Кветирон 200 мг №30 таблетки — Инструкция по применению

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КВЕТИРОН 25

(QuetiROn 25)

 
КВЕТИРОН 100

(QuetiROn 100)

 
КВЕТИРОН 200

(QuetiROn 200)

 

Склад:

діюча речовина: кветіапін;

1 таблетка містить кветіапіну фумарату  у перерахуванні на 100 % суху речовину кветіапін    25 мг, 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кальцію гідрогенфосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон, магнію стеарат; оболонка: Opadry II White (Кветирон 25, Кветирон 200) (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)), Opadry II Yellow (Кветирон 100) (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Кветирон 25: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Кветирон 100: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з рискою.

Кветирон 200: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з рискою.

 

Фармакотерапевтична група.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H04.

 

Фармакологічні властивості.

Механізм дії.

Кветіапін – атиповий антипсихотичний засіб. Кветіапін та активний метаболіт норкветіапін взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів. Кветіапін і норкветіапін мають високу селективність до рецепторів серотоніну (5-НТ2) і рецепторів допаміну D1 і D2 у головному мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5-НТ2 рецепторів відносно рецепторів D2 вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних симптомів препарату Кветирон  порівняно з типовими антипсихотичними препаратами. Кветіапін і норкветіапін також мають високу спорідненість із гістамінергічними та α1-адренергічними рецепторами, але меншу спорідненість з α2-адренорецепторами та серотоніновими                5-НТ1А-рецепторами.

Кветіапін не має спорідненості з холінергічними мускариновими рецепторами або бензодіазепіновими рецепторами, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти.

Інгібування норкветіапіном (NET), а також часткова агоністична дія на 5HT1A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності препарату Кветирон в якості антидепресанта.

Фармакодинаміка.

Відомо, що кветіапін активний  у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення.

Кветіапін блокує агоністичний вплив на допамін, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також збільшує концентрацію метаболітів допаміну, нейрохімічну експресію блокування рецепторів D2.

Відомо, що у ході доклінічних досліджень, під час яких перевірялась тенденція до розвитку екстрапірамідних симптомів, кветіапін мав атиповий профіль активності і відрізнявся від стандартних антипсихотичних препаратів.

Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D2-рецепторів.

Кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D2-рецепторів, спричиняв лише слабку каталепсію.

Для кветіапіну після його тривалого введення була продемонстрована селективність для лімбічної системи, яка проявлялася здатністю блокувати деполяризацію в А10 мезолімбічних нейронах, але не в А9 нігростріарних нейронах, у яких міститься допамін.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Кветіапін після перорального введення добре всмоктується та активно метаболізується. При прийомі після їжі не відбувається значної зміни біодоступності кветіапіну.

При рівноважному стані максимальна молярна концентрація активного метаболіту норкветіапін становить 35 % концентрації кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну у межах схваленого діапазону доз є лінійною.

Розподіл.

З білками плазми зв’язується приблизно 83 % кветіапіну.

Метаболізм.

Кветіапін активно метаболізується у печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або фекаліями. У ході досліджень в умовах in vitro було встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну, зумовлений цитохромом P450. Утворення та виведення норкветіапіну відбувається переважно з участю ізоферменту CYP3A4.

Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи норкветіапін) в умовах in vitro чинять слабку інгібуючу дію на ізоферменти 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4 системи цитохрому Р450.

Гальмування ізоферментів CYP в умовах in vitro відбувалося тільки при концентрації, яка у  5–50 разів перевищувала концентрацію, що досягається при застосуванні доз для людини у діапазоні від 300 до 800 мг на добу.

На підставі цих результатів в умовах in vitro малоймовірно, що супутнє введення кветіапіну з іншими активними речовинами призведе до клінічно значущого гальмування метаболізму інших активних речовин, зумовленого цитохромом P450.

Виведення.

Період напіввиведення кветіапіну і норкветіапіну становить відповідно приблизно 7 годин і 12 годин. Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21 % –  з фекаліями.

 Середня молярна фракція вільного кветіапіну та активного метаболіту                       N-дезалкілкветіапіну, яка виводиться із сечею, становить

Особливі популяції.

Стать.

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Пацієнти літнього віку.

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку на 30-50 % менший, ніж у пацієнтів віком 18-65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів зі значним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м2) середній кліренс кветіапіну у плазмі знижується приблизно на 25 %, але індивідуальні величини кліренсу залишаються у межах діапазону, характерних для здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі крові знижується приблизно на 25 %. Оскільки у печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветіапіну, то у пацієнтів з порушенням функції печінки може збільшуватися концентрація кветіапіну у плазмі, і тому для пацієнтів цієї групи може бути потрібна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.

