фармакодинамика. Валсартан/гидрохлоротиазид. Механизм влияния валсартана в комбинации с гидрохлоротиазидом на снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости до сих пор неизвестен.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Валсартан. Валсартан — это специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Он селективно влияет на подтип рецептора AT1, который несет ответственность за известное действие ангиотензина II. Повышенные концентрации ангиотензина II в плазме крови после блокады рецептора AT1 вследствие приема валсартана могут стимулировать неблокируемый рецептор AT2, устанавливающий равновесие между эффектом рецептора AT1. Валсартан не демонстрирует никакого частичного агонистического действия на рецепторы AT1 и характеризуется гораздо большим (около 20 000-кратным) сродством к рецепторам AT1, чем к рецепторам AT2. Неизвестно, связывается ли валсартан с другими гормональными рецепторами или ионными каналами, важными в процессе сердечно-сосудистой регуляции, и блокирует ли он их.

Валсартан не ингибируется АПФ, также известным как кининаза II, который конвертирует ангиотензин I в ангиотензин II и приводит к распаду брадикинина. Поскольку эффект на АПФ отсутствует и отсутствует потенциация брадикинина или субстанции P, антагонисты ангиотензина II маловероятно вызывают кашель. При сравнении валсартана с ингибитором АПФ частота возникновения сухого кашля значительно ниже у пациентов, получающих валсартан, по сравнению с пациентами, которые получают ингибиторы АПФ.

Применение валсартана у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя на частоту пульса. У большинства пациентов после введения однократной пероральной дозы наступление гипотензивного эффекта возникает в пределах 2 ч, а пиковое снижение АД достигается в течение 4–6 ч. Гипотензивный эффект длится на протяжении 24 ч после приема. При повторном приеме максимальное снижение АД независимо от дозы, как правило, достигается в течение 2–4 нед и сохраняется при длительном применении. В комбинации с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение АД.

Резкое прекращение приема валсартана не вызывает «рикошетной» АГ или других побочных эффектов.

Гидрохлоротиазид. Место действия тиазидных диуретиков — это в основном дистальный извитой почечный каналец. В корковом веществе почек находится рецептор с высокой степенью сродства, выступающий основным участком связывания для действия тиазидных диуретиков и ингибирования транспортировки NaCl в дистальном извитом почечном канальце. Механизм действия тиазидов реализуется путем ингибирования симпортера Na+Cl–, вероятно, вследствие конкуренции за участок Cl–, что влияет на механизмы электролитической реабсорбции: прямое повышение уровня натрия и выведение хлорида примерно в равной степени и непрямое действие этого диуретика, которое снижает уровень в плазме крови с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секрецией альдостерона и снижением уровня калия в моче, а также снижение калия в плазме крови. Связь между ренином и альдостероном опосредована ангиотензином II, поэтому при одновременном применении валсартана снижение уровня калия в плазме крови менее выражено, чем при монотерапии с гидрохлоротиазидом.

Фармакокинетика. Валсартан/гидрохлоротиазид. Системная доступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30% при одновременном применении с валсартаном. Кинетика валсартана существенно не изменяется при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Такое очевидное взаимодействие не влияет на комбинированное применение валсартана и гидрохлоротиазида, поскольку четкий гипотензивный эффект комбинации превышает эффект, достигнутый при монотерапии любым из активных веществ или плацебо.

Валсартан. Абсорбция. После перорального приема валсартана его пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 2–4 ч. Средняя абсолютная биодоступность — 23%. Прием пищи снижает влияние (измеряется AUC) валсартана примерно на 40% и Cmax в плазме крови — примерно на 50%, хотя, начиная приблизительно с 8 ч после приема, концентрация валсартана в плазме крови сходна у пациентов, принявших пищу, и у больных, применивших препарат натощак. Такое уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Стабильный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, и это свидетельствует о том, что валсартан неактивно распределяется в тканях. Валсартан активно связывается с белками плазмы крови (94–97%), в частности с альбумином плазмы крови.

Биотрансформация. Валсартан биотрансформируется в незначительном количестве, поскольку лишь 20% дозы восстанавливается в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит выявлен в плазме крови в невысоких концентрациях (>10% AUC для валсартана). Этот метаболит неактивен с фармакологической точки зрения.

Выведение. Валсартан демонстрирует кинетику мультиэкспоненциального распада (T½α через ½ß спустя примерно 9 ч). Валсартан выводится в основном с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы) в неизмененном виде. После введения клиренс валсартана из плазмы крови составляет ≈2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T½ валсартана — 6 ч.

