Гадовист 1 ммоль/мл 10 мл №5 раствор - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГАДОВІСТ 1,0

(GADOVIST 1,0)

Склад:

діюча речовина: гадобутрол;

1 мл розчину для ін’єкцій містить 604,72 мг гадобутролу (що відповідає 1 ммоль/мл);

допоміжні речовини: кальцію натрію бутрол, трометамол, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозорий розчин, що не містить включень;

Осмолярність при 37 °C (мОсм/л розчину)	1117
Осмоляльність при 37 °C (мОсм/кг H2O)	1603
рН розчину	від 6,6 до 8
В’язкість при 37 °C (мПа·с)	4,96

Фармакотерапевтична група. Парамагнітні контрастні засоби.

Код АТХ. V08СА09

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ефект підвищення контрастності досягається завдяки нейтральному (неіонному) комплексу, що складається з гадолінію (ІІІ) та макроциклічного ліганду дигідроксигідроксиметилпропілтетраазацикло-додекантриоцтової кислоти (бутролу).

Гадобутрол призводить до помітного скорочення часу релаксації протонів води в тканинах навіть у клінічно рекомендованих дозах. При 0,47 T (20 МГц), pH 7 та 40 °C визначена у плазмі крові парамагнетична ефективність (релаксивність (r₁)), яка визначається за впливом протонів плазми на час спін-граткової релаксації (Т₁) у водному розчині, становить приблизно 5,6 л/ммоль/с, а релаксивність (r₂), яка визначається за впливом на час спін-спінової релаксації – приблизно 6,5 л/ммоль/с. Релаксивність має дуже незначну залежність від сили магнітного поля в діапазоні значень від 0,47 до 2,0 Тл.

Гадобутрол не проходить через неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр, тому не накопичується у здорових або ушкоджених тканинах головного мозку за наявності інтактного гематоенцефалічного бар’єру.

У T₂-зважених послідовностях при високій локальній концентрації гадобутролу визначається зниження інтенсивності сигналу.

Клінічна ефективність

В одному з клінічних досліджень фази III застосування препарату Гадовіст з метою діагностики захворювань печінки (при проведенні комбінованої магнітно-резонансної томографії (МРТ) до та після застосування контрастної речовини) чутливість в середньому становила 79 %. Специфічність виявлення та верифікація ушкоджень печінки з підозрою на злоякісність склала 81% (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів).

В одному з клінічних досліджень нирок фази III чутливість для диференційної діагностики доброякісних та злоякісних ушкоджень нирок становила у середньому 91 % (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів) та 85 % (аналіз, що базується на дослідженні зон ураження). Специфічність склала у середньому 52 % під час проведення аналізу, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів, та 82 % під час проведення аналізу, що базується на дослідженні зон ураження.

При застосуванні препарату Гадовіст підвищення чутливості МРТ до введення контрастної речовини та комбінованої МРТ до та після введення контрастної речовини становило 33 % при дослідженні печінки (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів) та 18 % при дослідженні нирок (аналіз, що базується як на даних об’єктивного дослідження пацієнтів, так і на дослідженні зон ураження). Підвищення специфічності МРТ до введення контрастної речовини та комбінованої МРТ до та після введення контрастної речовини становило 9 % при дослідженні печінки (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів), в той же час при дослідженні нирок підвищення специфічності не спостерігали (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів та дослідженні зон ураження).

Було проведено усереднення за результатами анонімної оцінки незалежними радіологами.

В одному інтраіндивідуальному перехресному порівняльному дослідженні за участі 132 пацієнтів Гадовіст порівнювали з меглуміну гадотератом (обидва при 0,1 ммоль/кг) під час візуалізації неопластичних уражень головного мозку.

Первинною кінцевою точкою була загальна перевага препарату Гадовіст або меглуміну гадотерату, що визначалася шляхом розрахунку середніх значень незалежними експертами. Перевага препарату Гадовіст виражалася значенням p – 0,0004. Зокрема, перевага препарату Гадовіст була виявлена у 42 пацієнтів (32 %) порівняно із загальною перевагою меглуміну гадотерату у 16 пацієнтів (12 %). У 74 пацієнтів (56 %) перевагу не було віддано ні одній, ні іншій контрастній речовині.

За другим показником, який було використано в аналізі, а саме за співвідношенням між інтенсивністю МР-сигналу в пухлині та інтенсивністю в інтактній тканині, статистично достовірно доведена вища ефективність у препарату Гадовіст (p

Гадовіст (129) показав вищий середній показник співвідношення контраст/шум порівняно з меглуміну гадотератом (98). Різниця була статистично незначимою.

