ЯНУВИЯ (JANUVIA) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), применяемый для лечения сахарного диабета II типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, которые активируются γ-рецептором активатора пролиферации пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов α-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов повышают синтез инсулина, а также его секрецию β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с цАМФ.

ГПП-1 также способствует угнетению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина снижает продукцию глюкозы печенью, что приводит к снижению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленных эффектов инкретинов на выброс инсулина и снижения секреции глюкагона не отмечают. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизирует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым повышая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин повышает глюкозозависимый выброс инсулина и приводит к снижению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом II типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина A_1c HbA_1c и плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.

Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма сульфонилмочевины, которая увеличивает секрецию инсулина, даже когда уровни глюкозы являются низкими и могут приводить к гипогликемии у пациентов с диабетом II типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует тесно связанные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях.

В ходе двухдневного исследования с участием здоровых добровольцев только ситаглиптин повышал концентрации активного ГПП-1, в то время как метформин повышал активные и полные концентрации ГПП-1 в подобной степени. Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал активные концентрации ГИП.

Клиническая эффективность и безопасность

Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся в качестве монотерапии или в комбинированном лечении (см. таблицу).

Результаты HbA_1c плацебоконтролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения*

^*Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, начавших получать лечение).

^tСредние величины наименьших квадратов, скорректированные на предыдущий статус антигипергликемической терапии и величину исходного уровня.

⁺P

^§HbА1c (%) на 18-й неделе.

^||HbA1c (%) на 24-й неделе.

^#HbА1c (%) на 26-й неделе.

^¶Средняя величина наименьших квадратов, скорректированная на применение метформина на Визите 1 (да/нет), применение инсулина на Визите 1 (предварительно смешанный против предварительно несмешанного [промежуточного или длительного действия]) и величину исходного уровня. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) не являлись значительными (p>0,10).

Фармакокинетика: фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом II типа. У здоровых добровольцев после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением C_max в интервале 1 –4 ч с момента приема. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкМ·ч при приеме 100 мг внутрь, C_max — 950 нм, средний Т_½ — 12,4 ча.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Поскольку сочетанный прием препарата Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, лекарственное средство можно назначать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающегося с плазменными белками, относительно низкая и составляет 38%.

Метаболизм. Около 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Метаболизируется только незначительная часть препарата, поступившего в организм.

После применения пероральной дозы [¹⁴C] ситаглиптина примерно 16% радиоактивности экскретировались как метаболиты ситаглиптина. 6 метаболитов были выявлены на следовых уровнях и, как ожидается, не будут влиять на активность ситаглиптина в отношении ингибирования ДПП-4 в плазме крови. Исследования in vitro показали, что главным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, был CYP 3A4 и частично — CYP 2C8.

Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изозимов CYP, как CYP 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и индуктором CYP 3A4 и CYP 1A2.

Выведение. После приема внутрь ¹⁴С-меченого ситаглиптина здоровыми добровольцами около 100% введенного препарата выводилось в течение 1 нед: 13% — через кишечник, 87% — почками. Средний Т_½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 ч; почечный клиренс — около 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками благодаря механизму активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Открытое исследование одноразовых доз было проведено для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптина (50 мг) у больных с хронической почечной недостаточностью различной степени по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Исследование включало пациентов с почечной недостаточностью, которая классифицировалась на основе клиренса креатинина как легкая (50–

У больных с легкой почечной недостаточностью не наблюдалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Примерно 2-кратное увеличение AUC для ситаглиптина наблюдалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, и примерно в 4 раза — с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Ситаглиптин умеренно выводился путем гемодиализа (13,5% в течение 3–4-часовой процедуры гемодиализа, которую начинали через 4 ч после применения дозы). Для достижения концентраций ситаглиптина в плазме крови, подобных таковым у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы у больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У больных с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC увеличивается и C_max ситаглиптина повышается при однократном приеме 100 мг примерно на 21 и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что препарат первично выделяется почками, тяжелая печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику ситаглиптина.

