Белара №21 таблетки - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БЕЛАРА^®

(BELARA^®)

 

Склад:

діючі речовини:  1 таблетка,  вкрита  плівковою  оболонкою,  містить: хлормадинону ацетату 2 мг, етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон К-30, магнію стеарат,  гіпромелоза, поліетиленгліколь (макрогол 6000), пропіленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Ядро білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТХ G03A А15.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Безперервне застосування препарату Белара^® протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах і може мати сприятливий ефект (наприклад контроль  ендогенного андрогену і зменшення вугрів або гірсутизму).

Об’єднаний результат даних із шести великих неінтервенційних досліджень були проаналізовані з метою оцінки ефективності контрацепції, параметрів циклу, симптомів дисменореї і захворювань шкіри при застосуванні таблеток, які містять 0,03 мг етинілестрадіолу і 2 мг хлормадинону ацетату молодим і дорослим жінкам при стандартному або подовженому циклах.  Дані, щодо застосування препарату 60508 жінкам (325937,5 циклу) і їх результати наведені в наступній таблиці:

Спочатку поширеність себореї та вугрів  у 73,7 % молодих і у 73,5 %  дорослих жінок було однаковими за віковими підгрупами, за винятком дорослих віком ≥35 років, де вона була дещо нижчою (66 %). У кожній підгрупі відбулося значне зниження шкірних проблем протягом періоду спостереження. У  фінальний візит, тільки 45,9 % молодих і 47,3 % дорослих жінок мали себорею і вугри.

EE/CMA призвів до дуже низької частоти вагітностей, даючи практично індекс Перля 0,34 [95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,27-0,42]:

• у молодих пацієнток: практичний індекс Перля 0,36 (95 % ДІ 0,22-0,55), теоретичний індекс Перля 0,09 (95% ДІ 0,03-0,2), включаючи 75761,75 циклу;

• у дорослих пацієнток: практичний індекс Перля 0,33 (95 % ДІ 0,25-0,42), теоретичний індекс Перля 0,07 (95% ДІ 0,04-0,12), включаючи 246082,50 циклу.

Ефект препарату, що містить етинілестрадіол 0,03 мг та  хлормадинону ацетат 2 мг при  помірному папульозно-пустульозному акне, оцінювали при плацебо-контрольованому дослідженні (6 циклів лікування, 251 жінка)  порівняно з препаратом, який містить 0,03 мг етинілестрадіолу у поєднанні з 0,15 мг левоноргестрелу (12 циклів лікування, 200 жінок). Основним показником ефективності була частка пацієнтів, для яких скорочення на 50 % кількості числа папул та/або пустул на половині обличчя було знайдено між першою експертизою і 6-м або 12-м циклом лікування.

Препарат, який містив етинілестрадіол 0,03 мг і хлормадинону ацетат 2 мг досяг статистично значущої високої швидкості відгуку в лікуванні акне  порівняно з плацебо (64,1 % проти 43,7 %). Щодо себореї загальна резолюція по 6-му циклу  становила 41,5 % хворих при застосуванні таблеток етинілестрадіолу 0,03 мг і хлормадинону ацетату 2 мг проти 23,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Порівняно з EE/левоноргестрелом, таблетки етинілестрадіол 0,03 мг і хлормадинон ацетат 2 мг досягли статистично значущої

вищої швидкості відгуку при лікуванні акне проти препарату порівняння (59,4 % проти 45,9 %, ITT аналіз). Відносно себореї повне вирішення на 12-му циклі відбулося у 80 % пацієнтів, які застосовували етинілестрадіол 0,03 мг і   хлормадинону ацетат 2 мг проти 76,2 % пацієнтів, які приймали  ЕЕ/левоноргестрел.

Клінічна ефективність

У ході клінічних досліджень, в яких застосування препарату Белара^® тестувалося з участю 1655 жінок протягом 2 років на прикладі більше 22000 циклів, було зареєстровано 12 вагітностей. 7 жінок у період запліднення яйцеклітини робили помилки в прийомі препарату, страждали супутніми захворюваннями, що супроводжуються нудотою або блюванням, або одночасно приймали лікарські препарати, що знижують контрацептивний ефект гормональних засобів.

Фармакокінетика.

Хлормадинону ацетат (ХМА)

Всмоктування

Після прийому всередину ХМА швидко і практично повністю всмоктується. Системна біодоступність ХМА висока, оскільки він не піддається первинному метаболізму в печінці. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години.