Діти та підлітки

Фаза I/III дослідження разової дози була проведена у 140 пацієнтів – дітей та підлітків (віком від 2 до 17 років), яким було призначено МРТ ЦНС, печінки, нирок або магнітно-резонансну ангіографію (МРА) із застосуванням контрасту. Було встановлено діагностичну ефективність та підвищення діагностичної точності для всіх параметрів, які оцінювали у ході дослідження. Статистично значимої різниці між групами різного віку виявлено не було. Результати дослідження показали гарну переносимість препарату Гадовіст, зі схожим до такого у дорослих профілем безпеки.

Дані доклінічних досліджень.

На підставі стандартних досліджень з фармакології безпеки, токсичності при повторному введенні або генотоксичності не було виявлено специфічного ризику для людського організму.

У дослідженнях репродуктивної токсичності застосування повторних доз (внутрішньовенно) зумовлювало затримку ембріонального розвитку у щурів та кролів, підвищення ембріолетальності у щурів, кролів та мавп у дозах, що у 8-16 разів (з розрахунку на одиницю поверхні тіла) чи у 25-50 разів (з розрахунку на одиницю маси тіла) перевищували діагностичні дози в людей. Невідомо, чи ці ефекти можуть також бути індукованими одноразовим введенням.

З радіоактивно міченого гадобутролу, який був введений лактуючим самкам тварин, менше 0,1 % введеної дози потрапило до дитинчати з молоком.

У тварин після перорального застосування всмоктування було дуже низьким та становило близько 5 % (при обчисленні адсорбованої дози за рівнем виведення з сечею).

За даними доклінічних досліджень з безпеки застосування препарату, з боку серцево-судинної системи спостерігали транзиторні підвищення артеріального тиску і скоротності міокарда залежно від введеної дози. Ці ефекти не спостерігали у людей.

Фармакокінетика.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення гадобутрол швидко розподіляється у позаклітинному просторі. Зв’язування з білками-незначне. Фармакокінетичні параметри гадобутролу у людському організмі були дозопропорційними. При введенні гадобутролу у дозі до 0,4 ммоль/кг маси тіла рівень препарату у плазмі крові знижувався двофазно. Після введення препарату у дозі 0,1 ммоль/кг маси тіла у середньому 0,59 ммоль/л плазми було визначено через 2 хвилини після ін’єкції і 0,3 ммоль/л плазми – через 60 хвилин після ін’єкції.

Біотрансформація

Ні в плазмі крові, ні в сечі метаболіти виявлені не були.

Виведення

Гадобутрол елімінується з плазми крові з середнім термінальним періодом напіввиведення 1,81 години (1,3-2,1 години). Понад 50 % дози гадобутролу, що була введена внутрішньовенно, виводиться протягом двох годин із сечею, а через 12 годин – понад 90% введеної дози. При дозі 0,1 ммоль/кг маси тіла в середньому 100,3±2,6% введеної дози було виведено через 72 години після ін’єкції із сечею. Нирковий кліренс гадобутролу становить 1,1-1,7 мл/хв/кг у практично здорових осіб і, таким чином, схожий до ренального кліренсу інуліну, що вказує на те, що гадобутрол виводиться шляхом гломерулярної фільтрації. Менше 0,1 % виводиться з фекаліями.

Діти та підлітки

Фаза I/III дослідження разової дози була проведена у 140 пацієнтів – дітей та підлітків (віком від 2 до 17 років), яким було призначено МРТ ЦНС, печінки, нирок або МРА із застосуванням контрасту. Виявлено: загальний фармакокінетичний профіль гадобутролу у дітей віком від 2 років схожий до такого у дорослих.

Такі параметри, як загальний кліренс (CLtot), площа під кривою (AUC) та об’єм розподілу (V) збільшувалися із збільшенням маси тіла. Додатковий незалежний вплив на фармакокінетику не було виявлено ні залежно від віку, ні залежно від статі. Кількість гадобутролу, яка виводилася із сечею через 6 годин після внутрішньовенного введення, становила 98,7% (середнє значення) введеної дози, що також засвідчує швидке виведення гадобутролу у дітей нирками.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Через фізіологічні зміни функції нирок із віком системна експозиція у здорових пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) збільшується на 33 % у чоловіків та 54 % у жінок, кінцевий період напіввиведення збільшується на 33% у чоловіків та 58% у жінок. Кліренс у плазмі крові зменшується відповідно на 25% (чоловіки) та 35% (жінки). Виведення нирками введеної дози відбувається у всіх пацієнтів в повному об’ємі через 24 години, різниці між здоровими пацієнтами літнього та молодшого віку не виявлено.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із порушенням функції нирок період напіввиведення речовини з плазми крові подовжений у зв’язку зі зниженою клубочковою фільтрацією. Середній кінцевий період напіввиведення у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості складає 5,8 години (80 > кліренс креатиніну > 30 мл/хв), у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, що не перебувають на діалізі (кліренс креатиніну кліренс креатиніну > 30 мл/хв) до 0,49 мл/хв/кг, у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, що не перебувають на діалізі (кліренс креатиніну

