Ксарелто 2.5 мг №56 таблетки - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

Состав

действующее вещество: rivaroxaban;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый (Е172), полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом «Байер» — с другой.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Антитромботические средства. Код АТХ B01A F01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренние и внешние пути коагуляционного каскада, в результате чего подавляется формирование тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не угнетает активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении людям наблюдается дозозависимое подавление активности фактора Ха. Ривароксабан проявляет дозозависимый влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрацией в плазме крови (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. 

При использовании других реагентов результаты будут другими. Показания по ПВ следует оценивать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В ходе клинико-фармакологического исследования подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторов (факторы ИИ, IX и Х ) и РСС с 4 факторов (факторы ИИ, VII, IX и X). 

При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (Neoplastin) примерно на 1,0 секунду за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов следующие значения снизились примерно на 3,5 секунды. Зато РСС с 3 факторов имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторов (см. Раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. 

Во время лечения ривароксабаном в пределах стандартной клинической практики проведения мониторинга параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

Клинические исследования ривароксабана были проведены с целью определения эффективности препарата Ксарелто® для предотвращения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов, недавно перенесших ОКС (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST [ NSTEMI] или нестабильная стенокардия [НС]). 

В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для лечения в одной из трех групп: Ксарелто® 2,5 мг перорально дважды в день, Ксарелто® 5 мг перорально дважды в день или плацебо дважды в день, применявшиеся вместе или только с ацетилсалициловой кислотой (АСК), или с АСК и тиенопиридины (клопидогрелем или тиклопидином).

 Пациенты с ОКС в возрасте до 55 лет имели или сахарный диабет, или инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя продолжительность терапии составила 13 месяцев и общая продолжительность терапии составляла почти 3 года. 93,2% пациентов получали АСК в качестве сопутствующей терапии плюс тиенопиридины и 6,8% — только АСК. 

Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарные терапию, 98,8% получали клопидогрел, 0,9% — тиклопидин и 0,3% — празугрель. Пациенты получали первую дозу препарата Ксарелто® течение периода от 24 часов до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но скорее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда Парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.

Оба режима приема ривароксабана (2,5 мг дважды в день и 5 мг дважды в день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективны в отношении дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых событий. 

Поскольку режим приема ривароксабана 2,5 мг дважды в день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньший риск кровотечений при применении ривароксабана в низкой дозе препарат Ксарелто® следует применять в дозе 2,5 мг дважды в день в комбинации с АСК или с АСК и клопидогрелем / тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после ОКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.

По сравнению с плацебо препарат Ксарелто® значительно снижал частоту летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта (первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было обусловлено уменьшением количества летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и проявилась довольно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии (см. Таблицу 1). 

Частота случаев массивного кровотечения, не связанной с аортокоронарного шунтирования, по определению TIMI (основной показатель безопасности) была выше у пациентов, получавших препарат Ксарелто®, чем у пациентов, которым был назначен плацебо (см. Таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, которая потребовала лечения внутривенными инотропных препаратов и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, в группе Ксарелто® и плацебо была статистически незначимой.

Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию ІІІ фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

Объект исследования	Пациенты с недавно перенесенным ГКСa
Лечебная доза	Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки, N=5114, n (%) Относительный риск (95 % ДI) значения pb	Плацебо N=5113 n (%)
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда или инсульт	313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*	376 (7,4 %)
Смерть по любой причине, инфаркт миокарда или инсульт	320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*	386 (7,5 %)
Смерть по любой причине, инфаркт смерть от сердечно-сосудистого захворюваннямиокарда или инсульт	94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**	143 (2,8 %)
Смерть по любой причине	103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**	153 (3,0 %)

^a модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов;

^b по сравнению с плацебо; значение р для логрангового критерия;

* статистическое преимущество; 

** номинальная значимость 

 

Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

Объект исследования	Пациенты с недавно перенесенным ГКСa
Лечебная доза	Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки, N=5115, n (%) Относительный риск (95 % ДІ) значения pb	Плацебо N=5125 n (%)
Массивные кровотечения, не связанные с аорто-коронарным шунтированием по определению TIMI	65 (1,3 %) 3,46 (2,08; 5,77) p =	19 (0,4 %)
Летальные кровотечения	6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450	9 (0,2 %)
Симптоматическая внутричерепное кровоизлияние	14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037	5 (0,1 %)
Артериальная гипотензия, требовала лечения внутривенными инотропных препаратов	3 (0,1 %)	3 (0,1 %)
Хирургическое вмешательство по поводу кровотечения, не останавливается	7 (0,1 %)	9 (0,2 %)
Переливание более 4 единиц крови в течение 48 часов	19 (0,4 %)	6 (0,1 %)

^a популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и которая получает лечение;

^b по сравнению с плацебо; значение р для логранговго критерия;

* статистически значимый показатель. 

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) / заболевания периферических артерий (ЗПА)

В ходе исследования III фазы COMPASS (27395 пациентов) продемонстрирована эффективность и безопасность препарата Ксарелто® для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или рецидивирующим заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты были под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум — 3,9 года.

Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразола или плацебо. Все пациенты (78,0% мужчины, 22,0% женщины) были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для лечения в одной из трех групп: Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день, Ксарелто® 5 мг 2 раза в день или только АСК 100 мг 1 раз в день и их соответствующие плацебо.

Пациенты с ИБС имели ИБС с многососудистом поражением и / или перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте до 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с привлечением не менее двух сосудистых бассейнов или по меньшей мере с двумя дополнительными факторами риска.

Пациенты с заболеванием периферических артерий имели или перенесенные хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или чрескожная транслюминарна ангиопластика или ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, или перемежающейся хромотой с соотношением артериального давления нижних конечностей к артериального давления верхних конечностей

Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии или других никак АСК антиагрегантов, или пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выброса

Препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации событий сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта (см. Таблицу 3).

У пациентов, лечившихся препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК

100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг, отмечалась достоверно более высокая частота событий первичного показателя безопасности (массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. Таблицу 4).

Преимущество препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в день по сравнению с АСК 100 мг наблюдалась для первичного показателя эффективности ОР = 0,89 (95% ДИ 0,7-1,1) в пациентов ≥75 лет (частота событий 6,3% по сравнению с 7,0%) и ОР = 0,70 (95% ДИ 0,6-0,8) у пациентов

Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фази COMPASS

Объект исследования	Пациенты с ИХС/ЗПА a
Лечебная доза	Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки N=9152		АСК 100 мг 1 раз в сутки  N=9126
	Пациенты с явлениями	KM %	Пациенты с явлениями		KM %	ВР (95% ДІ)	значения p b
Инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистого заболевания	379 (4,1%)	5,20%	496 (5,4%)	7,17%		0,76 (0,66; 0,86)	p = 0,00004*
Инсульт	83 (0,9%)	1,17%	142 (1,6%)	2,23%		0,58 (0,44; 0,76)	p = 0,00006
Инфаркт миокарда	178 (1,9%)	2,46%	205 (2,2%)	2,94%		0,86 (0,70; 1,05)	p = 0,14458
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания	160 (1,7%)	2,19%	203 (2,2%)	2,88%		0,78 (0,64; 0,96)	p = 0,02053
Смерть по любой причине	313 (3,4%)	4,50%	378 (4,1%)	5,57%		0,82 (0,71; 0,96)
Острая ишемия конечности	22 (0,2%)	0,27%	40 (0,4%)	0,60%		0,55 (0,32; 0,92)

^a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ; 

^b по сравнению с АСК 100 мг значение р для логрангового критерия;

* статистически превосходящее снижение частоты событий первичного показателя эффективности; 

ДИ – доверительный интервал; 

KM % – оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-м дне за Капланом-Майером 

Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фази COMPASS

Объект исследования	Пациенты с ИХС/ЗПАa
Лечебная доза	Ксарелто 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК 100 мг 1 раз в сутки, N=9152 n (кумулятивный риск, %)	АСК 100 мг 1 раз в сутки N=9126 n (кумулятив-ный риск 5 , %)	Относительный риск (95 % ДІ) значения pb
Массивные кровотечения (модифицированное определение, ISTH)	288 (3,9%)	170 (2,5%)	1,70 (1,40;2,05) p
Летальные кровотечения	15 (0,2%)	10 (0,2%)	1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164
Симптоматическая кровотечение в критический орган (нелетальное)	63 (0,9%)	49 (0,7%)	1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679
Кровотечение в месте хирургического вмешательства, требует повторного оперативного вмешательства (нелетальная, не у критический орган)	10 (0,1%)	8 (0,1%)	1,24 (0,49;3,14)            p = 0,65119
Кровотечение, привела к госпитализации (нелетальная, не у критический орган, не требует повторного оперативного вмешательства)	208 (2,9%)	109 (1,6%)	1,91 (1,51;2,41) p
С пребыванием в госпитале ночью	172 (2,3%)	90 (1,3%)	1,91 (1,48;2,46) p
Без пребывания в госпитале ночью	36 (0,5%)	21 (0,3%)	1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983
Массивное желудочно-кишечное кровотечение	140 (2,0%)	65 (1,1%)	2,15 (1,60;2,89) p
Массивное внутрибрюшное кровотечение	28 (0,4%)	24 (0,3%)	1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858

^a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ

^b по сравнению с АСК 100 мг значение р для логрангового критерия; 

ДИ – доверительный интервал 

Кумулятивный риск– оценка за Капланом-Майером на 30 месяцев; 

ISTH – Международное общество по изучению тромбоза и гемостаза. 

ИБС с сердечной недостаточностью

Исследование COMMANDER HF включало 5022 пациентов с сердечной недостаточностью и выраженной ишемической болезнью сердца после госпитализации по поводу декомпенсации сердечной недостаточности (СН), которые были рандомизированы в группу, получала ривароксабан 2,5 мг дважды в день (N = 2507) и группу, получавшей плацебо (N = 2515). Общая медиана продолжительности лечения составляла 504 дня.

У пациентов должна была быть симптоматическая СН в течение по крайней мере 3 месяцев с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%, задокументированной в течение года накануне включения в исследование. В начале исследования медиана фракции выброса составила 34% (IQR: 28-38%); 53% пациентов имели СН III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Первичный анализ эффективности (то есть совокупность событий смерти по всем причинам, ИМ или инсульта) не показал статистически значимой разницы между группой ривароксабана 2,5 мг и группой плацебо с ОР = 0,94 (95% ДИ 0,84-1,05), р = 0,270. 

Показатель смертности по всем причинам не отличался в группах ривароксабана и плацебо по количеству событий (частота событий на 100 пациенто-лет 11,41 против 11,63, ВР: 0,98; 95% ДИ: 0,87 до 1,10; р = 0,743). Частота случаев ИМ на 100 пациенто-лет в группах ривароксабана и плацебо составляла 2,08 и 2,52 (ВР 0,83; 95% ДИ: 0,63 до 1,08; р = 0,165), а частота событий инсульта на 100 пациенто-лет — 1,08 и 1,62 (ВР: 0,66; 95% ДИ: 0,47 до 0,95; р = 0,023) соответственно. 

Основной показатель безопасности (то есть совокупность летальных кровотечений или кровотечений в критический орган, могут привести к стойкой утрате трудоспособности, наблюдался у 18 (0,7%) пациентов в группе лечения ривароксабаном 2,5 мг дважды в сутки и у 23 (0,9 %) пациентов в группе плацебо (ОР = 0,80; 95% ДИ 0,43-1,49; р = 0,484). 

В группе ривароксабана наблюдалось статистически значимое повышение частоты событий массивного кровотечения по определению ISTH по сравнению с плацебо (частота событий на 100 пациенто-лет: 2,04 и 1,21 (ВР 1,68; 95% ДИ: 1,18-2,39; р = 0,003) соответственно).

В подгруппе пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эффекты лечения ривароксабаном в исследовании COMPASS были аналогичными эффектам, которые наблюдались во всей популяции исследования (см. ИБС / ОПА).

