ПАРОКСЕТИН (PAROXETINUM) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Пароксетин — это мощный селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT, серотонин). Его антидепрессивное действие и эффективность при лечении обсессивно-компульсивных и панических расстройств обусловлены специфическим торможением захвата 5-гидрокситриптамина нейронами мозга. По своей химической структуре пароксетин отличается от трициклических, тетрациклических и других известных антидепрессантов.

Препарат имеет низкое сродство к мускариновым холинергическим рецепторам. Пароксетин, в отличие от трициклических антидепрессантов, имеет незначительное сродство к α₁-, α₂— и β-адренорецепторам, дофаминовым (D₂), 5-HT₁-образными, 5-HT₂— и гистаминовым (H₁) рецепторам.

Пароксетин не влияет на деятельность сердечно-сосудистой системы; не вызывает клинически значимых изменений АД, ЧСС и параметров ЭКГ.

Пароксетин, в отличие от антидепрессантов, которые тормозят захват норадреналина, в значительно меньшей степени влияет на гипотензивное действие гуанетидина.

Фармакокинетика. Пароксетин после перорального приема быстро всасывается и подвергается преобразованию в печени. Основными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма. Около 64% введенной дозы пароксетина выводится с мочой, при этом количество экскретированного пароксетина в неизмененном виде составляет менее 2%. Около 36% принятой дозы пароксетина выводится вместе с калом в виде метаболитов. Метаболиты пароксетина выводятся в 2 этапа — сначала путем метаболизма первого прохождения через печень, а затем — путем системного выведения пароксетина. T_½ в среднем составляет около 1 сут.

Постоянная концентрация в крови достигается через 7–14 дней после начала лечения, и в течение последующего длительного лечения фармакокинетика препарата почти не изменяется. Между концентрацией пароксетина в плазме крови и клиническим эффектом (эффективность и неблагоприятные реакции) не выявлено корреляции.

Благодаря распаду препарата в печени количество пароксетина, циркулирующего в крови, меньше количества, которое всосалось в ЖКТ. При повышении разовой дозы или при многократном дозировании возникает эффект частичного насыщения метаболического пути первого прохождения через печень и отмечается снижение клиренса. Это приводит к непропорциональному повышению концентрации пароксетина в плазме крови и изменению фармакокинетических параметров с появлением нелинейной зависимости. Однако такая нелинейность в основном незначительна и отмечается только у пациентов, у которых при применении низких доз достигается невысокая концентрация в плазме крови.

Пароксетин широко распределяется в тканях организма. Значение рассчитанных фармакокинетических параметров указывает на то, что в плазме крови остается лишь 1% принятой дозы.

При применении в терапевтических концентрациях около 95% пароксетина связывается с белками плазмы крови.

У пациентов пожилого возраста и больных с почечной или печеночной недостаточностью выявляют повышение концентрации пароксетина в плазме крови, но оно не выходит за пределы колебаний концентрации у здоровых взрослых.

Пароксетин предназначен для применения у взрослых.

Депрессия. Лечение при депрессии любого типа, включая реактивную и тяжелую депрессию, а также при депрессии, сопровождающейся тревожностью. В случае удовлетворительного ответа на лечение продолжение терапии эффективно для профилактики рецидивов депрессии.

Обсессивно-компульсивное расстройство. Устранение симптомов и профилактика рецидивов обсессивно-компульсивного расстройства.

Паническое расстройство. Устранение симптомов и профилактика рецидивов панического расстройства с сопутствующей агорафобией или без нее.

Социальные фобии/социально-тревожные расстройства. Устранение социальных фобий/социально-тревожных состояний.

Генерализованное тревожное расстройство. Устранение симптомов и профилактика рецидивов генерализованного тревожного расстройства.

Посттравматическое стрессовое расстройство. Лечение посттравматического стрессового расстройства.

препарат предназначен для перорального применения, рекомендуется принимать 1 раз в сутки — утром во время еды. Таблетку следует глотать не разжевывая.

Как и для всех других антидепрессивных средств, дозу необходимо тщательно подбирать индивидуально в течение первых 2–3 нед лечения, а затем корректировать ее в зависимости от клинических проявлений.

Курс лечения должен быть длительным, достаточным для того, чтобы обеспечить устранение симптомов. Этот период может длиться несколько месяцев при лечении депрессии, а при обсессивно-компульсивном и паническом расстройствах — еще дольше. Как и при применении других средств для лечения психических расстройств, следует избегать внезапной отмены препарата.