Повне виведення із сечею у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня спостерігалося упродовж 72 годин. У пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня принаймні 80% введеної дози виводилося з сечею упродовж 5 діб (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). У пацієнтів, що перебувають на діалізі, гадобутрол майже повністю виводиться з плазми крові після третього сеансу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб застосовується в діагностичних цілях. Гадовіст показаний дорослим, підліткам та дітям віком від 2 років для:

• Покращення контрастності зображення під час краніальної та спінальної МРТ.
• Покращення контрастності зображення під час МРТ печінки або нирок у пацієнтів з підозрюваними або підтвердженими вогнищевими ушкодженнями з метою їх класифікації як доброякісних або злоякісних.
• Покращення контрастності зображення під час МРА.

Гадовіст може також застосовуватися під час МР-досліджень патологічних структур усього тіла.

Гадовіст полегшує візуалізацію аномальних структур або ушкоджень та уможливлює диференціацію між здоровими та патологічними тканинами.

Протипоказання.

Немає інших протипоказань окрім підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Особливі заходи безпеки.

Препарат призначений лише для одноразового застосування.

Цей медичний препарат слід ретельно оглянути перед використанням. Гадовіст не можна застосовувати у випадках значного порушення кольору, виявлення твердих частинок чи порушенні цілісності контейнера.

Не використані при обстеженні залишки контрастного засобу для подальшого застосування не придатні і їх слід утилізувати.

Шприци слід виймати з упаковки і готувати для ін’єкції безпосередньо перед застосуванням.

Ковпачок слід знімати зі шприца тільки безпосередньо перед застосуванням.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Особливості застосування.

Під час введення препарату Гадовіст у вени невеликого діаметру можуть виникати такі побічні реакції, як почервоніння та набряк.

Загальні правила безпеки, що діють стосовно проведення МРТ, особливо виключення феромагнітних імплантатів, діють також і при застосуванні препарату Гадовіст.

• Гіперчутливість

Введення препарату Гадовіст, як і інших внутрішньовенних контрастних засобів, може бути пов’язане з анафілактоїдними реакціями/ реакціями гіперчутливості або іншими реакціями ідіосинкразії у вигляді серцево-судинних, респіраторних або шкірних симптомів, аж до реакцій тяжкого ступеня, включаючи шок. Пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями серйозні або навіть летальні наслідки тяжких реакцій підвищеної чутливості загрожують більшою мірою.

Ризик розвитку реакцій гіперчутливості є вищим при наявності зазначених нижче станів та захворювань:

— реакція на попередні введення контрастних засобів;

— бронхіальна астма в анамнезі;

— алергійні реакції в анамнезі.

У пацієнтів зі схильністю до алергії вирішення питання про застосування препарату Гадовіст слід робити після особливо ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.

Більшість цих реакцій виникає упродовж півгодини після введення препарату. Як і при інших діагностичних процедурах із застосуванням контрастних засобів, рекомендується спостерігати за пацієнтом після дослідження.

Завжди мають бути напоготові відповідні медикаменти для лікування реакцій гіперчутливості, а також засоби невідкладної допомоги (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У поодиноких випадках спостерігалися відстрочені реакції (що виникають через кілька годин або днів після введення) (див. розділ «Побічні реакції»).

• Порушення функції нирок

Перед введенням препарату Гадовіст слід проводити скринінг всіх пацієнтів на наявність ниркової дисфункції, вивчаючи анамнез і/або результати лабораторних тестів.    

У пацієнтів з гострою або хронічною тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 2) спостерігалися випадки нефрогенного системного фіброзу (НСФ), що асоціювалися із застосуванням контрастних речовин, що містять гадоліній. Особливий ризик існує у пацієнтів, яким проводиться трансплантація печінки, оскільки частота гострої ниркової недостатності в цій групі висока.

