Зарсио растворр для инъекций инфузий 48 млн ЕД/0,5мл 0,5мл шприц с иглой N1 в упаковке - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

на 1 шприц (0,5 мл):

Действующее вещество: филграстим 48 млн. ЕД (0,480 мг);
 
Вспомогательные вещества: глутаминовая кислота 0,736 мг; сорбитол 25,000 мг; полисорбат-80 0,020 мг; натрия гидроксид q.s. до pH; вода для инъекций до 0,5 мл.

Лейкопоэза стимулятор.

Код АТХ: L03AA02.

Объем распределения в системном кровотоке – около 150 мл/кг. При подкожном и внутривенном введении в рекомендованных дозах концентрация филграстима в плазме крови сохраняется выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч; отмечена прямая линейная зависимость между введенной дозой филграстима и его концентрацией в плазме крови.

Выведение филграстима не имеет линейной зависимости, скорость выведения препарата снижается при увеличении дозы препарата. Основной путь выведения филграстима осуществляется с участием нейтрофилов, при этом клиренс увеличивается при более высоких дозах препарата.

Скорость выведения филграстима повышается при повторном применении препарата до тех пор, пока растет число нейтрофилов. Период полувыведения (T1/2) филграстима после однократного подкожного введения составляет от 2,7 ч (1,0 млн. Ед/кг, 10 мкг/кг) до 5,7 ч (0,25 млн. Ед/кг, 2,5 мкг/кг) и через 7 дней применения составляет 8,5-14 ч соответственно.

Длительная терапия филграстимом более 28 дней у больных после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась кумуляцией препарата и имела сопоставимые значения T1/2.

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
• нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении;
• нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную и консолидирующую химиотерапию, для сокращения ее продолжительности и клинических последствий;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток у здоровых доноров (аллогенные ПСКК);
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤0,5 х 109/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
• стойкая нейтропения (АЧН ≤1,0 х 109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения. 

Данные о применении филграстима в период беременности ограничены. Имеются указания, свидетельствующие о возможном прохождении филграстима через плацентарный барьер. В исследованиях на животных применение филграстима была показана репродуктивная токсичность филграстима. Отмечена повышенная частота выкидышей в исследованиях на кроликах.

Применение филграстима у беременных женщин не рекомендовано.

Не установлено, проникает ли филграстим в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. 

Терапия препаратом Зарсио может проводиться при взаимодействии с врачами онкологического центра, которые имеют опыт применения препарата, содержащего гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), а также опыт лечения больных с гематологическими заболеваниями, в лечебном учреждении, где имеется необходимое диагностическое оборудование.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток- предшественников гемопоэза. Препарат Зарсио® выпускается в следующих дозах: 30 млн. ЕД/0,5 мл (0,300 мг) и 48 млн. ЕД/0,5 мл (0,480 мг).
 
Цитотоксическая химиотерапия

Рекомендуемая суточная доза препарата Зарсио составляет 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела.

Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии. Препарат Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения препаратом Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение препаратом до перехода числа нейтрофилов через надир. Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга: рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио — 1,0 млн. Ед/кг (0,010 мг) массы тела в сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу препарата Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом.

Таблица 1. Подбор дозы препарата Зарсио в ответ на достижение надира

Абсолютное число нейтрофилов (АЧН)	Корректировка дозы препарата Зарсио
АЧН >1,0 х 109/л в течение 3 дней подряд	Снижение дозы до 0,5 млн Ед/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки
АЧН > 1,0 х 109/л в течение последующих 3 дней подряд	Отмена препарата
Если во время лечения АЧН снижается до

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Больные, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК при применении препарата Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу препарата Зарсио до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза препарата Зарсио составляет 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с 5,0 х 109/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеаны лейкафереза. Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза препарата Зарсио составляет 1,0 млн. ЕД/кг (0,010 мг/кг) массы тела в сутки п/к в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и по необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4 х 106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Врожденная нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 1,2 млн. ЕД/кг (0,012 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 0,5 млн. ЕД/кг (0,005 мг/кг) массы тела в сутки однократно или дробными дозами.

