Розувастатин IC 40 мг №30 таблетки — Инструкция по применению
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
РОЗУВАСТАТИН ІС
Склад:
діюча речовина: rosuvastatin;
1 таблетка містить розувастатину кальцію 5,2 мг (у перерахунку на розувастатин 5 мг) або розувастатину кальцію 10,4 мг (у перерахунку на розувастатин 10 мг), або розувастатину кальцію 20,8 мг (у перерахунку на розувастатин 20 мг), або розувастатину кальцію 41,6 мг (у перерахунку на розувастатин 40 мг);
допоміжні речовини: MicroceLac® 100 (лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна), кальцію гідрофосфат дигідрат, кросповідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), триацетин, полісорбат.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.
Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Фармакодинамічні ефекти
Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ) і підвищує рівні холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА-І.
Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.
Клінічна ефективність та безпека
Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також пацієнтів особливих груп, таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.
Повідомлялося, що приблизно у 80 % пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л), які приймали розувастатин у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ, встановлених Європейським товариством атеросклерозу (EAS; 1998) (
У пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози, відзначався сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (
Повідомлялося про результати дослідження відповіді на застосування розувастатину у дозах 20-40 мг за схемою посиленого титрування дози у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22 %.
При застосуванні розувастатину у комбінації з фенофібратом спостерігався адитивний ефект щодо зниження рівня тригліцеридів. При комбінованому застосуванні розувастатину та ніацину (нікотинової кислоти) спостерігався адитивний ефект щодо підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ (див. розділ «Особливості застосування»).
У пацієнтів віком 45-70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою
Повідомлялося, що застосування розувастатину як засобу первинної профілактики значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань у дозі 20 мг 1 раз на добу протягом 2 років чоловікам (≥ 50 років) та жінкам (≥ 60 років) призводило до зменшення концентрації холестерину-ЛПНЩ майже вдвічі порівняно із плацебо.
Діти
Повідомлялося, що у пацієнтів віком 10-17 років (на II-V стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг на добу із подальшим 40-тижневим періодом відкритого титрування дози розувастатину, рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину у дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7% у групі плацебо. Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг 1 раз на добу) у 40,5 % пацієнтів вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л. Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, індекс маси тіла (ІТМ) або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування дітям обмежений, і довготривалі ефекти розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Максимальна концентрація (Сmax) розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.
Розподіл
Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Метаболізм
Розувастатин зазнає обмеженого метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму, опосередкованого ферментами цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення
Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу розувастатину із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність
Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.
Особливі групи пацієнтів
Вік та стать
Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців.
Раса
Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у представників європеоїдної раси; у індійців медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.
Порушення функції нирок
У дослідженні за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну
Порушення функції печінки
У дослідженні пацієнтів із різним ступенем порушення печінкової функції ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній.
Генетичний поліморфізм
Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА асоційований з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.
Діти
Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування гіперхолестеринемії
Дорослим та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, у тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.
При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у разі, коли таке лікування є недоречним.
Профілактика серцево-судинних порушень
Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакологічні властивості»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.
Протипоказання.
Гіперчутливість до розувастатину або до будь-якого іншого компонента препарату.
Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі стійке підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці, що в 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН).
Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну
Міопатія.
Одночасне застосування циклоспорину.
Період вагітності або годування груддю.
Препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції, та дітям віком до 10 років.
Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:
– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;
– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові;
– належність до монголоїдної раси;
– супутнє застосування фібратів (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив супутніх препаратів на розувастатин
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю).
Циклоспорин
У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.
Інгібітори протеази
Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців асоціювалося з підвищенням AUC(0-24) та Сmах розувастатину приблизно в 2 та 5 разів відповідно. Взаємодію між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчали. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину з огляду на очікуване зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю).
Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби
Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).
Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози ніацину (≥ 1 г/добу) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.
Езетиміб
Одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).
Антацидні препарати
Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після застосування розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Еритроміцин
Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.
Ферменти цитохрому Р450
Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є непрофільним субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).
Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину
При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція розувастатину зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), при одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 раза).
Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину
(AUC; в порядку зменшення величини)
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє
Режим дозування розувастатину
Зміни AUC розувастатину*
Циклоспорин від 75 мг 2 рази на добу
до 200 мг 2 рази на добу, 6 місяців
10 мг 1 раз на добу,
10 днів
↑ 7,1 раза
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг
1 раз на добу, 8 днів
10 мг, одноразова доза
↑ 3,1 раза
Симепривір 150 мг 1 раз на добу, 7 днів
10 мг, одноразова доза
↑ 2,8 раза
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг
2 рази на добу, 17 днів
20 мг 1 раз на добу,
7 днів
↑ 2,1 раза
Клопідогрель 300 мг одноразова навантажувальна доза,
потім 75 мг протягом 24 годин
20 мг, одноразова доза
↑ 2,0 раза
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів
80 мг, одноразова доза
↑ 1,9 раза
Елтромбопак 75 мг 1 раз на добу, 5 днів
10 мг, одноразова доза
↑ 1,6 раза
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг
2 рази на добу, 7 днів
10 мг 1 раз на добу,
7 днів
↑ 1,5 раза
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг
2 рази на добу, 11 днів
10 мг, одноразова доза
↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 рази на добу
Не відомо
↑ 1,4 раза
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 5 днів
10 мг, одноразова доза
↑ 1,4 раза **
Езетиміб 10 мг 1 раз на добу, 14 днів
10 мг 1 раз на добу,
14 днів
↑ 1,2 раза **
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг
2 рази на добу, 8 днів
10 мг, одноразова доза
↔
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів
40 мг, 7 днів
↔
Силімарин 140 мг 3 рази на добу, 5 днів
10 мг, одноразова доза
↔
Фенофібрат 67 мг 3 рази на добу, 7 днів
10 мг, 7 днів
↔
Рифампін 450 мг 1 раз на добу, 7 днів
20 мг, одноразова доза
↔
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу, 7 днів
80 мг, одноразова доза
↔
Флуконазол 200 мг 1 раз на добу, 11 днів
80 мг, одноразова доза
↔
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу, 7 днів
80 мг, одноразова доза
↓ 20 %
Байкалін 50 мг 3 рази на добу, 14 днів
20 мг, одноразова доза
↓ 47 %
* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.
Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .
** Повідомлялося про декілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.
Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби
Антагоністи вітаміну К
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.
Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)
Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.
Інші лікарські засоби
Дигоксин
За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.
Фузидова кислота
Ризик розвитку порушень з боку кістково-м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу, може підвищуватися при одночасному застосуванні препаратів фузидової кислоти системної дії та статинів. Механізм даної взаємодії (чи фармакодинамічної, чи фармакокінетичної, чи одночасно обох видів взаємодії) наразі невідомий. Були повідомлення про випадки виникнення рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували таку комбінацію препаратів. Якщо застосування препарату фузидової кислоти системної дії є необхідним, то терапію розувастатином слід тимчасово припинити на весь період лікування препаратом фузидової кислоти. Терапія статинами може бути поновлена через 7 днів після прийому останньої дози препарату фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли тривала терапія препаратами фузидової кислоти системної дії є необхідною, наприклад, для лікування важких інфекційних захворювань, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти повинна розглядатись у кожному випадку окремо та здійснюватися під ретельним медичним спостереженням.
Діти
Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.
Особливості застосування.
Вплив на нирки
Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях застосування розувастатину вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок у ході спостереження.
Вплив на кістково-м’язову систему
Порушення з боку кістково-м’язової системи, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговому періоді вища при застосуванні дози 40 мг.
Рівень креатинкінази
Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН)), протягом 5-7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує ВМН, застосування препарату починати не слід.
Перед початком лікування
Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:
– порушення функції нирок;
– гіпотиреоз;
– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
– зловживання алкоголем;
– вік > 70 років;
– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів розувастатину у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»);
– супутнє застосування фібратів.
У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН), лікування починати не слід.
В період лікування
Пацієнтам слід негайно повідомляти лікарю про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є стійка слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.
У пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати, не отримано доказів підвищеного впливу на кістково-м’язову систему. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, ніацином, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Застосовувати розувастатин у комбінації з фузидовою кислотою не рекомендується. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).
Вплив на печінку
Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.
Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у постмаркетинговому періоді вища при застосуванні дози 40 мг.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію розувастатином.
У постмаркетинговому періоді застосування розувастатину зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, слід негайно припинити застосування розувастатину. Якщо інші причини не виявлено, не слід поновлювати лікування розувастатином.
Раса
Відмічається зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування розувастатину (див розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).
Інгібітори протеази
Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у комбінації з ритонавіром. Слід оцінити як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів цієї групи. Одночасне застосування розувастатину з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Непереносимість лактози
Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.
Інтерстиціальна хвороба легень
Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.
Цукровий діабет
Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози у крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету у майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль.
Встановлено, що розувастатин, який застосовують як монотерапію, не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу у плазмі крові та не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування розувастатину та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.
Діти
Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Повідомлялося, що після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У дітей, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 × ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Розувастатин протипоказаний у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє у період застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.
