Триномия 100 мг/20 мг/2.5 мг №28 капсулы — Инструкция по применению
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ТРИНОМІЯ
(TRINOMIA®)
Склад:
діючі речовини:
1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 20 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату) та 2,5 мг раміприлу;
допоміжні речовини:
для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ білий ОY-В-28920;
для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований 1500; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry зелений 06О21881;
для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований 1500; натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ жовтий 80W32039;
тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); заліза оксид, чорний (Е 172); чорнило чорне.
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі, тверді желатинові капсули, з корпусом і ковпачком світло-сірого кольору, з написом «AAR 100/20/2.5», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, зеленувато-бурого кольору з гравіюванням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору з гравіюванням «R2».
Фармакотерапевтична група. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.
Код АТХ C10B X06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів. Цей вплив на тромбоцити обумовлений ацетилуванням циклооксигенази. Це необоротно інгібує синтез тромбоксану А2 (який стимулює агрегацію тромбоцитів і має судинозвужувальну дію) в тромбоцитах. Цей ефект є постійним і зазвичай триває протягом всієї 8-денної тривалості життя тромбоцитів.
Ацетилсаліцилова кислота також пригнічує синтез простацикліну (простагландину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, але має судинорозширювальну дію) в ендотеліальних клітинах кровоносних судин. Цей ефект носить тимчасовий характер. Після того, як ацетилсаліцилова кислота виводиться з крові, ядровмісні ендотеліальні клітини знову починають синтезувати простациклін. В результаті одна низька добова доза ацетилсаліцилової кислоти (2 в тромбоцитах без суттєвого впливу на синтез простацикліну.
Ацетилсаліцилова кислота належить до групи кислотоутворюючих нестероїдних протизапальних засобів зі знеболювальними, жарознижувальними і протизапальними властивостями. Механізм їхньої дії полягає в необоротному інгібуванні ферментів циклооксигенази, які беруть участь у синтезі простагландинів. Більш високі дози ацетилсаліцилової кислоти застосовують для лікування легкого та помірного болю, підвищеної температури тіла, а також для лікування гострих і хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит.
Експериментальні дані показали, що в разі одночасного застосування з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти ібупрофен може пригнічувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні, під час якого порівнювали ефект прийому одноразової дози ібупрофену 400 мг за 8 годин до або за 30 хвилин до прийому 81 мг ацетилсаліцилової кислоти (у вигляді таблетки з негайним вивільненням), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на формування тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Проте ці дані є обмеженими, оскільки існує невизначеність щодо екстраполяції цих даних на клінічну практику. Тому немає відповідного висновку щодо регулярного використання ібупрофену, і дані стосовно відповідного клінічного ефекту, який може вважатися повʼязаним із епізодичним застосуванням ібупрофену, відсутні.
Аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується, головним чином, шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).
Аторвастатин знижує рівень холестерину в плазмі крові та концентрації ліпопротеїнів у сироватці крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестерину в печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.
Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин викликає виражене і тривале збільшення активності рецептора ЛПНЩ в поєднанні зі сприятливою зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією (група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними лікарськими засобами).
Аторвастатин продемонстрував здатність зниження концентрації загального холестерину (30 ‒ 46%), ХС ЛПНЩ (41 ‒ 61%), аполіпопротеїну В (34 ‒ 50%) і тригліцеридів (14 ‒ 33%), одночасно викликаючи змінне збільшення концентрацій ХС ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1 в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність такого ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом. Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В зменшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смертності від цих захворювань.
Раміприл. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидил-карбоксипептидазу І (синоніми: ангіотензинперетворювальний фермент; кіназа II). У плазмі крові і тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну речовину судинозвужувальної дії ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зниження утворення ангіотензину II та інгібування розпаду брадикініну призводить до розширення судин.
Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зниження секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження), хворих на артеріальну гіпертензію (як правило, пацієнти з гіпертензією з низьким рівнем реніну), середня відповідь на монотерапію інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) була нижчою, ніж у пацієнтів іншої расової належності.
Гіпотензивні властивості. Застосування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай нирковий плазмоток та швидкість клубочкової фільтрації не змінюються. Застосування раміприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією спричиняє зниження артеріального тиску у положенні стоячи та лежачи, без компенсаторного зростання частоти серцевих скорочень. У більшості пацієнтів після перорального прийому одноразової дози антигіпертензивна дія проявляється через 1‒2 години, а максимальний ефект – через 3–6 годин та зазвичай триває 24 години. При продовженні застосування раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3–4 тижні. Встановлено, що при довгостроковій терапії антигіпертензивний ефект підтримується протягом 2 років. Раптове припинення лікування раміприлом не викликає швидкого і надмірного рикошетного підвищення артеріального тиску.