Розподіл

Понад 95 % ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно в жировій тканині.

Метаболізм

Різні процеси відновлення, окислення і зв’язування з глюкуронідами і сульфатами призводять до утворення безлічі метаболітів. Основними метаболітами в плазмі крові є   3α- та 3β-гідрокси-ХМА з періодом напіввиведення, що істотно не відрізняється від неметаболізованого ХМА. 3-гідрокси- метаболіти мають антиандрогенну активність, схожу з активністю самого ХМА. У сечі метаболіти містяться в основному у формі кон’югатів. Після ферментативного розщеплення основним метаболітом стає 2α-гідрокси- ХМА, також утворюються 3-гідроксиметаболіти і дигідроксиметаболіти.

Виведення

Середній період напіввиведення ХМА з плазми крові становить приблизно 34 години (після одноразової дози) і близько 36-39 годин (після багаторазового застосування). Після перорального застосування ХМА та його метаболіти виводяться у приблизно рівних кількостях як через нирки, так і через кишечник.

Етинілестрадіол (ЕЕ)

Всмоктування

ЕЕ швидко і практично повністю всмоктується після прийому всередину, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 1,5 години. Внаслідок пресистемного зв’язування та метаболізму в печінці абсолютна біодоступність становить лише близько  40 % і схильна до сильної індивідуальної варіабельності (20-65 %).

Розподіл

Наявні в літературі відомості про концентрацію ЕЕ в плазмі крові сильно варіюють. Близько 98 % етинілестрадіолу зв’язується з білками плазми крові, практично винятково з альбуміном.

Метаболізм

Як і природні естрогени, ЕЕ біотрансформується через гідроксилювання ароматичного кільця (медіатором є система цитохрому Р450). Основним метаболітом є 2-гідрокси-ЕЕ, який трансформується до інших метаболітів і кон’югатів. Етинілестрадіол піддається пресистемному зв’язуванню як у слизовій оболонці тонкого кишечнику, так і в печінці. У сечі знаходять в основному глюкуроніди, а в жовчі і плазмі крові − сульфати.

Виведення

Середній період напіввиведення ЕЕ з плазми крові становить приблизно 12-14 годин. ЕЕ виводиться нирками і через кишечник у співвідношенні 2:3. Сульфат ЕЕ, виведений з жовчю після гідролізу кишковими бактеріями, піддається печінково-кишковій рециркуляції.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Естрогени мають низьку гостру токсичність. Внаслідок виражених відмінностей між видами експериментальних тварин, а також відмінностей, що існують між тваринами і людиною, результати дослідження естрогенів на тваринах мають обмежену прогностичну цінність для людини. Етинілестрадіол є синтетичним естрогеном, який часто використовують у пероральних контрацептивах. Лабораторні дослідження на тваринах показали, що навіть у відносно низьких дозах ця речовина володіє ембріолетальною дією; у приплода чоловічої статі спостерігалися аномалії розвитку органів сечостатевої системи та ознаки фемінізації. Ці ефекти розглядаються як видоспецифічні.

Було виявлено, що хлормадинону ацетат має ембріолетальну дію при введенні кроликам, щурам і мишам. Більш того, тератогенна дія спостерігалася при введенні ембріотоксичних доз кроликам і найнижчих досліджуваних доз (1 мг/кг/добу) − мишам. Значущість отриманих даних щодо застосування препарату людиною невстановлена.

У ході загальноприйнятих доклінічних досліджень безпеки, які вивчали хронічну токсичність, генотоксичність і онкогенний потенціал препарату, не було виявлено особливих ризиків для людини, за винятком тих, що вже описані в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату.

 

 

 

Клінічні характеристики.

Показання. Гормональна контрацепція.

Лікування помірних звичайних  вугрів у жінок, для яких показана гормональна контрацепція  етинілестрадіолом та хлормадиноном ацетатом.

 

Протипоказання. Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. При виникненні одного з таких станів на тлі прийому препарату Белара^®, слід негайно припинити прийом препарату.

·        Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

−       наявна венозна тромбоемболія (на антикоагулянтах) або посилання  в історії хвороби (наприклад тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії);

−       відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, такі як  резистентність до активованого протеїну С, включаючи лейденівську мутацію V фактора; дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

−       запланована операція з довготривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

−       високий ризик  венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).