Пациенты пожилого возраста. Возраст больных не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с пациентами молодого возраста у пожилых (65–80 лет) концентрация ситаглиптина примерно на 19% выше. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Дети. Исследований применения препарата Янувия у детей не проводили.

Другие пациенты. Не требуется коррекции доз в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ), эти характеристики не имели никакого клинически значимого эффекта на фармакокинетику ситаглиптина.

взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа препарат Янувия показан для улучшения контроля гликемии:

как монотерапия:

— когда состояние больного не контролируется должным образом с помощью только диеты и физических нагрузок и которым нельзя применять метформин из-за противопоказания или непереносимости;

как двойная пероральная терапия в комбинации с:

— метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с метформином не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;

— сульфонилмочевиной, когда диета и физические нагрузки в сочетании с максимально переносимой дозой только сульфонилмочевины не обеспечивают надлежащего контроля гликемии и когда нельзя применять метформин из-за противопоказания или непереносимости;

— агонистом PPAR-γ (то есть тиазолидиндионом), когда применение агониста PPAR-γ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с агонистом PPAR-γ не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;

как тройная пероральная терапия в комбинации с:

— сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными средствами не обеспечивают надлежащего контроля гликемии;

— агонистом PPAR-γ и метформином, когда применение агониста PPAR-γ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими препаратами не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.

Препарат Янувия также показан как дополнение к инсулину (с метформином или без метформина), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают надлежащего контроля гликемии.

рекомендовано принимать препарат Янувия в дозе 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином и/или агонистом PPAR-γ (например тиазолидиндионом).

При назначении Янувии в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином считается, что более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина снижает риск гипогликемии.

В случае если пациент пропустил прием препарата, дозу следует принять как можно быстрее после того, как он вспомнил об этом. Недопустимо принимать двойную дозу препарата Янувия в один и тот же день.

Янувию можно принимать независимо от приема пищи.

Пациенты с почечной недостаточностью. Больным с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30–

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Поскольку доза зависит от функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала приема препарата и периодически во время лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы препарата Янувия для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Не исследовалось применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Имеются ограниченные данные относительно безопасности для больных в возрасте ≥75 лет, поэтому им следует применять препарат с осторожностью.

Дети. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства у пациентов в возрасте до 18 лет изучены недостаточно, поэтому его не следует назначать этой возрастной категории пациентов.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• сахарный диабет I типа;
• диабетический кетоацидоз.

сообщалось о серьезных побочных эффектах, включая панкреатит и аллергические реакции. Зарегистрированы случаи гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфонилмочевиной (4,7–13,8%) и инсулином (9,6%). В ходе 11 клинических исследований продолжительностью до 2 лет более 3200 пациентов получали лечение только препаратом Янувия в дозе 100 мг/сут или в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной (с метформином или без метформина), инсулином (с метформином или без метформина), или агонистом PPAR-γ (с метформином или без метформина). В объединенном анализе 9 из этих исследований показатель прекращения участия из-за побочных реакции составил 0,8% при применении дозы 100 мг/сут и 1,5% при другой терапии.

Побочные реакции и частота их возникновения определены на основе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового опыта (см. табл. ниже). Побочные явления по частоте были распределены на: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 и

Побочные реакции и частота их возникновения

*На основании частоты возникновения независимо от причинной связи.

**Побочные реакции были идентифицированы путем постмаркетингового наблюдения.

В ходе многих клинических исследований наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов вследствие увеличения количества нейтрофилов. Это изменение лабораторных показателей нельзя считать клинически значимым.

Панкреатит

В постмаркетинговый период сообщалось об остром панкреатите как единичной побочной реакции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита — постоянная тяжелая боль в животе. После отмены ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее) симптомы панкреатита проходили, но сообщалось об очень редких случаях некротического или геморрагического панкреатита и/или смерти. Если существует подозрение на панкреатит, следует прекратить применение препарата Янувия.