Серцева недостатність. Як доповнення до терапії діуретиками та серцевими глікозидами, раміприл продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональних класів II–IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. Препарат чинить сприятливу дію на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, зниження загального периферичного судинного опору, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу). Він також знизив нейроендокринну активацію.
Фармакокінетика.
Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота метаболізується в її основний активний метаболіт, саліцилову кислоту до, під час і після абсорбції. Метаболіти виводяться переважно нирками. Крім саліцилової кислоти основними метаболітами ацетилсаліцилової кислоти є конʼюгат гліцину саліцилової кислоти (саліцилсечова кислота), глюкуронідовий ефір і складний ефір саліцилової кислоти (саліцилфенол глюкуронід та саліцилацил глюкуронід), а також гентизинова кислота, що утворюється шляхом окислення саліцилової кислоти та її конʼюгата гліцину.
Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти після перорального прийому є швидкою, повною та залежною від галенових препаратів. Гідроліз ацетилового залишку ацетилсаліцилової кислоти деякою мірою відбувається при проходженні через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 10–20 хвилин після прийому (ацетилсаліцилова кислота), або через 0,3–2 години (загальний саліцилат).
Кінетика виведення саліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки здатність метаболізувати саліцилову кислоту обмежена (період напіввиведення коливається від 2 до 30 годин).
Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить усього декілька хвилин; період напіввиведення саліцилової кислоти становить 2 години після прийому дози 0,5 г ацетилсаліцилової кислоти, 4 години після прийому 1 г і збільшується до 20 годин після прийому одноразової дози 5 г.
Звʼязування з білками плазми у людини залежить від концентрації; були зареєстровані значення в діапазоні від 49% до більш ніж 70% (ацетилсаліцилова кислота) і від 66% до 98% (саліцилова кислота). Саліцилова кислота виявляється в лікворі і синовіальній рідині після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саліцилова кислота проходить через плаценту і проникає в грудне молоко.
Аторвастатин.
Абсорбція. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; максимальні концентрації в плазмі (Cmax) досягаються протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину у формі таблеток, вкритих оболонкою, та у формі перорального розчину становить 95% та 99% відповідно.
Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30%. Низька системна доступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або печінковим пресистемним метаболізмом.
Розподіл. Середній обʼєм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %.
Біотрансформація. Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 3А4 до орто- і парагідроксильованих похідних та інших продуктів бета-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму ці продукти далі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.
Виведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин не підлягає значній печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить близько 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 годин завдяки наявності активних метаболітів.
Раміприл.
Абсорбція. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: максимальні концентрації раміприлу в плазмі крові досягаються протягом 1 години. З урахуванням виведення з сечею ступінь поглинання становить щонайменше 56% і істотно не залежить від наявності їжі в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому 2,5 і 5 мг раміприлу становить 45%.
Максимальні плазмові концентрації раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягаються за 2–4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові раміприлу становить приблизно 73 %, та раміприлату – близько 56 %.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також глюкуронідів раміприлу і раміприлату.
Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичене звʼязування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлaт демонструє пролонговану термінальну фазу виведення навіть при дуже низьких плазмових концентраціях.
Ефективний період напіввиведення раміприлату після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 годин і довший при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.
Після перорального прийому разової дози ні раміприл, ні його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз.
Клінічні характеристики.
Показання.
Вторинна профілактика ускладнень з боку серцево-судинної системи у дорослих пацієнтів як замісна терапія, коли забезпечується адекватний контроль при терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.
Протипоказання.
— Гіперчутливість до активних речовин або інших компонентів препарату, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або тартразину.
— Гіперчутливість до сої або арахісу.
— Астма в анамнезі або інші алергічні реакції, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних анальгетиків / протизапальних засобів.
— Гострі пептичні виразки (див. розділ «Особливості застосування»).
— Гемофілія та інші порушення згортання крові (тромбоцитопенія, геморагічний діатез).
— Ниркова та печінкова недостатність тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
— Протипоказано пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
— Серцева недостатність тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія, гемодинамічно нестабільні стани.
— Сумісне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг/тиждень або більше (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
— Назальні поліпи, пов’язані з астмою, що спричинена або загострюється при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.
— Захворювання печінки або постійне підвищення рівня трансаміназ сироватки більш ніж у 3 рази порівняно з нормою, що не має пояснень (див. розділ «Особливості застосування»).
— Період вагітності, період годування груддю. Протипоказано жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