Існують фармакокінетичні дані отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну двічі на день. При отриманні терапевтичної дози рівні початової сполуки кветіапіну у дітей та підлітків (10-17 років) були загалом подібними до дорослих, хоча Cmax у дітей була на більш високому рівні, ніж у дорослих. AUC і Cmax для норкетіапіну були вищими, приблизно 62 % та 49 % у дітей (10-12 років), та 28 % та 14 % у підлітків (13-17 років) відповідно порівняно з дорослими.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Шизофренія.

Біполярні розлади, включаючи:

—        маніакальні епізоди, пов’язані з біполярними розладами;

—        великі депресивні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.

Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

 

Протипоказання.

Підвищена індивідуальна чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування інгібіторів цитохрому Р450 3А4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кветирон слід застосовувати з обережністю у комбінації з препаратами, що діють на центральну нервову систему. У зв’язку з цим під час лікування категорично заборонено вживання алкоголю.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інші ліки, що мають антихолинергічні (мускаринові) ефекти (див. розділ «Особливості застосування»).

CYP 3А4 є ключовим ферментом, який бере участь у цитохром Р450-опосередкованому метаболізмі кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців сумісне застосування кветіапіну (25 мг) та кетоконазолу (інгібітор CYP 3A4) призвело до підвищення AUC кветіапіну у 5-8 разів. Таким чином, сумісне застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3A4 протипоказано. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік протягом лікування кветіапіном.

Відомо, що під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну.

Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, який становив  у середньому 13 % від експозиції  під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації у плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії кветіапіну.

Одночасне застосування кветіапіну та фенітоїну (індуктора мікросомальних ферментів печінки) призводить до підвищення кліренсу кветіапіну до 450 %. Для пацієнтів, які приймають індуктор печінкового ферменту, починати терапію кветіапіном можна тільки у випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризики, пов’язані з відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими. Доза кветіапіну може бути знижена при відміні фенітоїну, карбамазепіну чи інших індукторів печінкових ферментів або при заміні препаратом, який не має індукуючого впливу на мікросомальні ферменти печінки (наприклад вальпроат натрію).

Після супутнього введення кветіапіну і таких антидепресантів як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6), не відбувалося значної зміни фармакокінетики кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при одночасному застосуванні з рисперидоном або галоперидолом. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину призводить до підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні з циметидином, який є інгібітором цитохрому Р450.

Фармакокінетика літію при одночасному призначенні кветіапіну не змінюється.

Фармакокінетика вальпроату натрію та кветіапіну при одночасному застосуванні не змінюється. Відомо, що  у ретроспективному дослідженні з участю дітей та підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії та нейтропенії спостерігали у групі, що приймала обидва препарати  порівняно з групами, що одержували ці лікарські засоби окремо.

Дослідження взаємодії з серцево-судинними препаратами не проводилися.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, які порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT, наприклад іншими нейролептичними засобами, антиаритмічними засобами класу ІА і III, галофантрином, левометадилу ацетатом, мезоридазином, тіоридазином, пімозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетрону мезилатом, мефлоквіном, сертиндолом або цисапридом.

У хворих, які приймали кветіапін, відзначалися випадки хибнопозитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів.

Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відновлювального хроматографічного методу.

 

Особливості застосування.

Оскільки кветіапін показаний для лікування декількох показань, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Діти (віком до 18 років). 

Кветіапін не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років) через відсутність даних щодо застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих (див. розділ «Побічні реакції»), частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові, блювання, риніт, запаморочення), або екстрапірамідні симптоми та дратівливість, а також визначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалось у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчалися протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Відомо, що під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень кветіапіном з участю пацієнтів дитячого віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною, порівняно з плацебо, частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення.

Депресія, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращення. Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід вживати таких самих запобіжних заходів, яких дотримуються при лікуванні депресивних епізодів. Пацієнти з пов’язаними із суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують ретельного моніторингу під час лікування. Відомо, що метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антидепресивних лікарських засобів за участю дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років. Ретельний нагляд за пацієнтами і, зокрема, тими, хто має високий ризик, має супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та тих, хто за ними доглядає) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів.

Екстрапірамідні симптоми.