Гипогликемия

Во время клинических исследований применения препарата Янувия в качестве монотерапии или как части комбинированного лечения с метформином или пиоглитазоном частота развития гипогликемии была низкой и подобной таковой возникновения гипогликемии при применении плацебо. При приеме лекарственного средства Янувия в комбинации с препаратами, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, производные сульфонилмочевины, частота случаев гипогликемии повышалась по сравнению с таковой при применении плацебо (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому для снижения риска гипогликемии следует применять более низкую дозу сульфонилмочевины или инсулина.

Почечная недостаточность

Препарат Янувия экскретируется почками. Пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа или перитонеального диализа, для достижения концентраций Янувия в плазме крови, подобных уровню у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы препарата (см . ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Рассматривая вопросы применения ситаглиптина в комбинации с другим противодиабетическими лекарственными средствами, следует проверить особенности его применения у больных с почечной недостаточностью.

Реакции повышенной чувствительности

В постмаркетинговый период применения препарата Янувия сообщалось о серьезных аллергических реакциях. Они включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса —Джонсона (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти реакции возникали в течение первых 3 мес после начала лечения препаратом Янувия, а иногда сообщалось об их проявлении после применения первой дозы. В случае подозрения на аллергическую реакцию следует прекратить применение препарата Янувия, оценить другие потенциальные причины конкретного явления и определить альтернативное лечение сахарного диабета.

Применение в период беременности и кормления грудью. Контролируемых клинических исследований препарата Янувия с участием беременных не проводили, поэтому он не рекомендован для применения в этот период.

Отсутствуют данные об экскреции ситаглиптина в грудное молоко, поэтому лекарственное средство не назначают в период кормления грудью.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при приеме в высоких дозах.

Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его не применяют в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Янувия в составе комбинированного лечения.

влияние других лекарственных препаратов на ситаглиптин

Метформин. Одновременное применение в течение длительного периода времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки существенно не изменяло фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом II типа.

Циклоспорин. Было проведено исследование для оценки эффекта циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. Одновременное применение одноразовой пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и одноразовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина увеличивало AUC и повышало C_max ситаглиптина примерно на 29 и 68% соответственно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими р-гликопротеиновыми ингибиторами.

CYP 3A4 ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин). Изучение іn vitro показало, что главным энзимом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP 3A4 и частично — CYP 2С8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP 3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть большую роль в элиминации ситаглиптина у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией патологии почек. В связи с этим ингибиторы CYP 3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменить фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией патологии почек.

Исследование транспорта in vitro показало, что ситаглиптин является субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и p-гликопротеина. OAT3-опосредованный транспорт ситаглиптина ингибировался in vitro пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов OAT3 не оценивалось in vivo.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные средства

Данные in vitro предполагают возможность того, что ситаглиптин не ингибируется и не индуцирует изоферменты CYP 450. В ходе клинических исследований ситаглиптин существенно не изменял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных противозачаточных средств, предоставляя in vivo подтверждения низкой способности к взаимодействиям с субстратами CYP 3A4, CYP 2C8, CYP 2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин проявлял небольшой эффект на концентрации дигоксина в плазме крови и может быть слабым ингибитором p-гликопротеина in vivo.

Дигоксин

Ситаглиптин имеет небольшое влияние на концентрацию дигоксина в плазме крови. После сопутствующего применения 0,25 мг дигоксина из 100 мг Янувия в течение 10 дней AUC для дигоксина увеличивалась в среднем на 11%, а C_max в плазме в среднем повышалась на 18%. Коррекция дозирования дигоксина не рекомендуется.

Однако следует тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином в случае, если ситаглиптин и дигоксин принимают одновременно.

во время клинических исследований с участием здоровых добровольцев разовая доза 800 мг Янувия в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала Q–T_c не считаются клинически значимыми, отмечались в одном из исследований применения препарата Янувия в дозе 800 мг/сут. Применение дозы >800 мг/сут не изучали.

В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия, если это нужно.

Ситаглиптин слабо поддается диализу. В ходе клинических исследований только 13,5% дозы выводилось из организма в течение 3–4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначать в случае клинической необходимости. Данных об эффективности выведения ситаглиптина путем перитонеального диализа нет.

в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.