Оскільки існує ризик розвитку НСФ під час застосування препарату Гадовіст, рішення про введення препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам у періопераційному періоді трансплантації печінки необхідно приймати після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь, і лише в тих випадках, коли діагностична інформація вкрай необхідна і не може бути отримана під час проведення МРТ без контрастного підсилення.

Гемодіаліз, проведений через короткий проміжок часу після застосування препарату Гадовіст, може бути корисним для виведення препарату з організму. Дані щодо застосування гемодіалізу задля профілактики або лікування НСФ у пацієнтів, які до цього не знаходилися на діалізі, відсутні.

• Пацієнти літнього віку

Оскільки нирковий кліренс гадобутролу у пацієнтів літнього віку може бути порушений, особливо важливим є проведення дослідження щодо наявності ниркової дисфункції у пацієнтів віком від 65 років.

Як і у випадку з іншими контрастними речовинами, що містять гадоліній, при призначенні препарату Гадовіст пацієнтам із низьким порогом судомної активності слід бути особливо обережними.

• Допоміжні речовини

Препарат Гадовіст містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 дозу (розраховано на основі середньої дози для пацієнта з масою тіла 70 кг), тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає жодних даних клінічних досліджень щодо застосування гадобутролу вагітним жінкам.

У дослідженнях на тваринах при введенні повторних високих доз препарат проявляв репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гадовіст не рекомендується застосовувати у період вагітності, якщо немає абсолютних показань.

Лактація

Контрастні речовини, що містять гадоліній, потрапляють у грудне молоко у дуже незначній кількості (див. розділ «Фармакологічні властивості»). При застосуванні клінічних доз не слід очікувати впливу на немовлят через незначну кількість діючої речовини, що виділяється з грудним молоком, та слабке всмоктування із шлунково-кишкового тракту. Рішення щодо продовження грудного вигодовування або його припинення на 24 години після застосування препарату Гадовіст повинні приймати лікар та мати, що годує груддю.

Фертильність

Результати досліджень на тваринах не засвідчили порушення фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не відомо жодного впливу.

Спосіб застосування та дози.

Гадовіст повинен застосовуватися лише кваліфікованим медичним персоналом, що має досвід клінічної МРТ-практики.

Препарат застосовується для діагностики лише шляхом внутрішньовенного введення.

Необхідна доза вводиться внутрішньовенно у вигляді болюсної ін’єкції. Магнітно-резонансне дослідження можна розпочинати одразу (через короткий час після ін’єкції залежно від імпульсної послідовності та протоколу обстеження). Оптимальна контрастність спостерігається під час першого проходження через артерії для МРА, а також упродовж приблизно 15 хвилин після ін’єкції препарату Гадовіст при застосуванні для дослідження ЦНС (цей час залежить від типу ураження/тканини).

T1-зважені послідовності сканування особливо підходять для досліджень з підвищеною контрастністю.

Внутрішньосудинне введення контрастної речовини повинно, якщо це можливо, проводитися, коли пацієнт перебуває у горизонтальному положенні. Після введення речовини пацієнт має перебувати під наглядом принаймні протягом 30 хвилин, оскільки досвід застосування контрастних речовин свідчить про те, що більшість побічних реакцій проявляється саме у цей період.

Дозування

Дорослі

Рекомендації щодо МРТ головного та спинного мозку

Рекомендована доза для дорослих становить 0,1 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (ммоль/кг маси тіла), що відповідає 0,1 мл на 1 кг маси тіла розчину 1,0-M.

Якщо залишається підозра щодо наявності ураження (згідно з клінічними даними), незважаючи на нормальні результати МРТ, або у випадках, коли більш точна інформація може вплинути на лікування пацієнта, протягом 30 хвилин після першої ін’єкції можна ввести препарат повторно у дозі до 0,2 мл на 1 кг маси тіла.

МРТ всього тіла (крім МРА)

Як правило, призначення препарату Гадовіст у дозі 0,1 мл/кг маси тіла є достатнім для вирішення основних клінічних питань.

Покращення контрастності зображення під час магнітно-резонансної ангіографії (ПК-МРА)

Формування зображення для одного поля зору:

7,5 мл для маси тіла, меншої 75 кг;

10 мл для маси тіла 75 кг чи більше (що відповідає 0,1-0,15 ммоль/кг маси тіла).

Формування зображення для більш ніж одного поля зору:

15 мл для маси тіла, меншої 75 кг;

20 мл для маси тіла 75 кг чи більше

(відповідає 0,2-0,3 ммоль/кг маси тіла).

Окремі групи пацієнтів

Діти

Для дітей віком 2 роки та старше рекомендована доза становить 0,1 ммоль препарату Гадовіст на 1 кг маси тіла (що еквівалентно 0,1 мл/кг маси тіла) для всіх показань.

