Клодия 75 мг №100 таблетки — Инструкция по применению
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного
застосування лікарського засобу
КЛОДІя
(CLODІA)
Склад:
діюча речовина: clopidogrel;
1
таблетка містить клопідогрелю бесилату еквівалентно клопідогрелю75 мг;
допоміжні речовини:
целюлоза мікрокристалічна; маніт (Е 421); гідроксипропілцелюлоза; кросповідон;
кислота лимонна, моногідрат; поліетиленгліколь 6000; кислота стеаринова;
тальк;
плівкова оболонка Oпадрай II Рожевий 32K14834: гіпромелоза (Е 464); лактоза,
моногідрат; заліза оксид червоний (Е 172); триацетин (Е 1518), титану діоксид (Е
171).
Лікарська форма.
Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.
Основні
фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з
двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого
кольору.
Фармакотерапевтична група.
Інгібітори
агрегації тромбоцитів, крім гепарину. Код АТХ B01A C04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Клопідогрель
селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на
поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і
таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції
агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель
також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом
блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель
необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у
взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна
функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості
оновлення тромбоцитів.
Фармакодинамічні
ефекти. З першого дня застосування у
повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення
АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і
стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень
пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %.
Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у
середньому через 5 днів після припинення лікування.
Клінічна ефективність та
безпека. Безпеку та ефективність
клопідогрелю оцінювали у п’яти подвійних сліпих дослідженнях, у яких взяли
участь понад 88000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з
АСК, і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, що порівнювали
клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною
терапією.
Інфаркт
міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання
периферичних артерій.
У
дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих на атеротромбоз, проявом якого був
нещодавній інфаркт міокарда (
Клопідогрель порівняно
з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована
кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і
летального наслідку). При проведенні
аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування
спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій у групі АСК (відносне
зниження ризику (ВЗР) 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Тобто на кожні
1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0 — 20] пацієнтів
уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як
вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією
клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).
Аналіз підгруп за відповідними
захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що
найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p = 0,003)
спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт
міокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДІ: 8,9 – 36,2), менший ефект (що
достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР = 7,3
%; ДІ: -5,7 — 18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження, які
нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними
показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся
від впливу АСК (ВЗР = -4 %; ДІ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз
підгруп хворих різного віку свідчить, що сприятливий ефект клопідогрелю у
пацієнтів віком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів £75
років.
Оскільки потужність
дослідження CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих
підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному
зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була
випадковою.
Гострий
коронарний синдром.
У
дослідження CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом
без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без
патологічного зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в
грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчать про нову
ішемію або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум
удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовані для отримання
клопідогрелю (навантажувальна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=6259) або плацебо
(n=6303), обидва у
комбінації з АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терапією.
Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6 %) пацієнти
отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів
GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія
статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при
лікуванні клопідогрелем і плацебо. Кількість пацієнтів, які досягли первинної
кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або
інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) – у групі
плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10 %-28 %; p=0,00009)
для групи клопідогрелю (17 % – при консервативному лікуванні, 29 % – якщо
пацієнтам проводилась черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика з або
без встановлення стента і 10 % – якщо їм проводили аортокоронарне шунтування).
Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка)
відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6-33,4), 32
% (ДІ: 12,8-46,4), 4 % (ДІ: -26,9-26,7), 6 % (ДІ: -33,5-34,3) і 14 % (ДІ: -31,6-44,2)
у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і 9−12 місяців дослідження відповідно. Тобто через
більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі
клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див.
розділ «Особливості застосування»).
Застосування
клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у застосуванні
тромболітичної терапії (ВЗР = 43,3 %; ДІ: 24,3−57,5 %) та інгібіторів
глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2 %; ДІ: 6,5-28,3
%).
Кількість пацієнтів,
які досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або
рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8
%) у плацебо-групі. Відносне зниження ризику склало 14 % (95 % ДІ 6-21 %,
p=0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений
статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі
клопідогрелю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних
госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не
спостерігалося.
Результати, одержані у
групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія
або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого,
діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами
первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї
групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (PCI-CURE), показав, що
при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР
(26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної
кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9 %) для другої
комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія).
Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів не викликає
ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи
пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.
Сприятливий ефект
клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого
лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як
гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів
GPIIb/IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ).
Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на
добу).
У пацієнтів із гострим ІМ з
підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох
рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY і
COMMIT.
У дослідження CLARITY
було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з
підйомом сегмента ST і була запланована терапія тромболітичними засобами.
Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім – по 75
мг/добу, n=1752) або плацебо (n=1739), обидва – у комбінації з АСК
(навантажувальна доза – 150−325
мг, після чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітичним агентом та у разі
необхідності – з гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30
днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної з інфактом артерії,
виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальний наслідок або рецидив
ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась
ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив
інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було
19,7 % жінок, 29,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували
фібринолітики (фібриноспецифічні − 68,7 %, фібринонеспецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокатори,
54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.