Депрессия. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. Для лечения некоторых больных может потребоваться повышение дозы. Это следует делать постепенно, повышая дозу на 10 мг (максимально до 50 мг/сут) в зависимости от клинической эффективности лечения.

Обсессивно-компульсивное расстройство. Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение необходимо начинать с дозы 20 мг/сут, а затем еженедельно повышать ее на 10 мг/сут. У некоторых больных улучшение состояния наблюдается только при применении максимальной дозы 60 мг/сут.

Паническое расстройство. Рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Лечение необходимо начинать с дозы 10 мг/сут, затем — еженедельно повышать ее на 10 мг, в зависимости от клинического эффекта. У некоторых больных улучшение состояния отмечают только при применении максимальной дозы 50 мг/сут.

Для снижения риска возможного увеличения выраженности симптоматики панического расстройства, которое часто отмечают в начале лечения этого заболевания, рекомендуется начинать лечение с невысокой дозы препарата.

Социальные-тревожные расстройства/социальные фобии. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. Для некоторых больных дозу можно постепенно повышать на 10 мг/сут — в зависимости от клинического эффекта лечения, вплоть до 50 мг/сут. Интервал между повышением доз должен быть не менее 1 нед.

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. Для некоторых больных с недостаточной эффективностью при приеме 20 мг дозу можно постепенно повышать на 10 мг/сут в зависимости от клинического эффекта, до 50 мг/сут.

Посттравматическое стрессовое расстройство. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут. Для некоторых больных с недостаточной эффективностью при приеме 20 мг дозу можно постепенно повышать на 10 мг/сут в зависимости от клинического эффекта, до 50 мг/сут.

Отмена Пароксетина. Как и при применении других препаратов для лечения психических заболеваний, следует избегать внезапной отмены препарата. Во время клинических исследований использовали режим постепенного снижения дозы препарата, который включал снижение суточной дозы на 10 мг/сут с интервалом в 1 нед. После достижения режима дозирования в 20 мг/сут больные еще неделю принимали препарат в такой дозе перед полной его отменой. В случае появления значительно выраженных симптомов при снижении дозы или после отмены лечения необходимо решать вопрос о возобновлении лечения в предыдущей дозе. Позже можно продолжать снижать дозу, но в более медленном темпе.

Пациенты пожилого возраста. Лечение следует начинать с применения обычной начальной дозы для взрослых, которую затем можно постепенно повысить до 40 мг/сут.

Дети. Препарат не показан для лечения детей.

Почечная и печеночная недостаточность. У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина —

повышенная чувствительность к пароксетину или любому другому компоненту препарата.

Пароксетин не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО, включая линезолид — антибиотик, который является обратным неселективным ингибитором МАО и метилтионина хлорида (метиленового синего), и раньше чем через 2 нед после прекращения лечения ингибиторами МАО (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Не следует применять ингибиторы МАО раньше чем через 2 нед после прекращения лечения пароксетином.

Препарат нельзя применять в сочетании с тиоридазином, поскольку, как и другие препараты, подавляющие печеночный фермент CYP 2D6, Пароксетин может повышать уровень тиоридазина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Применение тиоридазина может вызвать удлинение интервала Q–T с ассоциированной тяжелой желудочковой аритмией (например torsades de pointes) и внезапным летальным исходом.

Пароксетин нельзя назначать в комбинации с пимозидом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

кровь и лимфатическая система: повышенная кровоточивость преимущественно кожи и слизистых оболочек (главным образом экхимозы), тромбоцитопения.

Иммунная система: аллергические реакции (включая крапивницу и ангионевротический отек).

Эндокринная система: синдром, обусловленный недостаточной секрецией антидиуретического гормона.

Метаболизм и расстройства пищеварения: повышение уровня ХС, снижение аппетита, гипонатриемия. Гипонатриемия главным образом отмечается у больных пожилого возраста и иногда связана с синдромом, обусловленным недостаточной секрецией антидиуретического гормона.

Психические расстройства: сонливость, бессонница, ажитация, аномальные сны (включая кошмарные сновидения), спутанность сознания, галлюцинации, маниакальные реакции, беспокойство, деперсонализация, панические атаки, акатизия, суицидальные идеи и суицидальное поведение.

