Состав
действующие вещества: cefoperazone, sulbactam;
1 флакон содержит стерильной смеси цефоперазона натриевой соли и сульбактама натриевой соли (1:1), в пересчете на цефоперазон – 1,0 г и сульбактам – 1,0 г.
Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины третьего поколения.
Код ATХ J01D D62.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Гепацеф Комби является комбинацией сульбактама натрия и цефоперазона натрия.
Сульбактам натрия является производным основного пенициллинового ядра. Он является необратимым ингибитором бета-лактамазы и применяется только парентерально. По химической структуре это сульфон натрия пеницилинату. Содержит 92 мг натрия (4 мЕкв) на 1 грамм. Сульбактам — очень легко растворим в воде кристаллический порошок белого цвета. Молекулярная масса составляет 255,22.
Цефоперазон натрия — это полусинтетический цефалоспориновий антибиотик III поколения широкого спектра действия, применяется только парентерально. Содержит 34 мг натрия (1,5 мЕкв) на 1 грамм. Цефоперазон — это легко растворим в воде кристаллический порошок белого цвета. Молекулярная масса составляет 667,65.
Механизм действия.
Антибактериальным компонентом препарата Гепацеф Комби является цефоперазон — цефалоспорин III поколения, действуюет против чувствительных микроорганизмов в стадии активной мультипликации путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не имеет выраженной антибактериальной активности, за исключением активности против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах показали, что сульбактам является необратимым ингибитором важнейших бета-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам.
Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами был подтвержден в ходе исследований целостных микроорганизмов с использованием резистентных штаммов, при которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, часто чувствительные штаммы становятся более уязвимыми к действию препарата Гепацеф Комби, чем к действию одного цефоперазона.
Комбинация сульбактама и цефоперазона активна против всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, наблюдается синергизм действия (снижение минимальных концентраций комбинации, подавляют микроорганизмы примерно в 4 раза по сравнению с такими концентрациями для каждого компонента отдельно) против различных микроорганизмов из самых выраженным действием против таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, виды Bacteroides, виды Staphylococcus, Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Гепацеф Комби проявляет активность in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
Грамположительные микроорганизмы:
- Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу)
- Staphylococcus epidermidis;
- Streptococcus pneumoniae (прежнее название Diplococcus pneumonіае)
- Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А);
- Streptococcus agalactiae (бета-гемолитические стрептококки группы В);
- большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков;
- много штаммов Streptococcus faecalis (энтерококк).
Грамотрицательные микроорганизмы:
- ;Escherichia coli;
- виды Klebsiella;
- виды Enterobacter;
- виды Citrobacter;
- ;Haemophilus influenzae;
- ;Proteus mirabilis;
- ;Proteus vulgaris;
- ;Morganella morganii (прежнее название Proteus morganii);
- ;Providencia rettgeri (прежнее название Proteus rettgeri);
- виды Providencia;
- виды Serratia (включая S. marcescens);
- виды Salmonella та Shigella;
- ;Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие виды Pseudomonas;
- ;Acinetobacter calcoaceticus;
- ;Neisseria gonorrhoeae;
- ;Neisseria meningitidis;
- ;Bordetella pertussis;
- ;Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы:
- грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium);
- грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella);
- грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).
Установлен такой диапазон чувствительности к препарату Гепацеф Комби.
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (мкг/мл, как концентрации цефоперазона):
|
Чуствительные |
≤ 16 |
|
Промежуточные |
17–63 |
|
Резистентные |
≥ 64 |
Размеры диска зоны чувствительности (мм, тест Кирби — Бауэра):
|
Чуствительные |
≥ 21 |
|
Промежуточные |
16–20 |
|
Резистентные |
≤ 15 |
Для определения МИК можно применять серийные разведения препарата Гепацеф Комби с помощью метода разведения в агаре или бульоне. Рекомендовано применение теста чувствительности диска, содержащего 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Лабораторный ответ «чувствительный» означает, что терапия препаратом Гепацеф Комби, вероятно, будет эффективно влиять на микроорганизм-возбудитель инфекции, а ответ «резистентный» означает, что такой эффективное воздействие маловероятно. Ответ «промежуточный» означает, что микроорганизм может быть чувствительным к препарату Гепацеф Комби при применении последнего в более высоких дозах или если инфекция развилась в тех тканях или жидкостях организма, где достигаются высокие концентрации антибиотика.