Подбор дозы препарата

Препарат Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1,5 х 10(9)/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10(9)/л до 10 х 10(9)/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97 % больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг в сутки. Суточная доза Зарсио не должна превышать 24 мкг/кг.

ВИЧ-инфекция

Восстановление числа нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио — 0,1 млн. ЕД/кг (0,001 мг/кг) массы тела в сутки с увеличением дозы максимально до 0,4 млн. ЕД/кг (0,004 мг/кг) массы тела до нормализации числа нейтрофилов (АЧН >2,0 х 109/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. В редких случаях (

Поддержание нормального числа нейтрофилов

После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 0,300 мг/сутки 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2,0 х 10(9)/л.

Особые категории больных

Больные с нарушениями функции почек/ печени

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми здоровых добровольцев.

Дети с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными новообразованиями

При применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Зарсио не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты

В связи с ограниченным числом больных пожилого возраста в клинических исследованиях, особые рекомендации по применению препарата Зарсио у больных пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории больных не проводилось.

Способ введения

Цитотоксическая химиотерапия

Препарат Зарсио применяют в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в течение 30 минут 1 раз в день. Дополнительные указания по разведению препарата в 5 % растворе (50 мг/мл) декстрозы для внутривенного введения приведены в разделе «Особые указания». В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы препарата продолжительность действия препарата может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз препарата не установлена.

Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого больного индивидуально.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Препарат Зарсио разводят в 20 мл 5 % (50 мг/мл) раствора декстрозы и применяют в виде короткой внутривенной инфузии в течение 30 минут, либо длительной подкожной или внутривенной инфузии в течение 24 ч.

Мобилизация ПСКК

Подкожное введение.

Для мобилизации ПСКК пациентам, которым проводят миелосупрессивную миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК, препарат Зарсио может также вводиться в виде длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Перед инфузией препарат разводят в 20 мл 5 % (50 мг/мл) раствора декстрозы.

ТХН/ВИЧ-инфекция 

Подкожное введение.

Начальная доза 0,1-0,4 млн. ЕД (0,001- 0,004 мг/кг) однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (обычно в течение 2 дней). После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза – 30 млн. ЕД (0,300 мг) в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Зарсио для поддержания числа нейтрофилов >2,0 х 10(9)/л.

Сводная информация профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные реакции, которые могут возникать во время терапии филграстимом, включают анафилактическую реакцию, серьезные нежелательные явления со стороны легких (включая интерстициальную пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, выраженную спленомегалию/разрыв селезенки, трансформацию в миелодиспластический синдром или лейкемию у пациентов с ТХН, реакцию «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток-предшественников гемопоэза периферической крови, и серповидно-клеточный криз у пациентов с серповидно-клеточной анемией.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются лихорадка, костно-мышечная боль (которая включает боль в костях, спине, артралгию, миалгию, боль в конечности, костно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее), анемия, рвота и тошнота.

В клинических исследованиях у пациентов с онкологическими заболеваниями легкая или умеренная костно-мышечная боль была отмечена у 10 % пациентов, а тяжелая — у 3 % пациентов.

Краткий обзор нежелательных реакций

Ниже представлены нежелательные реакции, описанные в ходе проведения клинических исследований и в спонтанных сообщениях. В пределах каждой категории частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Нежелательные реакции, представленные ниже, классифицированы по системно-органным классам в соответствии с терминологией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и их частотой развития:

• очень часто (≥1/10);
• часто (от ≥1/100 до
• нечасто (от ≥1/1000 до
• редко (от ≥1/10000 до
• очень редко (

В клинических исследованиях применение филграстима не приводило к повышению частоты развития нежелательных реакций цитотоксической терапии. 

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: сепсис, бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто: тромбоцитопения, анемия;

часто: спленомегалия, снижение содержания гемоглобина;

нечасто: лейкоцитоз;

редко: разрыв селезенки (в т.ч. с летальным исходом), серповидно-клеточная анемия с кризом. 