Гидрохлоротиазид. Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального приема происходит быстро (Tmax ≈2 ч), характеристики абсорбции подобны для лекарственных форм суспензия и таблетки. Биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80% после перорального применения. Сообщалось, что одновременный прием с пищей приводит как к повышению, так и снижению системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с состоянием натощак. Частота колебаний таких эффектов является низкой и имеет минимальную клиническую значимость. Увеличение среднего значения AUC является линейным и пропорциональным дозе в пределах диапазона терапевтических доз. Нет изменений в кинетике гидрохлоротиазида при повторной дозировке, а кумуляция является минимальной при режиме дозирования 1 раз в сутки.

Распределение. Кинетика распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой. Объем распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в общем кровообращении связывается с белками плазмы крови (40–70%), главным образом с альбумином.

Гидрохлоротиазид также аккумулируется в эритроцитах, примерно в 1,8 раза превышая уровень в плазме крови.

Выведение. Более 95% дозы гидрохлоротиазида, который всосался, выводится в неизмененном виде с мочой. Выделение почками состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в канальцах почек. Конечный Т½ составляет 6–15 ч.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста. Несколько больше системная экспозиция к валсартану отмечена у некоторых лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми лицами; однако не было показано, что это имеет какое-либо клиническое значение.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается как у здоровых лиц пожилого возраста, так и у лиц пожилого возраста с АГ по сравнению со здоровыми молодыми добровольцами.

Нарушение функции почек. При рекомендуемой дозе валсартана/гидрохлоротиазида не требуется коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина 30–70 мл/мин.

Относительно пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Клиренс гидрохлоротиазида почками состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в канальцах почек. Как и ожидается для вещества, которое почти полностью выделяется почками, функция почек оказывает заметный эффект на кинетику гидрохлоротиазида.

Нарушение функции печени. Нет данных о применении валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями печени. Заболевания печени значительно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

АГ у пациентов, АД которых не регулируется в результате применения монотерапии.

рекомендуемая доза — 1 таблетка Вальсакор Н80 (80 мг/12,5 мг) в сутки. В случае недостаточного снижения АД через 3–4 нед после начала лечения рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы до 1 таблетки Вальсакор H160 (160 мг/12,5 мг) 1 раз в сутки. Вальсакор HD160 (160 мг/25 мг) следует назначать пациентам, у которых не достигается достаточное снижение АД при применении Вальсакор H160.

В случае недостаточного снижения АД при приеме Вальсакор HD160 следует начать лечение таблетками валсартана/гидрохлоротиазида 320 мг/12,5 мг (Вальсакор Н320). Таблетки валсартана/гидрохлоротиазида 320 мг/25 мг (Вальсакор НD320) следует применять у пациентов, у которых контроль АД недостаточен при приеме таблеток валсартана/гидрохлоротиазида 320 мг/12,5 мг.

Максимальная суточная доза — 320 мг/25 мг.

Антигипертензивный эффект главным образом отмечают в первые 2 нед. У большинства пациентов максимальный эффект проявляется в течение 4 нед. Однако для некоторых пациентов может потребоваться 4–8 нед лечения. Это следует учесть при подборе дозы.

Вальсакор H80, Вальсакор H160, Вальсакор HD160, Вальсакор Н 320 и Вальсакор НD 320 можно применять независимо от приема пищи, запивая водой.

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин). Из-за содержания гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 2) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести без наличия холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Коррекции дозы гидрохлоротиазида не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Из-за содержания валсартана препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или билиарным циррозом печени и холестазом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Сахарный диабет. Одновременное применение валсартана и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

повышенная чувствительность к компонентам препарата, повышенная чувствительность к производным сульфонамидов; тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз, анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 2); беременные или женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

ниже по системам органов представлены побочные реакции, чаще отмечаемые при приеме комбинации валсартана и гидрохлоротиазида, чем при приеме плацебо, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и лабораторных наблюдений, а также отдельные постмаркетинговые сообщения. Побочные реакции, возникавшие при приеме каждого отдельного компонента, но не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, могут появиться во время лечения комбинацией валсартана и гидрохлоротиазида.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Частота появления побочных реакций при приеме валсартана/гидрохлоротиазида

Со стороны метаболизма и пищеварения: нечасто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезии; неизвестно — потеря сознания.

Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенное зрение, нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто — звон в ушах, отит среднего уха.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — артериальная гипотензия.

Со стороны респираторной, торакальной системы и средостения: нечасто — кашель, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

неизвестно — некардиогенный отек легких, синусит, бронхит.

Со стороны пищеварительного тракта: очень редко — диарея.

Со стороны костно-скелетного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия; очень редко — артралгия, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — нарушение функции почек.

Общие расстройства и нарушения условий введения: нечасто — усталость.

Лабораторные исследования: неизвестно — повышение мочевой кислоты в плазме крови, повышение уровня билирубина и креатинина в плазме крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение азота мочевины в крови, нейтропения.

Дополнительная информация об отдельных компонентах. Побочные реакции, о которых сообщали ранее при применении одного из компонентов, также могут появиться во время лечения препаратом, даже если они не наблюдались в ходе клинических исследований или в течение постмаркетингового периода.

Частота появления побочных реакций при приеме валсартана

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: неизвестно — снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно — другие реакции повышенной чувствительности/аллергия, включая сывороточную реакцию.

Со стороны метаболизма и пищеварения: неизвестно — повышение уровня калия в сыворотке крови.

Со стороны органа слуха: нечасто — вертиго.

Со стороны сосудистой системы: неизвестно — васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто — боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно — повышение уровня печеночной пробы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно — ангионевротический отек, сыпь, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — почечная недостаточность.

Частота появления побочных реакций при приеме гидрохлоротиазида

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко — агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции повышенной чувствительности.

Психические нарушения: редко — депрессия, расстройства сна.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение, парестезии, нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — сердечные аритмии.

Со стороны сосудистой системы: часто — постуральная гипотензия.

Со стороны респираторной, торакальной и медиастинальной системы: очень редко — остановка дыхания, включая пневмонит и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто — потеря аппетита, легкая тошнота и рвота; редко — запор, дискомфорт в пищеварительном тракте; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница и другие формы высыпаний; редко — светочувствительность; очень редко — некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз кожи, кожные реакции, подобные реакции системной красной волчанки, реактивация кожных проявлений красной волчанки.

Со стороны половой системы и молочных желез: часто — импотенция.

Изменения электролитов и метаболизма: сообщалось о случаях гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.

При появлении тяжелых побочных эффектов прием препарата следует прекратить.

нарушение функции почек и трансплантация почки. Пациентам с трансплантатом почки не следует принимать препарат. Для лиц с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы, если клиренс креатинина ≥30 мл/мин. Из-за содержания гидрохлоротиазида Вальсакор H80, Вальсакор H160, Вальсакор HD160, Вальсакор Н 320 и Вальсакор НD 320 противопоказаны пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническим нарушением функции почек.

Стеноз почечной артерии. Поскольку существует вероятность повышения уровня мочевины и креатинина в плазме крови, пациентам с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки не рекомендуется принимать препарат.

Первичный альдостеронизм. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с первичным альдостеронизмом, поскольку основное заболевание влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями или другими состояниями, сопровождающимися стимуляцией РААС. У пациентов, у которых функция почек зависит в основном от активности РААС (например пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями), применение средств, действующих на РААС, может вызвать олигурию и/или прогрессирующую азотемию, в редких случаях с развитием ОПН. Не установлена безопасность применения препарата у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью с застойными явлениями. Поэтому не исключается, что в связи с угнетением РААС при применении препаратов Вальсакор Н80, Вальсакор Н160, Вальсакор НD160, Вальсакор Н 320 и Вальсакор НD 320 может развиться почечная недостаточность. Таким пациентам не следует принимать препарат.

Изменения баланса электролитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при сочетанном приеме пищевых добавок, содержащих калий; калийсберегающих диуретиков; заменителей соли, в состав которых входит калий; или других препаратов, которые могут повысить концентрацию калия в крови (гепарин).

Сообщалось о развитии гипокалиемии в период лечения тиазидными диуретиками. Необходимо регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.

Гидрохлоротиазид. Гипокалиемию отмечали в период лечения тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид. Рекомендуется вести регулярный мониторинг уровня калия в плазме крови.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, вызывает гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Выведение кальция уменьшается при приеме тиазидных диуретиков. Это может привести к гиперкальциемии.