Симптомы, которые могут быть обусловлены основной болезнью

Нервная система: головокружение, тремор, головная боль, экстрапирамидные расстройства, судороги, акатизия, синдром беспокойных ног, серотониновый синдром (может включать ажитацию, спутанность сознания, диафорез, галлюцинации, гиперрефлексию, миоклонус, тахикардию и тремор), нарушение концентрации, дрожь.

Экстрапирамидные расстройства, включая орофациальную дистонию, отмечают у пациентов с двигательными нарушениями или у тех больных, которые лечатся нейролептиками.

Орган зрения: нечеткость зрения, мидриаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), острая глаукома.

Орган слуха: звон в ушах.

Сердечно-сосудистая система: синусовая тахикардия, постуральная гипотензия, транзиторное повышение или снижение АД, брадикардия.

Дыхательная система: зевота.

Пищеварительная система: тошнота, запоры, диарея, сухость во рту, желудочно-кишечные кровотечения.

Гепатобилиарная система: повышение уровня печеночных ферментов, расстройства со стороны печени (такие как гепатиты, иногда с желтухой и/или печеночной недостаточностью).

Кожа и подкожные ткани: повышенное потоотделение, кожные высыпания, зуд, кожные побочные реакции (включая полиморфную эритему, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), реакции фоточувствительности.

Мочевыделительная система: задержка мочеиспускания, недержание мочи.

Репродуктивная система: половая дисфункция, гиперпролактинемия/галакторея, приапизм.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия.

Общие расстройства: астения, увеличение массы тела, периферические отеки.

Симптомы, обусловленные отменой препарата: головокружение, расстройства чувствительности, расстройства сна, тревожность, головная боль, возбуждение, тошнота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, диарея, эмоциональная нестабильность, нарушение зрения, тахикардия, возбуждение.

Как и при применении других препаратов для лечения психических расстройств, отмена Пароксетина (особенно внезапная) может привести к возникновению таких симптомов, как головокружение, расстройства чувствительности (включая парестезии, ощущение электрошока и звон в ушах), нарушения сна (включая интенсивные сновидения), ажитация или тревожность, тошнота, головная боль, тремор, спутанность сознания, диарея, повышенное потоотделение, усиление сердцебиения, возбуждение, эмоциональная лабильность, расстройства зрения. У большинства пациентов эти симптомы являются легкой или умеренной степени и проходят без лечения. Особой группы риска по возникновению этих симптомов не существует, поэтому в случае необходимости отмены лечения Пароксетином дозу следует снижать постепенно (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пароксетин, принятый утром, не влияет отрицательно на качество или продолжительность сна. Кроме того, у больных с ответной реакцией на лечение пароксетином отмечают улучшение сна. При одновременном применении в клинической практике краткодействующих снотворных средств одновременно с антидепрессантами не выявлено дополнительных негативных реакций. Препарат в течение первых нескольких недель применения вызывает эффективное улучшение состояния при депрессии, исчезновение суицидальных мыслей и предотвращает обострение заболевания и риск повторного возникновения симптомов депрессии.

Дети и подростки. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидального поведения и мыслей у детей и подростков с тяжелыми депрессивными и другими психическими расстройствами. По данным клинических исследований, побочные эффекты, связанные с суицидальностью (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебностью (преимущественно агрессивность, противодействующее поведение и раздражительность), отмечали при лечении детей и подростков Пароксетином чаще по сравнению с плацебо-группой. Результаты по изучению безопасности препарата у детей и подростков по росту, развитию, когнитивным и поведенческим характеристикам отсутствуют.

Ухудшение клинического состояния и риск суицида у взрослых. Взрослые молодого возраста, особенно с тяжелыми депрессивными расстройствами, могут иметь повышенный риск возникновения суицидального поведения во время лечения Пароксетином.

У пациентов с депрессивными расстройствами могут обостряться симптомы депрессии и/или формироваться суицидальное мышление и поведение независимо от того, принимают они антидепрессанты или нет. Этот риск сохраняется, пока не наступит существенная ремиссия. Общим клиническим опытом лечения при всех курсах антидепрессантов является то, что риск суицидов может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых назначается Пароксетин, могут ассоциироваться с повышением риска суицидального поведения, и такие расстройства могут также сочетаться с большими депрессивными нарушениями. Дополнительно пациенты с суицидальным поведением и намерениями в прошлом, больные молодого возраста и пациенты с постоянным суицидальным настроением до начала курса лечения являются группой повышенного риска попыток самоубийств и суицидальных мыслей. Все они должны находиться под тщательным наблюдением для выявления ухудшения клинического состояния (включая развитие новых симптомов) и суицидальности во время лечения, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы (как повышения, так и снижения).

Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупредить о необходимости постоянного наблюдения за любым обострением состояния больного (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или мыслей о причинении себе вреда и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае их появления. Следует понимать, что появление некоторых симптомов, таких как ажитация, акатизия или мания, может быть связано как с течением заболевания, так и с курсом лечения (см. Акатизия, Мания и биполярное расстройство в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Следует рассматривать возможность изменения режима терапевтического лечения, включая отмену препарата у больных с клиническим ухудшением состояния (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно или не являются частью предыдущего симптомокомплекса этого пациента.

Акатизия. Редко применение Пароксетина или других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может ассоциироваться с развитием акатизии — состоянием, которое характеризуется ощущением внутреннего беспокойства и психомоторным возбуждением, таким как невозможность спокойно сидеть или стоять в сочетании с субъективным ощущением дискомфорта. Вероятность возникновения этого наибольшая в течение первых недель лечения.

Серотониновый синдром/нейролептический злокачественный синдром. В редких случаях лечение пароксетином может ассоциироваться с развитием серотонинового или симптомов, характерных для нейролептического злокачественного синдрома, особенно при сочетанном применении с другими серотонинергическими и/или нейролептическими препаратами. Поскольку эти синдромы могут вызывать жизненно опасные состояния, лечение Пароксетином следует прекратить в случае появления таких явлений (характеризующихся совокупностью таких симптомов, как гипертермия, ригидность, миоклонус, вегетативная нестабильность, с возможными быстрыми изменениями основных показателей функционального состояния организма, изменения психического статуса, включая спутанность сознания, раздражительность, предельную ажитацию с прогрессированием до делирия и комы) и назначить поддерживающую симптоматическую терапию. Пароксетин не следует применять в комбинации с серотониновыми прекурсорами (такими как L-трипофан, окситриптан) из-за риска развития серотонинергического синдрома (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Мания и биполярное расстройство. Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Является общепринятым (хотя нет подтвержденных данных контролируемых клинических исследований), что лечение таких эпизодов одним только антидепрессантом может повышать вероятность ускорения появления смешанных/маниакальных эпизодов у больных с повышенным риском развития биполярного расстройства. Перед началом лечения антидепрессантами больные должны быть тщательно обследованы с целью выявления у них какого-либо риска возникновения биполярного расстройства. Такое обследование должно включать детальное изучение истории болезни пациента, в том числе наличие суицидальных попыток, биполярных расстройств и депрессии у членов семьи. Следует учитывать, что Пароксетин не утвержден для лечения депрессии при биполярном расстройстве. Как и другие антидепрессанты, Пароксетин следует применять с осторожностью у больных, имеющих в анамнезе манию.

Тамоксифен. По данным некоторых исследований выявлено, что эффективность тамоксифена, измеряемая риском появления рецидива рака молочной железы/летальных случаев, может быть снижена при сочетанном применении с Пароксетином, поскольку пароксетин является необратимым ингибитором CYP 2D6 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Этот риск повышается с увеличением продолжительности сочетанного применения. При лечении рака молочной железы тамоксифеном пациенту следует назначать альтернативный антидепрессант с незначительным или полным отсутствием ингибирования CYP 2D6.

Препараты с влиянием на pH желудочного сока. У пациентов, которые применяют суспензию для перорального применения, pH желудочного сока может влиять на концентрацию пароксетина в плазме крови. Данные in vitro показывают, что кислая среда необходима для высвобождения активной субстанции из суспензии, поэтому абсорбция может быть снижена у пациентов с высоким pH желудочного сока или ахлоргидрией, а также после применения определенных препаратов (антацидные препараты, антагонисты H₂-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы), при сопутствующих заболеваниях (например атрофические гастриты, злокачественная анемия, хроническая инфекция Helicobacter pylori), после хирургических вмешательств (ваготомия, гастрэктомия). Зависимость от pH необходимо принимать во внимание при изменении лекарственной формы пароксетина (например концентрация пароксетина в плазме крови может снижаться после перехода от применения таблеток к применению суспензии для перорального применения у пациентов с высоким уровнем pH желудочного сока). Поэтому осторожность рекомендуется пациентам в начале или в конце лечения препаратами, которые повышают pH желудочного сока. В вышеописанных случаях существует возможность изменения дозы.