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: реакции гиперчувствительности, лекарственная гиперчувствительность, реакция «трансплантат против хозяина»;

редко: анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто: снижение аппетита, повышение концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови;

нечасто: гиперурикемия, повышение содержания мочевой кислоты в крови;

редко: снижение концентрации глюкозы в плазме крови, псевдоподагрa (пирофосфатный хондрокальциноз), изменения  объема жидкости в организме.

Психические нарушения

часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

часто: головокружение, гипстезия, парестезия.

Нарушения со стороны сосудов

часто: повышение артериального давления, снижение артериального давления;

нечасто: вено-окклюзионная болезнь;

редко: синдром повышенной проницаемости капилляров, аортит;

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: кровохарканье, одышка, кашель, боль в ротоглотке, носовое кровотечение;

нечасто: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), дыхательная недостаточность, отек легких, легочное кровотечение, интерстициальная болезнь легких, инфильтраты в легких, гипоксия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: диарея, рвота, тошнота;

часто: боль в полости рта, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: гепатомегалия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови;

нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:

очень часто: алопеция;

часто: сыпь, эритема;

нечасто: макулопапулезная сыпь;

редко: кожный васкулит, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

очень часто: костно-мышечная боль;

часто: мышечные спазмы;

нечасто: остеопороз;

редко: снижение минеральной плотности костной ткани, обострение ревматоидного артрита.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: дизурия, гематурия;

нечасто: протеинурия;

редко: гломерулонефрит, патологические изменения в анализе мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, лихорадка;

часто: боль в грудной клетке, боль, астения, общее недомогание, периферические отеки;

нечасто: реакции в месте инъекции.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

часто: трансфузионная реакция.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата были описаны реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и снижение артериального давления, которые возникали при первичном или последующем применении. В целом, сообщения чаще поступали после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях были отмечены рецидивы симптомов после повторного применения препарата, что указывало на наличие причинной связи. При развитии у пациентов серьезных аллергических реакций филграстим следует полностью отменить.

Нежелательные реакции со стороны легких

В клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения были отмечены нежелательные реакции со стороны легких (включая интерстициальную болезнь легких, отек легких и легочную инфильтрацию), приводившие в некоторых случаях к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) с возможным летальным исходом.

Спленомегалия и разрыв селезенки

Были получены сообщения о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после применения филграстима. Некоторые случаи разрыва селезенки приводили к летальному исходу.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора были описаны случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров. Обычно это патологическое состояние наблюдали у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями, сепсисом, а также у пациентов, получавших несколько химиотерапевтических препаратов или проходивших процедуру афереза.

Кожный васкулит

У пациентов, получавших филграстим, были зарегистрированы случаи кожного васкулита. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих филграстим, неизвестен. Были получены сообщения о развитии кожного васкулита у 2 % пациентов с ТХН при длительном применении препарата.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (количество лейкоцитов > 50 × 10(9)/л) наблюдали у 41 % здоровых доноров, а транзиторную тромбоцитопению (количество тромбоцитов

Синдром Свита

Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) были описаны у пациентов, получавших филграстим.

Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим, были зарегистрированы случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза).

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

Были описаны случаи РТПХ и случаи с летальным исходом у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Пациенты детского возраста

Данные клинических исследований у пациентов детского возраста показывают, что безопасность и эффективность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, сходны, из чего можно заключить об отсутствии различий в фармакокинетике филграстима в зависимости от возраста. Единственным нежелательным явлением, о котором неизменно сообщалось, была костно-мышечная боль, которая ничем не отличалась от таковой у взрослых пациентов.

Данных для более детальной оценки применения филграстима у детей недостаточно.

Применение в гериатрии

Различий в безопасности или эффективности между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами (> 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не наблюдалось, и на основании клинического опыта применения различий в ответах на терапию у пациентов пожилого возраста и более молодых взрослых пациентов не выявлено. Данных для оценки применения филграстима у пациентов пожилого возраста по другим зарегистрированным показаниям недостаточно.

Пациенты детского возраста с ТХН

Имеются сообщения о случаях снижения плотности костной ткани и остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, получавших длительную терапию филграстимом.

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Рекомендуется хранение в картонной пачке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 шприцу в блистер.

По 1 блистеру с 1 шприцом вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.