У пациентов, которые получают лечение диуретиками, следует проводить периодическую оценку уровня электролитов в плазме крови с соответствующей частотой.

Следует регулярно проверять уровень электролитов в плазме крови.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. Пациентов, принимающих тиазидные диуретики, необходимо наблюдать относительно возникновения клинических проявлений дисбаланса жидкости или электролитов. Опасными признаками водно-электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, астения (истощение, слабость), сонливость, заторможенность, возбуждение (дисфория), судороги или боль в мышцах, усталость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства (тошнота и рвота).

У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или ОЦК в организме (например при применении диуретиков в высоких дозах) в отдельных случаях после начала терапии препаратом возможна симптоматическая гипотензия. До начала терапии следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК. При артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и проводить парентеральное введение солевых р-ров. Лечение можно продолжать после стабилизации АД.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо соблюдать особую осторожность пациентам со стенозом аорты или митрального клапана либо с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушение функции печени. У пациентов с незначительным или умеренным нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью, не больше чем 80 мг валсартана в сутки.

Из-за содержания валсартана Вальсакор H80, Вальсакор H160, Вальсакор HD160, Вальсакор Н 320 и Вальсакор НD 320 противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или билиарным циррозом печени и холестазом. У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекции дозы гидрохлоротиазида не требуется. Однако препарат следует применять с осторожностью. Заболевания печени незначительно влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида. Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени или прогрессирующей болезнью печени, поскольку незначительные изменения жидкостного или электролитического баланса могут привести к печеночной коме.

Системная красная волчанка. В период приема тиазидов сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки.

Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут повлиять на переносимость глюкозы и повысить уровень ХС, ТГ и мочевой кислоты в плазме крови. Больным сахарным диабетом может понадобиться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемизирующих препаратов.

Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызвать перемежающееся и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии гиперпаратиреоидизма. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением анализов функции паращитовидных желез.

Фоточувствительность. Развитие фотосенсибилизации отмечали при приеме тиазидных диуретиков (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения реакции фоточувствительности во время лечения препаратом рекомендуется прекратить терапию. При необходимости повторного приема диуретика рекомендуется защитить уязвимые зоны от солнечного или искусственного УФ-излучения.

Острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид вызывает идиосинкратические реакции, приводящие к развитию острой транзиторной миопатии и острой закрытоугольной глаукомы. К симптомам относятся резкое снижение остроты зрения или боль в глазах, которые, как правило, возникают в период от нескольких часов до 1 нед после введения препарата. Отсутствие лечения острой закрытоугольной глаукомы может привести к окончательной потере зрения.

Лечение гидрохлоротиазидом следует прекратить как можно быстрее. Может потребоваться срочная медицинская или хирургическая помощь в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин.

Общие нарушения. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. У пациентов с аллергией и БА в анамнезе существует высокая вероятность развития аллергических реакций.

Ангионевротический отек. О возникновении отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, которые приводили к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) сообщалось у пациентов, получавших валсартан. У некоторых из них отмечали в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе других антагонистов рецепторов ангиотензина II. При развитии отека Квинке лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить. Повторный прием препарата противопоказан.

Двойная блокада РААС. АГ, синкопе, инсульт, гиперкалиемия и изменения функции почек, включая ОПН, наблюдались у восприимчивых пациентов, особенно при комбинации лекарственных средств, влияющих на эту систему. В связи с двойной блокадой РААС одновременное применение алискирена и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ не рекомендуется.

Гидрохлоротиазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови.

Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в плазме крови.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Важная информация о некоторых ингредиентах. Вальсакор H80, Вальсакор H160, Вальсакор HD160, Вальсакор Н 320 и Вальсакор НD320 содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует назначать этот препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Валсартан. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано в период беременности. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности в результате действия ингибиторов АПФ в I триместр беременности неоднозначны; однако незначительное повышение риска не исключается. Если непрерывная терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается критически необходимой, пациентам, которые планируют беременность, следует перейти на альтернативное гипотензивное лечение с проверенным профилем безопасности для использования в период беременности. При определении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.

Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместр беременности индуцирует фетотоксичность у человека (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Младенцам, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует проводить тщательный мониторинг на наличие артериальной гипотензии.

Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в III триместр, ограничен. Данных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом фармакологического механизма действия гидрохлоротиазида его использование во II и III триместр может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать такие фетальные и неонатальные эффекты, как желтуха, нарушение водно-солевого баланса и тромбоцитопения.

