнів отримували інсулінотерапію у базально-болюсному режимі, при якому перед кожним прийомом їжі вводився звичайний людський інсулін. Інсулін гларгін вводили 1 раз на ніч, а НПХ інсулін вводився один або два рази на день. У обох групах вплив на рівень глікозильованого гемоглобіну та на частоту виникнення гіпоглікемії, що супроводжувалася клінічними проявами, був аналогічним, проте зниження рівня глюкози у плазмі крові натще порівняно з початковим показником було більшим у групі, яка отримувала інсулін гларгін, порівняно із групою, що отримувала НПХ. Також у групі, що отримувала інсулін гларгін, тяжкість гіпоглікемії була меншою. 143 пацієнти із тих, які отримували інсулін гларгін під час цього дослідження, продовжили лікування інсуліном гларгіном у межах неконтрольованого продовження цього дослідження, середня тривалість подальшого спостереження у якому становила 2 роки. При продовженні лікування інсуліном гларгіном жодних нових сигналів, які б свідчили про небезпеку, не було отримано.
Також було проведено перехресне порівняльне дослідження інсуліну гларгіну плюс інсулін ліспро та НПХ інсуліну плюс звичайний людський інсулін (кожен вид лікування застосовувався впродовж 16 тижнів випадковим чином) за участю 26 підлітків, хворих на діабет ІІ типу віком від 12 до 18 років. Як і у описаному вище дослідженні серед дітей, зниження рівня глюкози у крові натще порівняно з початковим рівнем було вищим у групі, що отримувала інсулін гларгін, порівняно із групою, у якій вводився НПХ інсулін/ звичайний людський інсулін. Зміни рівня HbA1c гемоглобіну порівняно з початковим рівнем були аналогічними в обох групах, проте нічні глікемічні показники були достовірно вищими у групі, що отримувала інсулін гларгін/ інсулін ліспро, ніж у групі НПХ інсулін/ звичайний інсулін, при цьому середні найнижчі показники становили 5,4 мМ та 4,1 мМ. Відповідно і частота виникнення нічної гіпоглікемії становила 32% у групі, що отримувала інсулін гларгін/ інсулін ліспро, та 52% у групі НПХ інсулін/ звичайний інсулін.
Було проведено 24-тижневе дослідження у паралельних групах, в якому взяли участь 125 дітей з цукровим діабетом І типу віком від 2 до 6 років, де інсулін гларгін, що призначався один раз на добу вранці, порівнювався із НПХ-інсуліном, що призначався один або два рази на добу як базальний інсулін. Учасники обох груп дослідження отримували болюсні ін’єкції інсуліну перед прийомом їжі.
Головна мета дослідження – продемонструвати, що НПХ інсулін принаймні не має переваг перед інсуліном гларгіном стосовно сукупного ризику гіпоглікемій, – досягнута не була, і на фоні застосування інсуліну гларгіну спостерігалася тенденція до збільшення частоти гіпоглікемічних подій [співвідношення частоти в групах застосування інсуліну гларгіну: НПХ (95% ДІ) = 1,18 (0,97─1,44)].
Зміна показників рівнів глікозильованого гемоглобіну та глюкози в крові в обох досліджуваних групах була подібною. Жодних нових даних щодо безпеки досліджуваних препаратів у цьому дослідженні не спостерігалося.
Фармакокінетика.
Порівняння концентрації інсуліну в сироватці крові у здорових добровольців та у хворих на цукровий діабет вказувало на більш повільну та тривалішу абсорбцію, а також продемонструвало відсутність піка концентрації після підшкірної ін’єкції інсуліну гларгіну, порівняно з НПХ інсуліном людини. Таким чином, отримані концентрації інсуліну гларгіну повністю відповідали профілю фармакодинамічної активності препарату у часі. На графіку, наведеному вище, продемонстрований профіль активності інсуліну гларгіну та НПХ інсуліну у часі.
При введенні інсуліну гларгіну 1 раз на добу рівноважна концентрація досягається вже через 2─4 дні після першої ін’єкції.
При внутрішньовенному введенні періоди напіввиведення інсуліну гларгіну та інсуліну людини були цілком порівнюваними.
