Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеет достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образования тромба. Ривароксабан непосредственно не угнетает активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
При применении у людей, отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin, ривароксабан обнаруживает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0,98). При использовании других тестов / наборов, результаты будут другими. Показания прибора стоит снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидованое только для кумаринов, и его нельзя применять для других антикоагулянтов.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и тeла, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (то есть при достижения максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с — для таблеток по 20 мг, 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8-16 часов после приема таблетки) 5/95, Процентиль, на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 сек, а для дозы 20 мг ривароксабана раз в сутки (через 18-30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 с.
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые получают ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта), колеблются от 14 до 40 с в пациентов, получавших 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, получавших 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16-36 часов после приема таблетки) 5/95 Процентиль у пациентов, получающих препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести, которые получают лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки — от 12 до 26 с.
В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния одноразовых доз (50 МЕ / кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС с 3 факторами (факторы II, IX и Х) и РСС с 4 факторов (факторы II, VII, IX и X). При применении РСС с 3 факторами, наблюдалось снижение средних значений ПЧ (ПВ) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторами следующие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС с 3 факторами имел мощный и быстрый общее воздействие на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС с 4 факторами.
Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактора Ха.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий
Клиническая программа исследований лекарственного средства Ксарелто была разработана с целью демонстрации эффективности применения Ксарелто для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В базовом, двойном, слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациентов, часть из которых получала Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки (пациенты с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин — 15 мг один раз в сутки), другая часть — варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а самая длинная продолжительность лечения — до 41 месяца. 34,9% пациенты получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой и 11,4% принимали антиаритмические средства III класса, в том числе амиодарон.
Ксарелто не уступает варфарина по эффективности в первичной совокупной конечной точке (инсульт и системная эмболия за пределами центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение по протоколу в период приема препаратов, 188 первичных случаев инсульта и системной эмболии (1,71% в год) развились на ривароксабана и 241(2,16% в год) — на варфарин (отношение рисков (ОР) 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,66-0,96; р
Среди пациентов из группы, лечилась варфарином, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0 — 3,0) в среднем 55% времени (медиана 58%; интерквартильний диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не отличалась в зависимости от показателя периода в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в квартилях одинакового размера (Р = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого квартиля соответствии со значениями в центре, отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,74 (95% ДИ; 0,49-1,12).
Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивная клинически значимые кровотечения) была сходной в обеих группах лечения (см. Таблицу 2).
Таблица 1. Показатели эффективности по результатам исследования фазы ІІІ ROCKET AF
| Популяция исследования | Анализ эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, в зависимости от назначенного лечения | ||
| Терапевтическая доза | Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки (для пациентов с умеренной почечной недостаточностью- 15 мг 1 раз в сутки) Частота событий (на 100 пациенто-лет) |
Варфарин, титрованный к целевому значению МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) Частота событий (на 100 пациенто-лет) |
Отношение рисков (95% ДИ) р-значение, анализ по показателю «превосходит» |
| Инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС | 269 (2,12) |
306 (2,42) |
0,88 (0,74–1,03) 0,117 |
| Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС и смерть от сосудистых заболеваний | 572 (4,51) |
609 (4,81) |
0,94 (0,84–1,05) 0,265 |
| Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, смерть от сосудистых заболеваний и инфаркт миокарда | 659 (5,24) |
709 (5,65) |
0,93 (0,83–1,03) 0,158 |
| Инсульт | 253 (1,99) |
281 (2,22) |
0,90 (0,76–1,07) 0,221 |
| Системная эмболия за пределами ЦНС | 20 (0,16) |
27 (0,21) |
0,74 (0,42–1,32) 0,308 |
| Инфаркт миокарда | 130 (1,02) |
142 (1,11) |
0,91 (0,72–1,16) 0,464 |
Таблица 2. Показатели безопасности по результатам исследования фазы III ROCKET AF
| Популяция исследования | Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий | ||
| Терапевтическая доза | Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки (для пациентов с умеренной почечной недостаточностью — 15 мг 1 раз в сутки) Частота событий (на 100 пациенто-лет) |
Варфарин, титрованный к целевому значению МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0-3,0) Частота событий (на 100 пациенто-лет) |
Отношение рисков (95% ДИ) р-значение |
| Массивные и немассивная клинически значимые кровотечения | 1,475 (14,91) |
1,449 (14,52) |
1,03 (0,96–1,11) 0,442 |
| Массивные кровотечения | 395 (3,60) |
386 (3,45) |
1,04 (0,90–1,20) 0,576 |
| Летальные случаи в результате кровотечения * | 27 (0,24) |
55 (0,48) |
0,50 (0,31–0,79) 0,003 |
| Кровоизлияние в критический орган * | 91 (0,82) |
133 (1,18) |
0,69 (0,53–0,91) 0,007 |
| Внутричерепное кровоизлияние * | 55 (0,49) |
84 (0,74) |
0,67 (0,47–0,93) 0,019 |
| Снижение уровня гемоглобина * | 305 (2,77) |
254 (2,26) |
1,22 (1,03–1,44) 0,019 |
| Гемотрансфузия 2 или более единиц эритроцитарной массы или цельной крови * | 183 (1,65) |
149 (1,32) |
1,25 (1,01–1,55) 0,044 |
| Немассивная клинически значимое кровотечение | 1,185 (11,80) |
1,151 (11,37) |
1,04 (0,96–1,13) 0,345 |
| Летальные случаи с каким-либо причинам | 208 (1,87) |
250 (2,21) |
0,85 (0,70–1,02) 0,073 |
* Условно значимое явление.