Кормление грудью

Информация о применении валсартана в период кормления грудью недоступна. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве. Тиазиды в высоких дозах, вызывающих интенсивный диурез, могут ингибировать продуцирование молока. Таким образом, применение валсартана/гидрохлоротиазида в период кормления грудью не рекомендуется. Желательно проводить альтернативное лечение с проверенным профилем безопасности в период кормления грудью, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его не используют в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В начале применения препарата (период определяет врач) запрещается управлять транспортными средствами и выполнять работу с другими механизмами. Позже степень запрета определяется врачом.

взаимодействия с комбинацией валсартана и гидрохлоротиазида

Одновременное применение не рекомендуется

Литий. Сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в плазме крови и токсичности при сопутствующем приеме лития и ингибиторов АПФ и/или тиазидов. Отсутствует опыт одновременного приема валсартана и лития; поэтому рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Другие антигипертензивные препараты. Препарат может усилить гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов (например ингибиторы АПФ, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов).

Прессорные амины (например норэпинефрин, эпинефрин). Достоверное снижение реакции на прессорные амины. Клиническая значимость этого эффекта достоверно неизвестна и недостаточна для того, чтобы исключить их применение.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦOГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП. НПВП могут ослабить гипотензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при их одновременном применении. Кроме того, сочетанное применение валсартана/гидрохлоротиазида и НПВП может привести к снижению функции почек и уровня калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуется вести мониторинг функции почек в начале лечения, а также обеспечивать пациенту надлежащее восполнение потери жидкости.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, в том числе валсартана, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как препараты группы ингибиторов АПФ или алискирен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное назначение антагонистов рецептора ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2) противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Одновременное применение не рекомендуется

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий, и другие вещества, которые могут повысить уровень калия. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме препаратов, влияющих на уровень калия. Рекомендуется часто контролировать уровень калия в плазме крови.

Отсутствие взаимодействий

В исследованиях с валсартаном никаких клинически значимых взаимодействий не выявлено при приеме валсартана с любым из следующих веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут вступать во взаимодействие с гидрохлоротиазидом в составе препаратов Вальсакор H80, Вальсакор H160, Вальсакор HD160, Вальсакор Н320 и Вальсакор НD320 (см. Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом).

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение, требующее особого внимания

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия в плазме крови. Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида может усилиться при одновременном применении с салуретиками, ГКС, слабительными средствами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G, салициловой кислотой и ее производными.

Если вышеуказанные лекарственные средства назначены в комбинации с гидрохлоротиазидом/валсартаном, рекомендуется вести мониторинг уровня калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лекарственные средства, которые могут вызвать тахикардию по типу torsades de pointes:

  • антиаритмические препарты Iа класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
  • антиаритмические препарты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
  • некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
  • другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в).

В связи с риском гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызвать тахикардию по типу torsades de pointes.

Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в плазме крови. Гипонатриемический эффект диуретиков может быть усилен при одновременном приеме таких лекарственных средств, как антидепрессанты, антипсихотические и противоэпилептические средства. Длительное применение этих лекарственных средств следует осуществлять с особой осторожностью.

Сердечные гликозиды. При аритмии, вызванной препаратами наперстянки при приеме тиазидов, возможно развитие гипокалиемии или гипомагниемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Соли кальция и витамин D. Прием тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, в комбинации с витамином D или солями кальция может вызвать повышение содержания кальция в плазме крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков с солями кальция может привести к гиперкальциемии у пациентов со склонностью к гиперкальциемии (например пациенты с гиперпаратиреоидизмом, злокачественными опухолями или состояниями, обусловленными дефицитом витамина D) путем повышения канальцевой реабсорбции кальция.

Антидиабетические лекарственные препараты (пероральные препараты и инсулин). Тиазиды могут изменить переносимость глюкозы. Может возникнуть потребность в коррекции дозы противодиабетических препаратов.

Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития лактатацидоза, вызванного вероятной функциональной почечной недостаточностью, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с блокаторами β-адренорецепторов может повысить риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Лекарственные препараты, применяемые при лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Существует необходимость в коррекции дозы препаратов для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в плазме крови. В случае необходимости следует повысить дозу пробенецида или сульфинпиразона. Сопутствующий прием тиазидных диуретиков может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические препараты (например атропин, бипериден). Биодоступность тиазидных диуретиков может повышаться при приеме антихолинергических препаратов (например атропина, биперидена), в частности, вследствие снижения перистальтики желудка и скорости его опорожнения. В свою очередь, ожидается, что прокинетические лекарственные средства, например цизаприд, могут снизить биодоступность тиазидных диуретиков.