Первинної кінцевої
точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7 % із
групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження склало 6,7 % і з
перевагою 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24-47 %; p
Двофакторний дизайн
дослідження COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин
спостерігалося виникнення симптомів, які дозволяють запідозрити ІМ, що
підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи
депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували
клопідогрель (75 мг/добу, n=22
961) або плацебо (n=22 891) у комбінації з АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні.
Комбінованими первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої
причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або летальний наслідок. У
групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років)
і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітики.
Клопідогрель
статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з
будь-якої причини на 7 % (p = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву
інфаркту, інсульту або летального наслідку на 9 % (p = 0,002), при цьому
відносне та абсолютне зниження становило 0,5 % і 0,9 % відповідно. Такий ефект
спостерігався у пацієнтів різного віку і статі незалежно від прийому
фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.
Фібриляція
передсердь. У дослідження ACTIVE-W та
ACTIVE-А, які були окремими дослідження у межах програми ACTIVE, було включено
пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику
виникнення судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження,
лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на
отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У
дослідження ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати
АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це
лікування.
Дослідження ACTIVE-W
продемонструвало, що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш
ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.
Дослідження ACTIVE-А
(n == 7554) було
багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим
дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n = 3772) із плацебо +
АСК (n = 3782).
Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували
лікування упродовж періоду до 5 років.
Пацієнти,
рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто
постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж
останніх 6 місяців, та принаймні
один із таких факторів ризику: вік від 75 років чи вік від 55 до 74 років та/або
цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально
підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хворобу
серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; раніше
перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без
ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду
лівого шлуночка
До основних критеріїв
виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена
виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в
анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів
9/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних
антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох
речовин.
73 % пацієнтів,
включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку з висновками
лікаря, через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого
відношення (МНВ), внаслідок схильності до падіння чи травми голови або наявності
специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення
лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.
41,8 % пацієнтів
становили жінки. Середній вік дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від
75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % −
бета-блокатори, 54,6 % − інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та
25,4 % − статини.
Кількість пацієнтів,
які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ,
системної емболії без ураження структур ЦНС або летального наслідку), становила
832 (22,1%) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4%)
у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1%, 95% ДІ 2,4-19,1%; р =
0,013), насамперед через значне зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти
виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували
клопідогрель + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК
(відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8−38,3 %, р = 0,00001).
Діти. У дослідженні із підвищенням
доз, що проводилося за участю 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців
з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних
дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг
тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування
агрегації тромбоцитів становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації
тромбоцитів), що було порівнянним із таким у дорослих, які отримували
Клодію
у дозі 75
мг/на добу.
У рандомізованому
подвійному сліпому дослідженні за участю паралельних груп (CLARINET) 906 дітей
(новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким
проводилася паліативна операція зі створення системно-легеневого артеріального
шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n = 467) або
плацебо (n = 439) із одночасним
проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу
операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і
першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88 %
пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних
відмінностей між групами щодо досягнення первинної комбінованої кінцевої точки,
яка складалася з летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічного
втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої
тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогрелю і 90
[20,5 % ] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був
розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами щодо частоти її
виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду
спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент
досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного
віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не
змінювався.
У дослідженнях
CLARINET і PICOLO використовувався
відновлений розчин клопідогрелю. У дослідженні відносної біодоступності у
дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і
трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту
порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.
Фармакокінетика.
Всмоктування.
Після
перорального прийому одноразової та багаторазових
доз
75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація
незміненого клопідогрелю у плазмі (близько 2,2−2,5 нг/мл після однократної дози
75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція
становить не менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із
сечею.
Розподіл. Клопідогрель та основний
(неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками
плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону
концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно
метаболізується у печінці. In vitro та in vivo
існує два основних шляхи його метаболізму: один − з участю естераз, що
призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка
становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а інший – із залучення
ферментів системи цитохрому P450.
Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель.
У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова
похідна – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за
допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких
як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна),
який був виділений in vitro, швидко
та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи
агрегації тромбоцитів.
Виведення. Через 120 годин після прийому
внутрішньо міченого 14C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % дози
виводилося із сечею і близько 46 % із калом. Після перорального прийому разової
дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період
напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові,
становить 8 годин після однократного і багатократного застосування
препарату.
Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в
утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту
2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та
антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від
генотипу CYP2C19.
Алель CYP2C19*1
відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та
CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та
CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим
метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом,
зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8.
Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено
вище. Згідно із опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають
зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % представників народів Кавказу, 4 %
пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз
існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.
У перехресному
дослідженні з участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп,
що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний,
проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти
при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також
дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів
лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного
стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації
активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації
тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним
метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту
у крові зменшилася на 63−71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.
Після застосування режиму дозування 300 мг /75 мг антитромбоцитарні ефекти в
осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник
ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 %
(24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24
години) і 60 % (день 5) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі
зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація
активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування
300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були вищими, ніж у осіб зі
зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до
показників, отриманих у інших групах, виділених залежно від типу метаболізму
CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами
досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів
не був визначений.