Проводилось проспективное рандомизированное открытие, многоцентрового поискового исследования с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали в прошлом такой терапии) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивалась эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2:1), для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.
Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧСЕхо-КГ) (1-5 дней предыдущего лечения) или традиционная кардиоверсия (минимум три недели предыдущего лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой патологии) отмечалось у 5 (0,5%) пациентов из группы, получавшей ривароксабан (n = 978) и у 5 (1,0%) пациентов из группы, лечилась антагонистом витамина К (n = 492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение).
Явления первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациентов, соответственно, в группах лечения ривароксабаном (n = 988) и антагонистом витамина К (n = 499) (относительный риск 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; выборка для оценки безопасности). В этом поисковом исследовании, при проведении кардиоверсии эффективности и безопасности, оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.
Было проведено рандомизированное открытое мультицентровые исследования (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ПКВ с установкой стента при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированы разделены на группы по режимам терапии в соотношении 1:1:1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.
Первичная конечная точка безопасности — клинически значимая — кровотечение наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ВР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; p
Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные по эффективности (включая тромбоэмболические явления) для этой популяции ограничены.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА
В ходе четырех рандомизированных, контролируемых клинических исследований фазы ІІІ, было изучено более 12800 пациентов (исследование EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE) и дополнительно проведено сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Длительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.
В исследовании EINSTEIN DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ, с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки. По истечении этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациентов с острой ТЭЛА, с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.
В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.
В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К, до достижения терапевтического диапазона ПЧ / МНО (≥ 2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ / МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0-3,0.
В исследовании EINSTEIN Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА, с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.
В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применяли одинаковые предварительно определены первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии), с клиническими проявлениями определены как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.
Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетального ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.
В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтвержденным рецидивирующим ТГВ и / или ТЭЛА, с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, которые завершили курс антикоагулянтной терапии длительностью 6-12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования.
Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной рандомизации (медиана: 351 день). Лекарственное средство Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.
Первичным показателем эффективности был симптоматический рецидив ВТЭ, определен как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетального ТЭЛА.
В исследовании EINSTEIN DVT (см. Таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (р
Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, где применялся эноксапарином / антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,932 для взаимодействия). В пределах самого терцили в соответствии с центра соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69 (95% ДИ: 0,35-1,35).
Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах
Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN DVT
| Популяция исследования | 3449 пациентов с рецидивирующим острым тромбозом глубоких вен | |
| Терапевтические дозы и продолжительность | Ксарелто (а) 3, 6 или 12 месяцев N = 1731 |
Эноксапарин / антагонист витамина К(b) 3, 6 или 12 месяцев N = 1718 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ * | 36 (2,1 %) |
51 (3,0 %) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 20 (1,2 %) |
18 (1,0 %) |
| Симптоматическая рецидивирующий ТГВ | 14 (0,8 %) |
28 (1,6 %) |
| Симптоматическая ТЭЛА и ТГВ | 1 (0,1 %) |
0 |
| Летальная ТЭЛА / смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить | 4 (0,2 %) |
6 (0,3 %) |
| Массивная или клинически значимая немассивная кровотечение | 139 (8,1 %) |
138 (8,1 %) |
| Массивные кровотечения | 14 (0,8 %) |
20 (1,2 %) |
(А) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
(Б) Эноксапарин не менее 5 дней, затем — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
В исследовании EINSTEIN PE (см. Таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин / антагонист витамина К по первоначальному показателем эффективности (Р = 0,0026 (показатель «не уступает»), соотношение рисков: 1,123 (0,749-1,684)). Соотношение рисков по предварительно заданной чистотой клинической пользы (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633-1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значение МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени, при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, где применялся эноксапарином / антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0-3,0) в терцили одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия ). В пределах самого терцили в соответствии с центра, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,642 (95% ДИ: 0,277-1,484).
Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN РЕ
| Популяция исследования | 4832 пациенты с острой симптомной ТЭЛА | |
| Терапевтические дозы и продолжительность | Ксарелто(а) 3, 6 або 12 месяцев N = 2419 |
Еноксапарин/ антагонист витамина Кb 3, 6 або 12 месяцев N = 2413 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ * | 50 (2,1 %) |
44 (1,8 %) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 23 (1,0 %) |
20 (0,8 %) |
| Симптоматическая рецидивирующий ТГВ | 18 (0,7 %) |
17 (0,7 %) |
| Симптоматическая ТЭЛА и ТГВ | 0 | 2 ( |
| Летальная ТЭЛА / смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить | 11 (0,5 %) |
7 (0,3 %) |
| Массивная или клинически значимая немассивная кровотечение | 249 (10,3 %) |
274 (11,4 %) |
| Массивные кровотечения | 26 (1,1 %) |
52 (2,2 %) |
(А) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
(Б) Эноксапарин не менее 5 дней, затем — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
(*) Р
Было проведено сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и PE по существующим параметрам (см. Таблицу 5).
Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы ІІІ EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ
| Популяция исследования | 8281 пациент с острым рецидивирующим ТГВ или ТЭЛА | |
| Терапевтические дозы и продолжительность | Ксарелто(а) 3, 6 или 12 месяцев N = 4150 |
Эноксапарин / антагонист витамина К(b) 3, 6 или 12 месяцев N = 4131 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ * | 86 (2,1 %) |
95 (2,3 %) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 43 (1,0 %) |
38 (0,9 %) |
| Симптоматическая рецидивирующий ТГВ | 32 (0,8 %) |
45 (1,1 %) |
| Симптоматическая ТЭЛА и ТГВ | 1 ( |
2 ( |
| Летальная ТЭЛА / смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить | 15 (0,4 %) |
13 (0,3 %) |
| Массивная или клинически значимая немассивная кровотечение | 388 (9,4 %) |
412 (10,0 %) |
| Массивные кровотечения | 40 (1,0 %) |
72 (1,7 %) |
(А) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.
(Б) Эноксапарин не менее 5 дней, затем — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.
(*) Р
В исследовании EINSTEIN Extension (см. Таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал превосходство над плацебо, в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших препарат Ксарелто по 20 мг 1 раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивная кровотечения) была выше у пациентов, получавших препарат Ксарелто по 20 мг в сутки, чем у пациентов, получавших плацебо.
Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN Extension
| Популяция исследования | 1197 пациентов, у которых продолжалось лечение или профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии | |
| Терапевтические дозы и продолжительность | Ксарелто (а) 6 или 12 месяцев N = 602 |
Плацебо 6 или 12 месяцев N = 594 |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ * | 8 (1,3 %) |
42 (7,1 %) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 2 (0,3 %) |
13 (2,2 %) |
| Симптоматическая рецидивирующий ТГВ | 5 (0,8 %) |
31 (5,2 %) |
| Летальная ТЭЛА / Смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить | 1 (0,2 %) |
1 (0,2 %) |
| Массивные кровотечения | 4 (0,7 %) |
0 (0,0 %) |
| Клинически значимые немассивная кровотечения | 32 (5,4 %) |
7 (1,2 %) |
(а) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.
(*) Р
В исследовании EINSTEN CHOICE (см. Таблицу 7) лекарственное средство Ксарелто в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал превосходство над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был подобный у пациентов, получавших препарат Ксарелто в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.
Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы ІІІ EINSTEIN CHOICE
| Популяция исследования | 3396 пациентов с длительной профилактикой повторного возникновения ТГВ | ||
| Терапевтические дозы | Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки N = 1107 |
Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки N = 1127 |
АСК 100 мг 1 раз а сутки N = 1131 |
| Медиана продолжительности терапии (интерквартильний диапазон) | 349 [189–362] дней | 353 [190–362] дней | 350 [186–362] дней |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ * | 17 (1,5 %)* |
13 (1,2 %)** |
50 (4,4 %) |
| Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА | 6 (0,5 %) |
6 (0,5 %) |
19 (1,7 %) |
| Симптоматическая рецидивирующий ТГВ | 9 (0,8 %) |
8 (0,7 %) |
30 (2,7 %) |
| Летальная ТЭЛА / смертельные случаи, когда наличие ТЭЛА нельзя исключить | 2 (0,2%) |
0 | 2 (0,2%) |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ, инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия вне ЦНС | 19 (1,7 %) |
18 (1,6 %) |
56 (5,0 %) |
| Массивные кровотечения | 6 (0,5 %) |
5 (0,4 %) |
3 (0,3 %) |
| Клинически значимые немассивная кровотечения | 30 (2,7) |
22 (2,0) |
20 (1,8) |
| Симптоматическая рецидивирующая ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая польза) | 23 (2,1 %)+ |
17 (1,5 %)++ |
53 (4,7 %) |
(*) Р
(**) р
(+) Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (номинальное).
(++) Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки соотношение рисков = 0,32 (0,18-0,55), p
Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител
Ривароксабан было по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидном синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном, открытом мультицентровом, спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов, вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина
Применение детям
Европейское медицинское агентство отложило обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто в одной или нескольких подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений.
Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований по применению Ксарелто во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для ознакомления с информацией о применении лекарственного средства детям.