Гадовіст не рекомендований для дітей до 2 років через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності застосування (див. розділ «Показання»).

Геронтологічні пацієнти (віком від 65 років)

Необхідності в корекції доз для геронтологічних пацієнтів не виявлено. При застосуванні пацієнтам літнього віку необхідна особлива обережність (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Рішення про застосування препарату Гадовіст пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 2) та пацієнтам у періопераційному періоді трансплантації печінки необхідно приймати після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь і лише у тих випадках, коли діагностична інформація є вкрай необхідною і не може бути отримана під час проведення МРТ без контрастного підсилення (див. розділ «Особливості застосування»). У випадку необхідності застосування препарату Гадовіст доза не повинна перевищувати 0,1 ммоль/кг маси тіла. Під час одного сканування не слід застосовувати більше ніж одну дозу. Оскільки інформація щодо повторного застосування відсутня, ін’єкцію препаратом Гадовіст не слід повторювати, за винятком випадків, коли період між ін’єкціями складає щонайменше 7 днів.

Діти.

Препарат Гадовіст не рекомендується застосовувати дітям віком до 2 років через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.

Передозування.

Максимальна введена людині добова разова доза гадобутролу становить 1,5 ммоль на 1 кг маси тіла. До цього часу не спостерігалося жодних ознак інтоксикації внаслідок передозування під час клінічного використання препарату.

У разі випадкового передозування рекомендується проводити моніторинг серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ) і контроль ниркової функції.

У випадку передозування у пацієнтів з нирковою недостатністю Гадовіст можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Після 3 сеансів діалізу приблизно 98% діючої речовини видаляється з організму. Відсутні дані відносно того, що гемодіаліз може бути застосовано як профілактика розвитку нефрогенного системного фіброзу.

Побічні реакції.

Дані про профіль безпеки препарату Гадовіст базуються на результатах клінічних досліджень, що включали понад 5700 пацієнтів, та постмаркетингових спостереженнях. Найбільш часто виявленими побічними реакціями (≥0,5 %) у пацієнтів, які отримували Гадовіст, були головний біль, нудота та запаморочення.

Найбільш серйозними побічними реакціями у пацієнтів, які отримували Гадовіст, були зупинка серця та тяжкі анафілактоїдні реакції (включаючи зупинку дихання та анафілактичний шок).

Відстрочені анафілактоїдні реакції (від кількох годин після введення до кількох днів) спостерігалися рідко (див. розділ «Особливості застосування»).

Більшість побічних ефектів були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Побічні реакції, що спостерігалися при введенні Гадовісту, наведені у таблиці нижче. Вони класифіковані за класами органів систем (MedDRA).

Відповідні терміни MedDRA були використані для описання певних реакцій, їх симптомів та схожих за симптоматикою станів.

Перелічені нижче побічні реакції, зареєстровані у ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Гадовіст, розподілені за частотою виникнення: часті (від ≥1/100 до

                                                                                                                                         Таблиця 1

Побічні реакції, встановлені у ході клінічних досліджень та протягом постмаркетингового спостереження у пацієнтів, які отримували Гадовіст

Система органів	Часті	Нечасті	Поодинокі	Частота невідома
Розлади з боку імунної системи		Гіперсенситивні/ анафілактоїдні реакції*# (наприклад, анафілактичний шок§*, циркуляторний колапс§*, зупинка дихання§*, набряк легень§*, бронхоспазм§, ціаноз§, орофарингеальний набряк§*, набряк гортані§, гіпотензія*, підвищення артеріального тиску§, біль у грудній клітці§, кропив’янка, набряк обличчя, ангіоедема§, кон’юнктивіт§, набряк повік, припливи, гіпергідроз§, кашель§, чхання§, відчуття жару§, блідість)
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	Запаморочення, дисгевзія, парестезія	Втрата свідомості*, судоми, паросмія
Розлади з боку серця			Тахікардія, серцебиття	Зупинка серця*
Розлади з боку дихальних шляхів, грудної клітки та середостіння		Задишка*
Шлунково-кишкові розлади	Нудота	Блювання	Сухість у роті
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини		Еритема, свербіж (включаючи генералізований свербіж), висипи (включаючи генералізовані, макулярні, папульозні, сверблячі висипи)		Нефрогенний системний фіброз (НСФ)
Загальні розлади та стан у місці ін’єкції		Місцеві реакції у місці ін’єкціїº, відчуття жару	Нездужання, відчуття холоду