Після підшкірної ін’єкції інсуліну Лантус® СолоСтар® у пацієнтів з цукровим діабетом інсулін гларгін швидко метаболізується на карбоксильному кінці бета-ланцюга з утворенням двох активних метаболітів – M1 (21A-гліцин-інсулін) і M2 (21A-гліцин-дес-30B-треонін-інсулін). У плазмі крові головною циркулюючою сполукою є метаболіт М1. Експозиція М1 зростає пропорційно введеній дозі інсуліну Лантус® СолоСтар®. Фармакокінетичні та фармакодинамічні дані свідчать про те, що ефект підшкірної ін’єкції інсуліну Лантус® СолоСтар® пов’язаний переважно із експозицією М1. Інсулін гларгін та метаболіт М2 у більшості учасників досліджень не виявлялися, а коли їхній вміст можна було визначити, їхні концентрації не залежали від введеної дози інсуліну Лантус® СолоСтар®.
У клінічних дослідженнях при аналізі підгруп, сформованих за віком і статтю, не було виявлено різниці у показниках безпечності та ефективності між пацієнтами, які отримували інсулін гларгін, та досліджуваною популяцією у цілому.
Діти та підлітки
Фармакокінетика препарату у дітей віком від 2 до менш ніж 6 років з цукровим діабетом І типу оцінювалася у одному клінічному дослідженні (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дітей, які отримували інсулін гларгін, визначали мінімальні рівні інсуліну гларгіну та його головних метаболітів (М1 і М2) в плазмі крові. Було встановлено, що закономірності змін концентрацій в плазмі крові подібні до таких у дорослих, і не було виявлено жодних доказів на користь кумуляції інсуліну гларгіну або його метаболітів при тривалому застосуванні препарату.
Доклінічні дані з безпеки
Доклінічні дані, отримані у рамках стандартних досліджень з фармакологічної безпеки, токсичності при багатократному застосуванні препарату, генотоксичності, канцерогенного потенціалу і токсичності для репродуктивної функції, не виявили особливої небезпеки для людини.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування цукрового діабету у дорослих, підлітків та дітей віком від 2 років.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Існує ряд речовин, які впливають на метаболізм глюкози, а отже, їх застосування може вимагати корекції дози інсуліну гларгіну.
До речовин, які можуть посилювати гіпоглікемічний ефект інсуліну та збільшувати схильність до виникнення гіпоглікемії, належать пероральні протидіабетичні лікарські засоби, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), дизопірамід, фібрати, флуоксетин, інгібітори моноаміноксидази (МАО), пентоксифілін, пропоксифен, саліцилати та сульфаніламідні протимікробні засоби.
До речовин, які можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект інсуліну, належать кортикостероїди, даназол, діазоксид, сечогінні засоби, глюкагон, ізоніазид, естрогени та прогестогени, похідні фенотіазину, соматропін, препарати-симпатоміметики (епінефрин (адреналін), сальбутамол, тербуталін), гормони щитовидної залози, атипові антипсихотичні лікарські засоби (наприклад клозапін та оланзапін) та інгібітори протеаз.
Бета-блокатори, клонідин, солі літію або алкоголь можуть як посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічний ефект інсуліну. Пентамідин може викликати гіпоглікемію, після якої іноді настає гіперглікемія.
Крім того, під дією симпатолітичних засобів, таких як бета-блокатори, клонідин, гуанетидин та резерпін, ознаки адренергічної контррегуляції можуть слабшати або зовсім зникати.
Особливості застосування.
Лантус® СолоСтар® не є препаратом вибору для лікування діабетичного кетоацидозу. Замість нього у таких випадках рекомендується внутрішньовенне введення звичайного (регуляр) інсуліну.
Якщо у результаті лікування не вдається досягти достатнього контролю рівня глюкози або спостерігаються епізоди гіпо- чи гіперглікемії, перед тим як змінювати дозування препарату, слід перевірити, чи дотримується хворий призначених режиму лікування, місць введення препарату, належної техніки ін’єкційного введення, а також оцінити інші важливі фактори, які впливають на ефективність лікування.
Переведення пацієнта на інший тип або марку інсуліну має відбуватися під ретельним медичним наглядом. Зміни сили дії, марки (виробника), типу (регуляр, НПХ, ленте, тривалої дії і тощо), походження (тваринний, людський, аналог людського інсуліну) та/або методу виробництва можуть призвести до необхідності змінити дозу інсуліну.
Введення препаратів інсуліну може викликати утворення антитіл до нього. У поодиноких випадках через наявність антитіл до інсуліну може виникати потреба у корекції дози для профілактики гіпо- або гіперглікемії (дивіться розділ «Побічні реакції»).