Переломы костей. По данным эпидемиологических исследований по изучению риска возникновения переломов костей, при применении некоторых антидепрессантов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, сообщалось об ассоциативной связи с переломами. Риск возникает при лечении и является максимальным на начальных стадиях терапии. При лечении больных пароксетином следует учитывать возможность возникновения переломов костей.

Ингибиторы МАО. Лечение Пароксетином следует начинать с осторожностью, не ранее чем через 2 нед после прекращения приема ингибиторов МАО; дозу необходимо повышать постепенно — до достижения оптимальной реакции.

Почечная/печеночная недостаточность. Рекомендуется применять с осторожностью для лечения пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью.

Сахарный диабет. У больных сахарным диабетом лечение ингибиторами обратного захвата серотонина может изменять гликемический профиль, поэтому дозу инсулина и/или пероральных противодиабетических препаратов следует корректировать.

Эпилепсия. Пароксетин, как и другие антидепрессанты, следует применять с осторожностью при лечении больных эпилепсией.

Приступы. У больных, принимающих Пароксетин, общая частота приступов составляет

Электроконвульсивная терапия. Накоплен лишь незначительный клинический опыт применения Пароксетина в сочетании с электроконвульсивной терапией.

Глаукома. Пароксетин, как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, может вызывать мидриаз, поэтому его следует применять с осторожностью у больных с закрытоугольной глаукомой.

Гипонатриемия. Иногда отмечались случаи развития гипонатриемии, преимущественно у больных пожилого возраста. После отмены Пароксетина признаки гипонатриемии в основном проходили.

Геморрагии. После лечения Пароксетином отмечали кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки (включая желудочно-кишечные кровотечения). Поэтому Пароксетин следует применять с осторожностью при лечении больных, которым одновременно назначены препараты с повышенным риском появления кровотечения, а также с частыми кровотечениями или предрасположенностью к ним.

Заболевания сердца. При лечении пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца следует придерживаться обычных мер предосторожности.

Симптомы, выявляемые у взрослых при отмене Пароксетина. По данным клинических исследований, у взрослых побочные реакции при отмене лечения Пароксетином возникали у 30% больных по сравнению с 20% больных, получавших плацебо. Появление симптомов при отмене препарата не аналогично ситуации, когда возникают привыкание или зависимость от препарата при злоупотреблении им.

Сообщалось о таких симптомах, как спутанность сознания, сердцебиение, эмоциональная нестабильность, раздражительность, нарушения зрения, головокружение, расстройства чувствительности (включая парестезии, ощущение электрошока и шум в ушах), нарушения сна (включая интенсивные сновидения), ажитация или тревожность, тошнота, тремор, судороги, повышенное потоотделение, головная боль, диарея. В целом эти симптомы являются легкими или имеют умеренный характер, хотя у некоторых пациентов они могут быть более интенсивными. Они возникают обычно в течение первых нескольких дней после отмены препарата, но были единичные случаи возникновения этих симптомов у пациентов, случайно пропустивших прием одной дозы. Обычно эти симптомы проходят самостоятельно в течение 2 нед, хотя у некоторых пациентов этот процесс может быть длительным (2–3 мес и дольше). Поэтому рекомендуется при отмене Пароксетина дозу снижать постепенно, в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей больного (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Симптомы, выявляемые у детей и подростков при отмене Пароксетина. По данным клинических исследований, у детей и подростков побочные реакции при отмене лечения пароксетином возникали у 32% больных по сравнению с 24% больных, получавших плацебо. После отмены пароксетина возникали такие побочные эффекты (с частотой не менее чем у 2% пациентов, и с частотой возникновения в 2 раза выше по сравнению с плацебо-группой): эмоциональная лабильность (включая суицидальные намерения, попытки самоубийства, изменения настроения и плаксивость), нервозность, головокружение, тошнота и боль в животе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Применение в период беременности или кормления грудью. Фертильность. По данным некоторых клинических исследований показано, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, включая Пароксетин, могут повлиять на качество спермы. Считается, что эти явления проходят после прекращения лечения. Изменение качественных характеристик спермы может влиять на фертильность некоторых мужчин.

Беременность. По данным исследований на животных, тератогенного или эмбриотоксического эффекта не выявлено.

