Филстим 1 мл (30 млн МЕ) 0.3 мг раствор — Инструкция по применению
І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування лікарського засобу
Філстим®
(Filstimum®)
Cклад:
діюча речовина: filgrastim;
1 мл розчину містить 0,3 мг (30 млн МО) філграстиму гранулоциту колонієстимулюючого фактору (Г-КСФ);
1,6 мл розчину містить 0,48 мг (48 млн МО) філграстиму гранулоциту колонієстимулюючого фактору (Г-КСФ);
допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, полісорбат 80, сорбіт (Е 420), вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора або злегка опалесцююча, безбарвна або злегка жовтуватого кольору рідина.
Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Філграстим.
Код АТХ L03A A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Філграстим є високоочищеним негліколізованим поліпептидом, що містить 175 залишків амінокислот.
Продукується генетично модифікованою культурою Еscherichia соli BL21(DE3)/pES3-7, що містить ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) людини.
Людський Г-КСФ регулює утворення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх надходження в кров з кісткового мозку.
Філстим®, що містить рекомбінантний Г-КСФ, помітно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення і одночасно спричиняє деяке збільшення кількості моноцитів.
Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів та їхні функціональні особливості залежать від дози.
Застосування препаратів філграстиму значно знижує частоту і тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками, мієлоаблативної терапії з наступною пересадкою кісткового мозку.
У хворих, які одержували препарат, рідше виникає потреба в госпіталізації, вони перебувають менше часу в стаціонарі, потребують більш низьких доз антибіотиків порівняно з хворими, які одержували тільки цитотоксичну терапію.
Застосування філграстиму (як первинне, так і після хіміотерапії) активує клітини-попередники периферичної крові (КППК).
У дітей і дорослих з важкою хронічною нейтропенією (важкою вродженою, періодичною і злоякісною нейтропенією) препарат стабільно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів периферичної крові і зменшує частоту інфекційних ускладнень.
Після завершення лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом 1-7 днів.
Фармакокінетика.
Після підшкірного введення препарату в рекомендованих дозах його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу – близько 0,6 мл/хв на 1 кг маси тіла. Безперервна інфузія протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалася ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.
Клінічні характеристики.
Показання.
— Для скорочення тривалості і зниження частоти виникнення нейтропенії, в тому числі такої, що супроводжується фебрильною реакцією у хворих, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами, при немієлоїдних злоякісних захворюваннях.
— Для скорочення тривалості нейтропенії і її клінічних наслідків у хворих, які одержували мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку.
— Для мобілізації аутологічних клітин-попередників периферичної крові (КППК) після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
— При тривалій терапії, що спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, для зниження частоти і для скорочення тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів 3) та з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
Протипоказання. Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-якого компонента препарату.
Не слід використовувати з метою підвищення переносимості збільшених доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів.
Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.
Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності (ХНН).
Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Не встановлена безпека та ефективність введення філграстиму в один день з мієлосупресивними цитотоксичними хіміопрепаратами. Через чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати філграстим в інтервалі 24 годин до і після введення цих препаратів не рекомендується.
Можливе посилення нейтропенії при взаємодії з 5-фторурацилом. Можлива взаємодія філграстиму з іншими гемопоетичними факторами росту та цитокінами не досліджувалась.
Враховуючи, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії препарату.
Препарат несумісний з розчином натрію хлориду.
Особливості застосування. Г-КСФ сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких немієлоїдних клітинах. Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих із мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені. Тому при цих захворюваннях препарат не показаний. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційного діагнозу між бластною трансформацією при хронічному мієлолейкозі і гострому мієлолейкозі.
Ефективність філграстиму при хіміотерапії з відстроченою мієлосупресією, наприклад, нітрозосечовиною, мітоміцином С або мієлосупресивними дозами антиметаболітів, таких як 5-ФУ або цитозин-арабінозин, на даний час відповідним чином не підтверджена.