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан было по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидном синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки.

Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина

Тромботические явления были у 12% пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабану (4 ишемических инсультов и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) группы варфарина.

Применение детям

Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований по применению препарата Ксарелто® одной или нескольким подгруппам детей для лечения тромбоэмболических осложнений.

Европейская медицинская агентство отказалось от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований с применением препарата Ксарелто® всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений (см. Также раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Абсорбция 

Ривароксабан быстро всасывается максимальная концентрация (max) достигается через 2-4 часа после приема.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг высока и составляет 80-100% независимо от приема пищи. Применение таблеток ривароксабана 2,5 мг, 10 мг во время еды не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Препарат Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении его в дозах до 15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.

Всасывания ривароксабана зависит от его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29% и Cmax на 56% при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. 

Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка из-за возможного снижения абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг, предназначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой пищи, аналогичная с биодоступностью ривароксабана, принятого в виде целой таблетки. 

Учитывая предполагаемый дозопропорцийний фармакокинетический профиль ривароксабана, данные по биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, касаются и низких доз ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, Vss составляет примерно 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Ривароксабан выводится преимущественно в виде метаболитов (примерно ⅔ дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом, с помощью активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации является морфолинового группа, подвергается окислительному разложению, и амидные группы, подлежащих гидролиза.

Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков

Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан играет наиболее важную роль в человеческой плазме, важные или активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет примерно 10 л / ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. 

При пероральном применении элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабана из плазмы крови составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пациентов пожилого возраста. 

Особые категории

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не обнаружено.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие пониженного (воображаемого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Масса тела пациента

Слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет менее 25%). Коррекция дозы не требуется.

Межэтнические особенности

Клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ривароксабана у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.

Печеночная недостаточность

У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) наблюдали лишь незначительные различия фармакокинетики ривароксабана (в среднем 1,2-кратное увеличение показателей AUC), что почти совпадали с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.

У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в

2,6 раза. У этих пациентов также отмечали пониженное вывода ривароксабана с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных по пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести угнетения активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также (2,1-кратно) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печени средней тяжести были более чувствительными к ривароксабана, что приводило к более крутой кривой ФК / ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.

Препарат Ксарелто® противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С (см. Раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое коррелирует со снижением функции почек, определяли по КК.

У лиц с легким (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), средней тяжести (клиренс креатинина

30-49 мл / мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Согласно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов.

У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было большим в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцев; ПЧ подобным образом рос в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентов с клиренсом креатинина

Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови вывода ривароксабана из организма во время диализа маловероятно. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина

Фармакокинетические данные, отмеченные у больных

У пациентов с ОКС, которые получают ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с целью профилактики атеротромботических явлений, средний геометрический показатель концентрации (90% прогностический интервал) через 2-4 часа и спустя около 12 часов после приема препарата (время, что примерно отражает достижения максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составил 47 (13-123) и 9,2 (4,4-18) мкг / л соответственно.

Фармакокинетические / фармакодинамические взаимосвязи

Оценку фармакокинетического / фармакодинамического (ФК / ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз (от 5 до 30 мг 2 раза в сутки ). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. 

Что касается ПЧ, линейная модель пересечения отрезков обычно позволяет получить достоверные данные. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ составлял около 13 секунд, а угловой коэффициент — 3-4 секунды / (100 мкг / л). Результаты анализов ФК / ФД взаимосвязей в исследованиях II фазы и III фазы с данными, полученным у здоровых добровольцев.

Применение детям

Эффективность и безопасность применения препарата детям не изучали.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксично, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные в ходе исследований токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в частности, геморрагические поражения). 

При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальной токсичность (постимплантацийни потери, задержка / прогрессирования окостенения, рассеянные светлоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась пониженная жизнеспособность потомства при дозировке, было токсичным для самок.

Показания

• Препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС) с повышенным уровнем сердечных биомаркеров (см. Разделы «Противопоказания», « особенности применения »,« Фармакологические »).

• Препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или рецидивирующим заболеванием периферических артерий (ЗПА) с высоким риском ишемических явлений.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ривароксабана или к вспомогательным веществам препарата.

• Клинически значимая активное кровотечение.

• Повреждение или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений. Они могут включать имеющиеся на данный момент или недавно обнаруженные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавний внутричерепное кровоизлияние, обнаруженное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальными или внутрицеребральном сосудистые аномалии.

• Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначают в дозе, необходимых для обеспечения функционирования катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Сопутствующая терапия ГКС с использованием антиагрегантных средств у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе (см. Раздел «Особенности применения»).

• Сопутствующая терапия ИБС / ОПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца (см. Раздел «Особенности применения»).

• Заболевания печени, ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Раздел «Фармакокинетика»).

• Период беременности и кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день) или ритонавиром (600 мг 2 раза в день) приводило к 2,6-кратного / 2,5 кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратного / 1, 6-кратного увеличения средней максимальной концентрации ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может приводить к повышению риска кровотечения. 

Несмотря на это, применение препарата Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (см. Раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей вывода ривароксабана из организма, CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови меньшей степени. 

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), что является мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимой для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно ингибирует изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимой для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. 

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. Раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в день) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение максимальной концентрации ривароксабана. 

Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимой для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая ограниченные клинические данные по дронедарона, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-Ха, не сопровождался дополнительными изменениями результатов анализов на свертываемость крови (ПЧ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)). Эноксапарин не менял фармакокинетику ривароксабана.

Учитывая повышение риска кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают другие антикоагулянты (см. Раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдали. Однако в отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

При одновременном применении ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой (500 мг) не наблюдалось ни клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb / IIIa рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений (см. Раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или ИЗЗСН вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно высокий уровень крупных и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с варфарина (МНО 2,0-3,0) на ривароксабан (20 мг) или ривароксабана (20 мг) в варфарин (МНО 2,0-3,0) увеличивался протромбиновое время / МНО (тест Neoplastin) более как аддитивно (индивидуальные значения международного нормализованного отношения (МНО) достигали 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновое потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если необходимо оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, можно определить подавление активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина все тесты (включая ПО, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект ривароксабана.

Если необходимо определять фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать тест МНО при минимальной плазменной концентрации ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан меньше влияет на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, приводило к приблизительно 50% снижение средней AUC ривароксабана и параллельного уменьшения его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления симптомов тромбоза.

Другие препараты сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатина (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не угнетает и не индуцирует одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб свертывания (ПЧ, АЧТВ, Hep Test) является предусмотренным учитывая механизм действия ривароксабана (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

У пациентов с ОКС изучались эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® 2,5 мг вместе с антитромбоцитарных средств АСК или АСК с клопидогрелем / тиклопидином. Лечение в комбинации с другими антиагрегантными препаратами, например празугрелем или тикагрелором, не исследовалась и поэтому не рекомендуется применять такую ​​терапию.

У пациентов с высоким риском ишемических явлений с ИБС / ОПА эффективность и безопасность препарата Ксарелто® 2,5 мг исследовались только при применении в комбинации с АСК.

В течение периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение, что соответствует практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие препарат Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применения препарата Ксарелто® следует прекратить (см. Раздел «Передозировка»).

В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальную вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном на фоне одно- или двухкомпонентной антиагрегантной терапии. 

Поэтому дополнительно к надлежащему клинического наблюдения в соответствующих случаях целесообразно проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений.

В определенных категорий пациентов, согласно указанным ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Учитывая этот факт целесообразность применения препарата Ксарелто® в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапии пациентам с известным повышенным риском возникновения кровотечения должно быть тщательно взвешенная с учетом пользы по предупреждению атеротромботических явлений. 

Кроме этого, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. Раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения регулярного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов антифактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана могут повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Препарат Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл / мин), которые попутно применяют препараты, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Назначение препарата Ксарелто® пациентам, которые получают системное лечение противогрибковыми препаратами азольные группы (например кетоконазол, итраконазол, вориконазолом и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например ритонавиром), не рекомендуется. 

Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИЗЗСН).

При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, получающие лечение препаратом Ксарелто® и АСК или препаратом Ксарелто®, АСК и клопидогрелем / тиклопидином должны продолжать предварительно начатое лечение НПВП в качестве сопутствующей терапии только в том случае, если польза от его применения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечений

Препарат Ксарелто®, как и другие антитромботические препараты не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

• врожденной или приобретенной патологии свертывания крови

• неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;

• другой желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, может потенциально приводить к геморрагических осложнений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);

• сосудистой ретинопатии;

• бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Следует с осторожностью назначать пациентам с ОКС и ИБС / ОПА, которые имеют:

• возраст ³ 75 лет и одновременно получают только АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку польза / риск проведенного лечения у каждого отдельного пациента;

• низкую массу тела (

• ИБС с тяжелой симптомной сердечной недостаточностью. Данные исследования свидетельствуют о том, что такие пациенты могут получить меньшую пользу от лечения ривароксабаном (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, которые недавно перенесли транскатетерная замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что препарат Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляции у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять препарат Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидном синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений в сравнению с таковыми при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с инсультом и / или ТИА в анамнезе

Пациенты с острым коронарным синдромом

Препарат Ксарелто® 2,5 мг противопоказан пациентам с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»). Изучали единичные случаи применения препарата у пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные данные по эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарним инсультом перенесенным в течение последнего месяца, не исследовали (см. Раздел «Противопоказания»).

Cпинномозговая (эпидуральная / спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальных анестезии (эпидуральной / спинальной анестезии) или выполнении спинальной / эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также может способствовать повышению риска указанных осложнений. 

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (таких как онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Отсутствует клинический опыт применения препарата Ксарелто® 2,5 мг в комбинации с АСК или АСК с клопидогрелем или тиклопидином в таких ситуациях.

Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированной с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной / спинальной) анестезией или пункцией, необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. 

Установка и удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известен.

Следует прекратить применение ингибиторов агрегации тромбоцитов согласно рекомендациям изложенным в инструкции по применению соответствующего лекарственного средства.

Рекомендации по дозировке препарата до и после инвазивных процедур и оперативного вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12:00 до начала вмешательства, если это возможно и базируется на клиническом решении врача. 

Если оперативное вмешательство можно отсрочить и антитромбоцитарных эффект не соответствует необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска возникновения кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.

Применение препарата Ксарелто® нужно восстановить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только достигнуто адекватного гемостаза и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, установленного врачом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Аллергические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. Раздел «Побочные реакции»).

 Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является самым высоким в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходила в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и / или образование пузырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ксарелто® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять препарат Ксарелто® только с эффективной контрацепцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Препарат Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как синкопальное состояние (редко) или головокружение (часто) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются такие побочные реакции, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® беременным женщинам не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. Раздел «Фармакологические свойства»). 

Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечений и данные о прохождении ривароксабана через плаценту применения препарата Ксарелто® во время беременности противопоказано (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® кормления грудью не установлены. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Согласно препарат Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращения / приостановления от терапии.

Фертильность

Специальные исследования влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводили. При исследовании фертильности у самцов и самок животных не было отмечено никаких изменений (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять препарат Ксарелто® только с эффективной контрацепцией.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза 2,5 мг 2 раза в день.

Острый коронарный синдром

Пациенты, принимающие препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки также должны принимать АСК в дозе 75-100 мг или АСК в суточной дозе 75-100 мг вместе с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или со стандартной суточной дозой тиклопидина.

Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента, учитывая соотношение риск развития ишемических нарушений и кровотечений. Учитывая ограниченный опыт применения препарата в период до 24 месяцев, решение о продолжительности лечения свыше 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Применение препарата Ксарелто® следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ГКС (включая реваскуляризационных процедуры). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать не ранее чем через 24 часа после госпитализации, тогда как терапию парентеральными антикоагулянтами обычно прекращают.

