Харвони Ледипасвир Софосбувир 90 мг 400 мг N28 таблетки - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ХАРВОНІ

(HARVONI)

 

Склад:

діючі речовини: ледіпасвір, софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру та 400 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: коповідон, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: полівініловий спирт частково гідролізований, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк.

Лікарська форма. 

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі ромбовидні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рельєфним надписом «GSI» з одного боку та «7985» з протилежного. 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії.

Код ATХ: J05A X65.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії
Ледіпасвір – інгібітор ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріона ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на даний час неможливе. Дослідження іn vitro з вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A, як на об’єкт свого впливу. Софосбувір – пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу. 

Софосбувір – це нуклеотидна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна активність
Значення EC50 ледіпасвіру та софосбувіру стосовно повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B в клінічних культурах, наведені у таблиці 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.

Таблиця 1. Активність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів

Реплікони генотипу
 Активність ледіпасвіру

(EC50, нмоль)
 Активність софосбувіру

(EC50, нмоль)
 
Стабільні реплікони
 Перехідні реплікони NS5A,

медіана (діапазон)a
 Стабільні реплікони
 Перехідні реплікони NS5B,

медіана (діапазон)a
 
Генотип 1a
 0,031
 0,018 (0,009‑0,085)
 40
 62 (29‑128)
 
Генотип 1b
 0,004
 0,006 (0,004‑0,007)
 110
 102 (45‑170)
 
Генотип 2a
 21‑249
 —
 50
 29 (14‑81)
 
Генотип 2b
 16‑530b
 —
 15b
 —
 
Генотип 3a
 168
 —
 50
 81 (24‑181)
 
Генотип 4a
 0,39
 —
 40
 —
 
Генотип 4d
 0,60
 —
 —
 —
 
Генотип 5a
 0,15b
 —
 15b
 —
 
Генотип 6a
 1,1b
 —
 14b
 —
 
Генотип 6e
 264b
 —
 —
 —
 

a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.

b Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовувалися при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, використовувалися при вивченні софосбувіру.

Резистентність

В культурах клітин

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною NS5A заміною Y93H в генотипах 1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, які призводять до >100- та ≤1000-кратної зміни чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D і Y93S у генотипі 1b; і замінами, що призводять до >1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a та A92K і Y93H у генотипі 1b.

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана із первинною NS5B заміною S282T в репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах 8 генотипів призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18 разів, та зниження здатності до вірусної реплікації на 89-99% у порівнянні з відповідним диким типом.

У клінічних дослідженнях, генотип 1

Результати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3 фази (ION‑3, ION‑1 та ION‑2), показали, що 37 пацієнтів (29 з генотипом 1a та 8 з генотипом 1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату, за вмісту РНК ВГС>1000 МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (ВАР), встановлені після вихідного рівня в ізолятах від 29/37 пацієнтів (22/29 – генотипу 1a та 7/8 – генотипу 1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів з генотипом 1a, придатних до аналізу резистентності, в 22 з 29 (76%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7/29 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, в 7/8 (88%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A в положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, в яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n=3 з ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 з ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, в яких виявлено ВАР NS5A на момент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20- до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC50 від 544 до 1677 разів).

Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3 фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності з замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановлено в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.

У дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром за одночасного використання рибавірину або без нього. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 5/5 пацієнтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] та Q30R [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3]).

У дослідженні SOLAR-1 у 13 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром, за одночасного застосування рибавірину. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 11/13 пацієнтів (при генотипі 1а: лише Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

У клінічних дослідженнях, генотип 2, 3, 4, 5 та 6

ВАР NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відсутні.

У пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування ВАР NS5A (у тому числі збільшення кількості ВАР, присутніх на вихідному рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n=17).

При інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів з невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як ВАР NS5A, присутні на вихідному рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів.

ВАР NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1/17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.

Вплив варіантів, асоційованих з резистентністю ВГС на вихідному рівні, на наслідки лікування

Генотип 1 

Проведено аналіз для вивчення зв’язку між ВАР NS5A на вихідному рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3 фази показали, що в 16% пацієнтів на вихідному рівні встановлена наявність ВАР NS5A за популяцію або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. ВАР NS5A на вихідному рівні були більш вираженими в пацієнтів, в яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3 фази.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), в 4/4 пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, в яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру складала ≤100, досягли СВВ. У тій самій групі лікування усі пацієнти з ВАР NS5A, в яких кратність змін складала >100, рецидив був у 4/13 (31%) у порівнянні з 3/95 (3%) в пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або ВАР, який містив кратність змін ≤100.

Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином у пацієнтів, з компенсованим цирозом (SIRIUS, n=77), які проходили терапію, 8/8 пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, які призвели до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12.

Група ВАР NS5A, які призвели до >100-кратного зсуву та спостерігалися в пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таких ВАР NS5A на вихідному рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на вихідному рівні у будь-якого пацієнта у дослідженнях 3 фази, за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто в 24 пацієнтів (n=20 у випадку L159F+C316N; n=1 у випадку L159F та n=3 у випадку N142T), в яких на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином пацієнтів після трансплантації печінки з компенсованим захворюванням печінки (SOLAR-1) в жодного (n = 8) з пацієнтів, в яких на вихідному рівні були наявні ВАР NS5A, що призводили до кратності змін при застосуванні ледіпасвіру у >100, не було рецидивів. Після проведеного лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином протягом 12 тижнів серед пацієнтів з декомпенсованим захворюванням (незалежно від того, чи було проведено трансплантацію печінки) в 3/7 пацієнтів з ВАР NS5A, що призводили до >100‑кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, відмічено рецидив порівняно з 4/68 пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або з ВАР, що призводили до ≤100‑кратного зниження чутливості до ледіпасвіру.

Генотипи 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженість дослідження, вплив вихідного рівня ВАР NS5A на результат лікування пацієнтів з ХГС генотипу 2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений у повній мірі. Жодних значних відмінностей між результатами лікування у разі присутності або відсутності ВАР NS5A на вихідному рівні не спостерігалося.

Перехресна резистентність

Ледіпасвір був в повній мірі активним стосовно асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A у повній мірі підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активними стосовно заміщень, асоційованих з резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад, ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4,0 години після введення. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана максимальної концентрації у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів, встановлено, що у стаціонарному стані геометрично середня AUC0‑24 ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) та GS-331007 (n=2113) складали 7290, 1320 та 12 000 нг•год/мл відповідно. Cmax ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані складали 323, 618 та 707 нг/мл, відповідно. AUC0‑24 та Cmax GS‑331007 були подібними в здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n=191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC0‑24 та Cmax ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими, відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100 мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.

Вплив прийому їжі

У порівнянні зі станом натще, разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC0‑inf софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на Cmax софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювались у присутності їжі будь-якого типу. Приймати препарат Харвоні можна незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Ледіпасвір зв’язується білками плазми крові людини на >99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90 мг [14C]‑ледіпасвіру співвідношення концентрації [14C]‑ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язується білками плазми крові людини приблизно на 61‑65%, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [14C]‑софосбувіру співвідношення концентрації [14C]‑софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [14C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася практично повністю вихідним препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналогу GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А або карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотидзв’язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.

Виведення

Після разового перорального прийому [14C]‑ледіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [14C]‑радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив в середньому 70% введеної дози, окислений метаболіт М19 складав 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками – другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру в здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще складала 47 годин.

Після разового перорального прийому [14C]‑софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру складала 0,5 та 27 годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових переносників-поглиначів, переносника органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-переносника органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносників, у тому числі переносника органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.

Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські препарати in vitro

При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором клітинного транспорту в печінці, у тому числі стосовно OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лікарських препаратів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами переносників лікарських препаратів P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Расова приналежність та стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 на підставі статі не спостерігалося. AUC і Cmax ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими в жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між статтю та експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку

Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений серед ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. В клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пацієнтів (8,6% від загального числа пацієнтів) віком від 65 років.

Ниркова недостатність

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (рШКФ

Фармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥50 та 80 мл/хв/1,73 м2), AUC0‑inf софосбувіру була на 61%, 107% та 171% вищою у разі легкої, помірної та важкої ниркової недостатності, причому AUC0‑inf GS-331007 була на 55%, 88% та 451% вищою відповідно. В пацієнтів з ТСНН, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок, AUC0‑inf софосбувіру була на 28% вищою у разі прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу та на 60% вищою у разі прийому софосбувіру через 1 годину після гемодіалізу. AUC0‑inf GS-331007 в пацієнтів з ТСНН, які приймали софосбувір за 1 годину до гемодіалізу і через 1 годину після нього, була щонайменше у 10 разів та у 20 разів вищою відповідно. GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення складає приблизно 53%. Після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18% введеної дози софосбувіру. Безпечність та ефективність застосування софосбувіру пацієнтами з гострою нирковою недостатністю та ТСНН не встановлена.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами з гострою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUCinf) була подібною в пацієнтів з гострою печінковою недостатністю та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики в ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.