Аналогічно до
результатів, наведених вище, у метааналізі 6 досліджень із урахуванням
показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було
продемонстровано, що концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 28
% у осіб з проміжним метаболізмом і на 72 % у осіб зі зниженим метаболізмом;
інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому
різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з
особами з інтенсивним метаболізмом.
Вплив генотипу CYP2C19
на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході
проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчався. Проте було
проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у
пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати
генотипування: CURE (n = 2721), CHARISMA (N
= 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-T1MI
38 (n = 1477), і
ACTIVE-A-(n = 601). Крім того,
існують результати кількох опублікованих когортних
досліджень.
У ході аналізу
TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована
група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала значно
вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт
міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним
метаболізмом.
У ході аналізу
CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим
метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з
особами з інтенсивним метаболізмом.
У аналізах CURE,
CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення
серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей
метаболізму.
Жоден із цих аналізів
не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити
різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим
метаболізмом.
Особливі категорії
пацієнтів. Фармакокінетика активного
метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій
пацієнтів.
Ниркова
недостатність. Після регулярного застосування
75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс
креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів
було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових
добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових
добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість
була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова
недостатність. Після регулярного прийому 75
мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою
недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким
самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також
було однаковим в обох групах.
Расова
приналежність. Поширеність алелів CYP2C19,
які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється
залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»).
Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу
оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.
Доклінічні
дані з безпеки. Побічними ефектами, що
найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни
з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що майже у 25 разів
перевищували терапевтичну дозу 75 мг клопідогрелю на добу у людини, і були
наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі.
При застосуванні терапевтичних доз клопідогрелю у людини жодного впливу на
ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не
спостерігалося.
При введенні високих доз
клопідогрелю тваринам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату
(виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або
блювання).
При введенні
клопідогрелю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77
мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищували терапевтичну дозу 75 мг
клопідогрелю на добу у людини) не отримано жодних доказів канцерогенної дії
препарату.
Було проведено цілий
ряд досліджень генотоксичності клопідогрелю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної
генотоксичної дії препарату.
Клопідогрель не
впливав на репродуктивну функцію самців та самиць щурів, а також не чинив
тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період
лактації клопідогрель призводив до незначної затримки розвитку потомства.
Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем
довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже,
не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна
токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових
якостей молока).
Клінічні
характеристики.
Показання.
Вторинна профілактика проявів
атеротромбозу у дорослих:
·
хворих, які перенесли інфаркт
міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35
днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але
не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано
захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх
кінцівок);
·
хворих із гострим коронарним
синдромом:
– із гострим коронарним синдромом без підйому
сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому
числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної
коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою
(АСК);
– із гострим інфарктом
міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у
хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана
тромболітична терапія).
Профілактика атеротромботичних
та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з
АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше
один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до
лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення
кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому
числі інсульту.
Для отримання додаткової
інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».
Протипоказання. Підвищена чутливість до діючої
речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність.
Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).
Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.
Лікарські засоби, застосування
яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний
ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне
застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див.
розділ «Особливості застосування»).
Пероральні
антикоагулянти. Одночасне застосування
препарату Клодія з пероральними
антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити
інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча
застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний
профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у
пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне
застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування
незалежного впливу на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїнових
рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з
обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових
рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості
застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота
(АСК). Ацетилсаліцилова кислота не
змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів,
але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном.
Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не
спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому
клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та
ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне
застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості
застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1
року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Гепарин. За даними клінічного
дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не
потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію.
Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на
агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між
клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне
застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні
засоби. Безпека одночасного
застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних
тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена за участю пацієнтів із
гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була
аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних
препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні
реакції»).
Нестероїдні протизапальні
препарати (НПЗП). У ході клінічного
дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, одночасне застосування
клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових
кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими
НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при
застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному
застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості
застосування»).
Селективні інгібітори
зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю
одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем через те, що СІЗЗС впливають на
активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.
Одночасне застосування інших
препаратів. Оскільки клопідогрель
перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то
застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше,
призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі.
Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати
одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи
«Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
До препаратів, що
пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін,
флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та
ефавіренц.
Інгібітори протонної помпи
(ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз
на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між
прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові
на 45 % (навантажувальна доза) і
на 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням
пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 %
(підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем
вступатиме і езомепразол.
За результатами
обсерваційних та клінічних досліджень отримано суперечливі дані стосовно
клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки
зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід
одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ
«Особливості застосування»).
Менш виражене зниження
концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або
лансопразолу.
При одночасному
застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного
метаболіту у плазмі зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 %
(підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника
пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані
результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та
пантопразолу.
Немає доказів того, що
інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як,
наприклад, Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну
активність клопідогрелю.
Комбінація з іншими
лікарсь