Ишемическая болезнь сердца / заболевания периферических артерий

Пациенты, принимающие препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки, также должны принимать АСК в дозе 75-100 мг.

Продолжительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярной оценки состояния и принимать во внимание соотношение риск развития ишемических нарушений и кровотечений.

У пациентов с острым Тромботическая явлением или сосудистой процедурой и необходимостью проведения двойной антиагрегантной терапии продолжения применения препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки следует оценивать с учетом характера явления или процедуры и режима антиагрегантной терапии.

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК и клопидогрелем / тиклопидином изучались только у пациентов с недавно перенесенным ОКС (см. Раздел «Показания»). Двойная антиагрегантное терапия не изучалась в комбинации с препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в сутки у пациентов с ИБС / ОПА (см разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу препарата Ксарелто® согласно обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®

При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® после приема Ксарелто® значение МНО могут быть неправильно повышены. МНО не является валидированного методом оценки антикоагулянтной активности препарата Ксарелто®, поэтому не следует его использовать (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с препарата Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует риск недостаточного уровня антикоагуляции при переходе с препарата Ксарелто® на АВК. Как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае нужно обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляции. Следует учитывать, что на фоне применения препарата Ксарелто® возможно повышение значения МНО.

В случае перехода с продукта Ксарелто® на антагонист витамина К, АВК следует принимать одновременно с препаратом Ксарелто®, пока показатель МНО не будет представлять ≥ 2,0. В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартное дозирования АВК. В дальнейшем дозировка АВК корректируется в зависимости от значения МНО. 

Пока пациент одновременно применяет препарат Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема последней дозы препарата Ксарелто®, но перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После отмены препарата Ксарелто® МНО можно достоверно определять минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата Ксарелто® (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®

Пациенты, получавшие парентеральные антикоагулянты, прекращают применение антикоагулянта и начинают прием препарата Ксарелто® по 0-2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (например низкомолекулярного гепарина) или сразу после отмены препарата для длительного парентерального введения (например нефракционированного гепарина для внутривенного введения) 

Переход с препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести тогда, когда нужно было применять следующую дозу препарата Ксарелто®.

Применение особым категориям пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15-29 мл / мин указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих пациентов. Несмотря на это, при лечении таких пациентов препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Применение препарата не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл / мин (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) или среднего (клиренс креатинина 30-49 мл / мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. Разделы «Противопоказания», «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. Раздел «Особенности применения»).

Масса тела

Коррекция дозы не требуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Для пациентов, которым сложно глотать целые таблетки, таблетку препарата Ксарелто® можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед пероральным применением.

Таблетки препарата Ксарелто® в измельченном виде можно вводить с помощью желудочного зонда (после проверки правильности его расположения в желудке). Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд промывать водой (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® детям изучали. Данные по этому поводу отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять препарат Ксарелто® детям.

Передозировка

В зафиксированных редких случаях передозировки до 600 мг не наблюдали таких осложнений, как кровотечение или других побочных реакций. Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеющийся специфический нейтрализующий средство (андексанет альфа), который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. Краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5-13 часов (см. Раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения.

 В случае необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивной кровотечения из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанету альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана или специальных прокоагулянтные препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрования принимают учитывая степень контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентам, которые получают ривароксабан. 

Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции

Обобщенный профиль безопасности

Безопасность ривароксабана изучали в 13 исследованиях ИИИ фазы с участием 53103 пациентов, получавших терапию ривароксабаном (см. Таблицу 5).