По данным недавних эпидемиологических исследований по наблюдению за результатами беременности у женщин, лечившихся антидепрессантами в I триместр беременности, сообщалось о повышении риска врожденных нарушений развития, главным образом сердечно-сосудистых (например дефекта предсердной или межжелудочковой перегородки), связанных с приемом пароксетина. Согласно этим данным можно предположить, что риск рождения младенца с сердечно-сосудистым дефектом у женщины, которая лечилась пароксетином в период беременности, составляет примерно 1:50 по сравнению с ожидаемым риском возникновения данного дефекта в общей популяции, что составляет примерно 1:100.

Врач должен учесть возможность применения альтернативного лечения беременной или женщины, которая планирует забеременеть, и назначать пароксетин лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае принятия решения о прекращении лечения беременной следует за дополнительной информацией обратиться в соответствующие разделы инструкции по применению лекарственных средств, где описаны дозы и симптомы, возникающие при прекращении лечения пароксетином (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Имеются сообщения о преждевременном рождении детей у женщин, лечившихся пароксетином или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, хотя причинных взаимосвязей с приемом препарата не установлено.

Необходимо обследовать новорожденных, если беременная продолжала принимать пароксетин в III триместр беременности, поскольку есть сообщения о развитии осложнений у новорожденных при лечении матери пароксетином или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина в этот период, хотя причинная взаимосвязь с приемом препарата не установлена. Сообщалось о таких эффектах: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, колебания температуры тела, трудности при кормлении, рвота, гипогликемия, гипертензия, гипотония, гиперрефлексия, тремор, дрожь, возбудимость, летаргия, постоянный плач и сонливость. В некоторых сообщениях симптомы были описаны как неонатальные проявления синдрома отмены. В большинстве случаев они возникают сразу или вскоре (

По данным эпидемиологических исследований, применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (включая пароксетин) у беременных, особенно на поздних сроках беременности, ассоциировалось с повышенным риском развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных. У женщин, принимавших ингибиторы обратного захвата серотонина на поздних сроках беременности, такой риск повышался в 4–5 раз по сравнению с общей группой пациентов (1–2 случая на 1000 беременных в общей группе пациентов).

Кормление грудью. Небольшое количество пароксетина попадает в грудное молоко. Признаков влияния препарата на новорожденных не выявлено, однако пароксетин не следует применять в период кормления грудью, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Опыт применения Пароксетина в клинической практике свидетельствует, что этот препарат не влияет на когнитивные функции или психомоторные реакции. Однако, как и при применении других психоактивных препаратов, пациентов следует предупредить о возможном нарушении способности управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами во время лечения.

серотонинергические препараты. Как и при применении других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, сочетанное применение с серотонинергическими препаратами может приводить к 5-HT-ассоциированному эффекту (серотониновому синдрому).

Применять Пароксетин с такими серотонинергическими препаратами, как L-триптофан, триптаны, трамадол, другие ингибиторы обратного захвата серотонина, литий, фентанил и трава зверобоя (Hypericum perforatum), следует с осторожностью и с обязательным тщательным контролем клинического состояния пациента. Сочетанное применение пароксетина и ингибиторов МАО (включая линезолид — антибиотик, являющийся обратным неселективным ингибитором МАО, и метилтионина хлорид (метиленовый синий) противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пимозид. По данным исследования относительно сочетанного применения разовой низкой дозы пимозида (2 мг) и пароксетина, зафиксировано повышение уровня пимозида. Это объяснено известными CYP D26-ингибиторными свойствами пароксетина. В связи с узким терапевтическим индексом пимозида и его способностью удлинять интервал Q–T сочетанное применение пимозида и пароксетина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Метаболизм и фармакокинетика пароксетина могут изменяться под влиянием индукции или ингибирования ферментов, принимающих участие в метаболизме лекарственных средств.

При одновременном применении Пароксетина с препаратами, которые ингибируют ферменты, рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы. При сочетанном применении с препаратами, которые индуцируют ферменты (карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин), потребности в изменении начальной дозы пароксетина нет. Изменять дозу в течение последующего лечения необходимо в соответствии с клиническим эффектом (переносимость и эффективность).

Фосампренавир/ритонавир. Сочетанное применение фосампренавира/ритонавира с пароксетином существенно снижает плазменный уровень пароксетина. Изменять дозу в течение последующего лечения необходимо в зависимости от клинического эффекта (переносимость и эффективность).

Проциклидин. При ежедневном применении пароксетина значительно повышается уровень проциклидина в плазме крови. В случае появления антихолинергических эффектов доза проциклидина должна быть снижена.