Особливі застереження для пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
Лейкоцитоз: лейкоцитоз 100х109/л і більше рідко спостерігався під час лікування філграстимом у дозах, які перевищували 0,3 млн МО (3 мкг)/кг на добу. Будь-яких побічних реакцій, що безпосередньо були б пов’язані з таким рівнем лейкоцитозу, не описано. Проте з огляду на можливий ризик, пов’язаний з лейкоцитозом, потрібно регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного найнижчого рівня кількість лейкоцитів перевищить 50х109/л, філграстим слід негайно відмінити. Якщо філграстим застосовувати для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, препарат слід відмінити, якщо кількість лейкоцитів перевищить 70х109/л.
Ризик, пов’язаний із високодозовою хіміотерапією.
Особливу обережність слід виявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки покращення відповіді пухлини на таке лікування не спостерігалося, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцево-судинні, легеневі, неврологічні і дерматологічні прояви (див. інструкції для застосування конкретних хіміопрепаратів). Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, що спричинені мієлосупресивною хіміотерапією, однак дозволяє застосовувати хіміопрепарати в більш високих дозах (відповідно до схеми), внаслідок чого хворий піддається високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявити при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, здатних спричинити тромбоцитопенію.
Застосування КППК, мобілізованих за допомогою препаратів філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.
Рідко після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора повідомлялося про побічні реакції з боку легенів, зокрема про інтерстиціальну пневмонію. Пацієнти з легеневими інфільтратами або пневмонією в нещодавньому анамнезі можуть мати підвищений ризик ускладнень. Виникнення з боку легень симптомів, таких як кашель, лихоманка і задишка, у поєднанні з ознаками рентгенологічних інфільтративних змін легень, погіршенням функції легень і збільшенням кількості нейтрофілів можуть бути попередніми ознаками респіраторного дистрес-синдрому дорослих. У таких випадках препарат слід відмінити та призначити відповідне лікування.
Існує обмежений досвід застосування препарату для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки та/або нирок.
Особливі застереження для пацієнтів, яким проводиться мобілізація периферичних стовбурових клітин крові.
Мобілізація.
Проспективних рандомізованих досліджень з метою порівняння двох рекомендованих методів мобілізації периферичних стовбурових клітин крові (тільки філграстим або в комбінації з мієлосупресивною терапією) в одній і тій же популяції хворих не проводили. Безпосереднє порівняння результатів різних досліджень утруднене внаслідок індивідуальних відмінностей між пацієнтами, а також внаслідок відмінностей лабораторних аналізів CD34+ клітин. Тому досить складно рекомендувати оптимальний метод мобілізації. Метод мобілізації слід обирати залежно від загальної мети лікування для конкретного пацієнта.
Попереднє лікування цитотоксичними засобами.
У хворих, яким у минулому проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, і які після цього отримували філграстим з метою мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, може не відбуватися достатнього збільшення периферичних стовбурових клітин крові до рекомендованого мінімального рівня ≥2,0х106 CD34+ клітин/кг. Прискорення відновлення кількості тромбоцитів у цих пацієнтів також може бути менш виражене, ніж у раніше нелікованих пацієнтів або у пацієнтів, які отримували менш екстенсивне лікування.
Деякі цитостатики особливо токсично впливають на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Застосування таких препаратів як мелфалан, кармустин та карбоплатин протягом тривалого періоду до початку запланованої мобілізації стовбурових клітин може зменшити ступінь її вираженості. Навпаки, застосування мелфалану, кармустину або карбоплатину разом з філграстимом сприяє мобілізації стовбурових клітин крові. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується запланувати їх мобілізацію на ранній стадії курсу лікування. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, мобілізованих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації, відповідно до вищенаведених критеріїв, недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, що не потребують заміщення клітин-попередників.
Оцінка кількості стовбурових клітин крові.
Оцінюючи кількість стовбурових клітин крові, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34+ клітин залежать від конкретної методології, і потрібно з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їхньої кількості, що базуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.