Таблица 5. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения в течение исследований ИИИ фазы

Показания	Количество пациентов*	Общая суточная доза*	Максимальная длительность лечения*
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов	6097	10 мг	39 дней
Профилактика ВТЭ у соматических больных	3997	10 мг	39 дней
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (TЕЛА) и профилактика рецидива	6790	1–21 день: 30 мг 22 день и дальше: 20 мг После не менее 6 месяцев: 10 мг або 20 мг	21 месяц
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	7750	20 мг	41 месяц
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС	10225	5 мг или 10 мг соответственно, одновременно с АСК или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином	31 месяц
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС / ОПА	18244	5 мг одновременно с АСК или 10 мг	47 месяцев

*Пациенты, получившие хотя бы одну дозу ривароксабана.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмечены побочные реакции, как кровотечения (см. Раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подпункт «Информация по отдельным побочных реакций») (см. Таблицу 6). Частыми были сообщения о носовые кровотечения (4,5%) и кровотечения желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 6. Частота развития кровотечений * и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение исследований ИИИ фазы

Показания	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов	6,8% пациентов	5,9% пациентов
Профилактика венозной тромбоэмболии в соматических пациентов	12,6% пациентов	2,1% пациентов
Лечение ТГВ, TЕЛА и профилактика рецидива	23% пациентов	1,6% пациентов
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	28 на 100 пациенто-лет	2,5 на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС	22 на 100 пациенто-лет	1,4 на 100 пациенто-летпациенто-лет
Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС / ОПА	6,7 на 100 пацієнто-років	0,15 на 100 пациенто-лет **

*
Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, видрепортовани и рассмотрены; 

**
В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

Ниже в таблице 7 приведены побочные реакции, возникающие при применении препарата Ксарелто®. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частотой. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 —

Таблица 7. Все побочные реакции, отмечались у пациентов, принимавших участие в исследованиях ИИИ фазы * или в послерегистрационный период

Часто	Нечасто	Единично	Редко	Частота неизвестна
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)	Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) A, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек		Анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние
Со стороны органов зрения
Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Сердечные нарушения
	Тахикардия
Сосудистые нарушения
Артериальная гипотензия, гематома
Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки
Носовое кровотечение, кровохарканье
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальную кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и в области живота, диспепсия, тошнота, запорA, диарея, рвотаA	Сухость во рту
Гепатобилиарные нарушения
Повышение уровня трансаминаз	Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы кровиA, повышение активности гамма-глутамил-трансферазы (ГГТ)A	Желтуха, повышение уровня коньюго-ного билирубина (с или без одновременного повышения активности АЛТ), холестаз, гепатит (включая гепато- целлюлярная поражения)
Со стороны кожи и подкожной ткани
Зуд (включая редкие случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожный и подкожный кровоизлияния	Крапивница		Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани
Боль в конечностяхA	Гемартроз	Кровоизлияния в мышцы		Компартмент-синдром вследствие кровотечения
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и менорагиюB), нарушение функции почек (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)				Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, причиной гипоперфузию
Системные нарушения
ГарячкаA, периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению)	Плохое самочувствие (включая недомогание)	Локализованный отек A
Результаты анализов
	Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) , повышение уровня липази, повышение уровня амилазыA
Травмы, отравления, процедурные осложнения
Постпроцедурна кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из ран), синяки, секреция из раныA		Сосудистая псевдо-аневризмаС

^A
Наблюдались во время профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

 ^B
Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов очень часто у женщин в возрасте

^С
Определялись как редкие при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ).

*
Было применено заранее определенный избирательный подход к сбору информации о побочных реакциях. Поскольку частоты побочных реакций не увеличились и не было идентифицировано новых побочных реакций данные исследования COMPASS не был включен для расчета частоты в данной таблице.

Информация по отдельным побочным реакциям

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение препарата Ксарелто® может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутренней или открытой кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и / или анемии (см. Раздел «Передозировка / Лечение кровотечения»). 

В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальную вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина / гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. 

Риск возникновения кровотечения может быть выше в определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и / или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, который влияет на гемостаз (см. Раздел «Особенности применения / риск развития кровотечений»). Возможно увеличение интенсивности и / или продолжительности менструальных кровотечений.

 Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто® сообщалось о вторичные осложнения, известные как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года. 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту. 

Производитель

Байер АГ.

Байер Хелскер Мануфактуринг С.Р.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Виа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Миланезе, Италия.

© Перевод на русский язык выполнен редакторской командой apteka24.ua.

Источник: «Державний реєстр лікарських засобів України», 2020 г.