Антиконвульсанты. Карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия. При одновременном применении с этими препаратами не отмечено какого-либо влияния на фармакокинетику/фармакодинамику препарата у больных эпилепсией.

Способность пароксетина подавлять фермент CYP 2D6. Пароксетин, как и другие антидепрессанты, которые представляют собой ингибиторы обратного захвата серотонина, замедляет активность фермента CYP 2D6 системы цитохрома P450. Угнетение CYP 2D6 может приводить к повышению в плазме крови концентрации одновременно введенных препаратов, метаболизирующихся этим ферментом. К таким препаратам относятся некоторые трициклические антидепрессанты (например амитриптилин, нортриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазиновые нейролептики (например перфеназин и тиоридазин), рисперидон, атомоксетин, некоторые антиаритмические средства типа 1c (например пропафенон и флекаинид) и метопролол.

Тамоксифен. Тамоксифен — пролекарство, которое активируется с помощью CYP 2D6. Угнетение CYP 2D6 пароксетином может привести к снижению концентрации в плазме крови активного компонента и соответственно снижению эффективности тамоксифена. Тамоксифен имеет важный активный метаболит эндоксифен, продуцируемый CYP 2D6, и является важной составной частью эффективности тамоксифена. Необратимое ингибирование CYP 2D6 пароксетином приводит к снижению концентрации эндоксифена в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

CYP 3A4. В экспериментах in vivo сочетанное применение пароксетина и терфенадина — субстрата для фермента CYP 3A4 — при достижении постоянной концентрации в крови не сопровождалось влиянием пароксетина на фармакокинетику терфенадина. Аналогичное in vivo изучение взаимодействия не выявило какого-либо влияния препарата на фармакокинетику альпроазолама и наоборот. Одновременное введение пароксетина и терфенадина, альпразолама и других препаратов, которые являются субстратами для CYP 3A4, не может быть опасным.

При проведении клинических исследований установлено, что на всасывание или фармакокинетику пароксетина не влияют либо практически не влияют (то есть не требуют изменения дозы) следующие факторы: еда, антациды, дигоксин, пропранолол, алкоголь.

Пароксетин не усиливает нарушения умственных и моторных реакций, вызванных действием алкоголя, однако употреблять алкогольные напитки во время лечения пароксетином не рекомендуется.

Пероральные антикоагулянты. При сочетанном применении пероральных антикоагулянтов и пароксетина возможно возникновение фармакодинамического взаимодействия, что может вызвать повышение антикоагулянтной активности и риск кровотечений. Поэтому пароксетин пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, следует назначать с осторожностью.

НПВП, ацетилсалициловая кислота и антитромбоцитарные средства. При одновременном применении НПВП/ацетилсалициловой кислоты и пароксетина может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие, что может вызвать повышение риска кровотечений.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и пероральных антикоагулянтов, препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов или повышающих риск кровотечений (например атипичные нейролептики, такие как клозапин, фенотиазин, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота, НПВП, ингибиторы ЦОГ-2), а также при применении у пациентов с кровотечениями в анамнезе или нарушениями свертывания крови, которые могут вызвать кровотечение.

Препараты с влиянием на pH желудочного сока. Данные in vitro демонстрируют, что диссоциация пароксетина и суспензии для перорального применения является pH-зависимой. В результате препараты, которые изменяют pH желудочного сока (например антацидные препараты, ингибиторы протонной помпы или антагонисты H₂-рецепторов гистамина), могут влиять на плазменную концентрацию пароксетина у пациентов, применяющих суспензию для перорального применения.

в случае передозировки Пароксетина, кроме симптомов, указанных в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, отмечали повышение температуры тела, изменения АД, непроизвольные сокращения мышц, беспокойство и тахикардию.

Все эти эффекты у пациентов в основном проходили без тяжелых последствий даже после применения дозы 2000 мг. Иногда наблюдались кома или изменения параметров ЭКГ, очень редко — летальные исходы, но в основном в таких случаях Пароксетин принимали вместе с другими психотропными средствами и иногда — с алкоголем.

Специфический антидот неизвестен. Лечение передозировки должно включать общие терапевтические мероприятия, такие же, как и при передозировке других антидепрессантов. Показано проведение поддерживающего лечения при контроле жизненно важных показателей и тщательном наблюдении за состоянием больного.

при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.