Рекомендуемые лимиты контроля качества для дисков чувствительности к сульбактама / цефоперазона 30 мкг / 75 мкг:
|
Контрольный штамп |
Размер зоны (мм) |
|
Виды Acinetobacter ATCC 43498 |
26–32 |
|
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 |
22–28 |
|
Escherichia coli ATCC 25922 |
27–33 |
|
Staphylосоccus aureus ATCC 25923 |
23–30 |
Фармакокинетика.
Распределение.
Средние значения максимальных концентраций сульбактама и цефоперазона после введения в течение 5 минут разовой дозы 2 г (в соотношении 1: 1) препарата Гепацеф Комби (1 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляли 130 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Vd = 18,0-27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Vd = 10,2-11,3 л).
Средние значения максимальных концентраций сульбактама и цефоперазона после введения в течение 15 минут разовой дозы 4,5 г (в соотношении 1: 2) препарата Гепацеф Комби (1,5 г сульбактама + 3 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляли 88,3 мкг / мл и 416,1 мкг / мл соответственно.
Максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона в сыворотке крови после первого введения 1,5 г препарата Гепацеф Комби (0,5 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляла 11 мкг / мл и 45,3 мкг / мл и 29 9 мкг / мл и 58,4 мкг / мл соответственно после введения седьмой дозы при применении препарата каждые 12 часов.
Выведение.
При применении препарата Гепацеф Комби примерно 84 % дозы сульбактама и 25 % дозы цефоперазона выводится почками. Большинство дозы цефоперазона, что осталась, выводится с желчью. После введения препарата Гепацеф Комби период полувыведения сульбактама составляет примерно 1 час, цефоперазона — 1,7 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозы. Эти данные соответствуют ранее опубликованным результатам фармакокинетического исследования этих компонентов при их отдельном применении.
После введения 1,5 г препарата Гепацеф Комби (0,5 г сульбактама и 1 г цефоперазона) максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона в плазме крови достигались в период времени от 15 минут до 2 часов после введения препарата. Средние значения максимальных концентраций в плазме крови составляли 19 и 64,2 мкг/мл для сульбактама и цефоперазона соответственно.
После многократного введения препарата не сообщалось о каких-либо существенных изменениях фармакокинетики компонентов препарата Гепацеф Комби и не наблюдалась их кумуляции при применении через каждые 8-12 часов.
Пациенты с нарушениями функции печени.
См. раздел «Особенности применения».
Пациенты с нарушениями функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести, которым вводили Гепацеф Комби, общий клиренс сульбактама в организме в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нефункционирующих почкой период полувыведения сульбактама был значительно длиннее (в среднем 6,9 и 9,7 часа по данным разных исследований). Применение гемодиализа значительно изменяет период полувыведения, общий клиренс организма и объем распределения сульбактама. Не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике цефоперазона у пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетику препарата Гепацеф Комби изучали у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек и нарушением функции печени. Оба компонента препарата, сульбактам и цефоперазон, имели более длительный период полувыведения, ниже клиренс и больший объем распределения по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Фармакокинетические данные для сульбактама хорошо коррелируют со степенью нарушения функции почек, тогда как данные для цефоперазона хорошо коррелируют со степенью нарушения функции печени.
Дети.
Исследования, которые проводили с участием детей, продемонстрировали отсутствие каких-либо существенных изменений фармакокинетики компонентов препарата Гепацеф Комби по сравнению с данными для взрослых пациентов. У детей период полувыведения сульбактама колебался от 0,91 до 1,42 часа, цефоперазона — от 1,44 до 1,88 часа.
Сульбактам и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.
Нет доказательств любого фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при их совместном применении в форме препарата Гепацеф Комби.
Цефоперазон нк замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.
Клинические характеристики.