Існує складна, але стабільна статистична залежність між кількістю введених в реінфузію CD34+ клітин і швидкістю нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії.
Рекомендована мінімальна кількість 2,0х106 CD34+ клітин/кг базується на опублікованих даних досвіду застосування і призводить до достатнього відновлення гематологічних показників. Кількість, що перевищує це значення, очевидно супроводжується більш швидкою нормалізацією; кількість менша за вказану – більш повільною нормалізацією картини крові.
Особливі застереження у реципієнтів алогенних периферичних стовбурових клітин крові, мобілізованих за допомогою філграстиму.
Були отримані повідомлення про реакції «Трансплантат проти хазяїна» і летальні наслідки у пацієнтів, які отримують Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.
Трансформація в лейкоз або передлейкоз.
Особливу обережність слід виявляти при диференційній діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз.
До початку лікування слід зробити розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.
У пацієнтів з вродженою нейтропенією при довготривалому лікуванні філграстимом спостерігалася мієлодисплазія або лейкоз (12,1% протягом 5 років). Це спостереження було відзначено тільки стосовно пацієнтів з вродженою нейтропенією. Мієлодисплазія і лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання, їх причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму не визначений. Приблизно у 12 % хворих з початковою нормальною цитогенетикою при повторних дослідженнях виявлялись аномалії, у тому числі один випадок моносомії 7. При розвитку лейкозу або передлейкозу (збільшення кількості лейкобластів у периферичній крові) філграстим слід відмінити. Досі ще не зрозуміло, чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з порушеним цитогенезом розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодисплазії або лейкозу. Рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.
Особливі застереження для пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН).
Формула крові.
Потрібно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування філграстимом.
При розвитку тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів нижче 100х109/л) слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення його дози. Потрібно спостерігати також і за іншими змінами формули крові, які потребують ретельного контролю формули крові, у тому числі з анемією і транзиторним збільшенням кількості мієлоїдних клітин-попередників.
Цитогенетичні порушення, лейкоз і остеопороз (9,1 %) були виявлені при довготривалому спостереженні (більше 5 років) у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією. Невідомо, чи вказана патологія пов’язана з лікуванням.
Інфекції, що призводять до мієлосупресії.
Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку опортуністичними інфекціями, такими як комплекс Micobacterium avium або пухлинного ураження кісткового мозку (лімфома). У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію філграстимом для лікування нейтропенії слід проводити одночасно з терапією вказаної патології. Механізм дії філграстиму при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.
Особливі застереження для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією.
Формула крові
Необхідно регулярно визначати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування препаратом. Деякі пацієнти дуже швидко і з суттєвим збільшенням кількості нейтрофілів відповідають на початкові дози філграстиму. При лікуванні препаратом необхідно щоденно протягом перших декількох днів визначати абсолютне число нейтрофілів. Далі рекомендується визначати абсолютну кількість нейтрофілів щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і після цього 1 раз на тиждень або через тиждень під час підтримуючої терапії. При проведенні підтримуючої терапії філграстимом у дозі 300 мкг на добу за переривчастою схемою можливі значні коливання кількості нейтрофілів. З урахуванням коливання значень абсолютного кількості нейтрофілів, для визначення дійсного найнижчого рівня абсолютної кількості нейтрофілів забір крові для визначення абсолютної кількості нейтрофілів необхідно проводити безпосередньо перед призначенням наступної дози препарату.
Спленомегалія є безпосереднім ефектом терапії препаратами філграстиму. У 31 % пацієнтів, які отримували лікування філграстимом у клінічних дослідженнях, виявлялася спленомегалія при пальпації. Збільшення розмірів селезінки за даними рентгенографії виявлялися рано при лікуванні філграстимом і мали тенденцію до стабілізації. Зниження дози призводило до сповільнення або зупинки прогресування збільшення селезінки. Проведення спленектомії потребували 3 % пацієнтів. Рекомендується регулярне визначення розмірів селезінки. Розміри селезінки слід контролювати регулярно шляхом абдомінальної пальпації.
У невеликої кількості хворих спостерігалися гематурія/протеїнурія. Для контролю цих показників слід регулярно робити аналіз сечі. Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим і хворим з аутоімунною нейтропенією не встановлені. Згідно з літературними даними у пацієнтів з серпоподібно-клітинною анемією наявність високої кількості лейкоцитів є несприятливим прогностичним фактором. Враховуючи ці дані, лікарям слід з обережністю призначати філграстим таким пацієнтам і ретельно моніторувати відповідні лабораторні параметри та пам’ятати про можливий зв’язок із виникненням спленомегалії і вазооклюзивними кризами.
Описані випадки серповидно-клітинних криз на тлі прийому філграстиму, деякі – з летальним наслідком. Тому у пацієнтів із серповидно-клітинною анемією необхідно дотримуватися обережності при призначенні філграстиму, ретельно оцінивши користь і можливі ризики.
Хворим з остеопорозом і супутньою патологією кісток, які одержують беззупинне лікування філграстимом протягом 6 місяців і більше, показане проведення контролю за щільністю кісткової речовини.
Даний лікарський засіб містить 15 ммоль (або 345 мг)/дозу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Безпека застосування філграстиму у період вагітності не встановлена. Невідомо, чи проникає філграстим у грудне молоко, тому застосовувати його у період годування груддю не рекомендується.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Не досліджувалася.
Спосіб застосування та дози.
При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначати по 0,5 млн МО (5 мкг) на 1 кг маси тіла 1 раз на добу підшкірно або шляхом внутрішньовенного введення.
При мієлоаблативній терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку початкову дозу препарату філграстим 1 млн МО (10 мкг) на 1 кг маси тіла на добу вводити внутрішньовенно крапельно протягом 30 хвилин або шляхом беззупинної внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин, або підшкірно.
Перед внутрішньовенним введенням препарат розчинити у 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної терапії або пересадки кісткового мозку.
Філграстим вводять щодня, поки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваних мінімальних значень, а потім і норми. Тривалість лікування може становити до 14 днів залежно від типу доз і схеми цитотоксичної хіміотерапії.
На тлі проведеної цитотоксичної хіміотерапії набуте збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів спостерігається зазвичай через 1-2 дні після початку лікування філграстимом. Не рекомендується відміняти препарат до досягнення необхідного мінімального значення кількості нейтрофільних гранулоцитів.
Після моменту максимального зменшення кількості нейтрофільних гранулоцитів добову дозу слід відкоригувати з урахуванням динаміки їхньої кількості: якщо кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 у 1 мм3 протягом 3 днів підряд, дозу препарату слід знижувати до 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу; потім, якщо абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 у 1 мм3 також протягом 3 днів, препарат слід відмінити. Якщо у процесі лікування абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів знижується 3, дозу препарату потрібно підвищити знову відповідно до приведеної схеми.
При тяжкій вродженій нейтропенії філграстим вводити у початковій дозі 1,2 млн МО (12 мкг)/кг на добу підшкірно або розподіляти добову дозу на декілька введень.
При тяжкій хронічній або періодичній нейтропенії – по 0,5 млн МО (5 мкг)/кг на добу підшкірно одноразово або розподіляючи на декілька введень.
Хворим з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим слід вводити щодня підшкірно, поки кількість нейтрофільних гранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 у 1 мм3. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначати ефективну мінімальну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідної кількості нейтрофільних гранулоцитів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити залежно від реакції хворого на терапію. У подальшому кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середньої кількості нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500-10000 в 1 мм3. Для хворих із важкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози.
Розведені розчини препарату після приготування потрібно зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С не більше 24 годин.
Діти. Застосовувати дітям віком від 2 років при терапії, що спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, для зниження частоти і для скорочення тривалості інфекційних ускладнень у дітей з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів 3) та з тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