Амантадин. Тиазидные диуретики повышают риск развития побочных эффектов амантадина.

Ионообменные смолы. Абсорбция тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, нарушается при одновременном приеме колестирамина или колестипола.

Цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшить выделение почками цитотоксических препаратов и потенцировать их миелосупрессивный эффект.

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Тиазиды потенцируют действие производных кураре.

Циклоспорин. Сочетанный прием с циклоспорином может повысить риск возникновения гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих обострение подагры.

Алкоголь, барбитураты или наркотические вещества. Одновременное применение тиазидных диуретиков с веществами, которые также способствуют снижению АД (например путем снижения активности симпатической нервной системы или прямого вазодилатирующего действия), может потенцировать ортостатическую гипотензию.

Метилдопа. Сообщалось о случаях гемолитической анемии, которая возникала при одновременном приеме гидрохлоротиазида и метилдопы.

Карбамазепин. У пациентов, которые получают гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Таким пациентам следует сообщить о возможности возникновения гипонатриемии и наблюдать их соответствующим образом.

Препараты йода. В случае обезвоживания вследствие приема диуретиков повышается риск ОПН, особенно при высоких дозах препаратов йода. Пациентам следует провести регидратацию перед введением.

симптомы. Передозировка валсартана может привести к выраженной артериальной гипотензии, что, в свою очередь, может способствовать угнетению сознания, развитию сосудистой недостаточности и/или шокового состояния. Вследствие передозировки гидрохлоротиазида могут возникнуть следующие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, электролитный дисбаланс и, как следствие, аритмия и спазмы мышц. Наиболее характерными признаками и симптомами передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение организма, расстройства сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Лечение. Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята высокая доза препарата, и от тяжести симптомов, причем важнейшим является стабилизация гемоциркуляции.

Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. Если после приема прошло длительное время, необходимо применить активированный уголь в достаточном количестве.

В случае возникновения артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и немедленно ввести в/в изотонический солевой р-р для восстановления водно-солевого баланса.

Валсартан не выводится путем гемодиализа из-за его сильного связывания с белками плазмы крови, однако клиренс гидрохлоротиазида достигается путем диализа.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Вальсакор Н,, Вальсакор HD ― комбинированный антигипертензивный препарат. Его применение показано, когда не удается достичь целевых уровней АД у больного с АГ при помощи монотерапии (инструкция МЗ Украины). Действующие вещества Вальсакора H/HD ― валсартан и гидрохлоротиазид. Согласно АТС-классификации он относится к комбинированным препаратам блокаторов рецепторов ангиотензина II. Вальсакор H/HD выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержащих различные дозы валсартана и гидрохлоротиазида. Такое разнообразие доз позволяет подобрать оптимальную в каждой конкретной клинической ситуации.

Вальсакор H/HD: в поисках оптимального решения

АГ ― это хроническое прогрессирующее сердечно-сосудистое заболевание, которое поражает около 26% взрослых во всем мире (Al Balushi K.A. еt al., 2013). По подсчетам, у более чем миллиарда человек наблюдается АГ (Jatic Z. et al., 2019). Прогрессирование АГ приводит к развитию осложнений как со стороны сердечно-сосудистой системы, так и других органов, включая почки и головной мозг. Считается, что снижение повышенного АД позволяет снизить риск развития сосудистой деменции и снижения когнитивных способностей (Nash D.T., McNamara M.S., 2009).

Под АГ понимают стойкое повышение АД выше 140/90, у пациентов же с сахарным диабетом ― повышение АД выше 130/85 мм рт.ст. В терапии АГ применяется несколько классов лекарственных средств, которые действуют на разные звенья патогенеза данного заболевания. Препараты могут применяться в монотерапии (обычно у лиц с АГ 1-й степени и низким сердечно-сосудистым риском) или в составе комбинированных схем из 2, 3 и более препаратов. Подсчитано, что более ⅔ пациентов с гипертонической болезнью не могут достичь контроля АД при помощи одного лекарственного средства. Таким образом, для достижения оптимального контроля АД, у большинства пациентов требуются 2 или более антигипертензивных средства разных классов (Al Balushi K.A. еt al., 2013).

Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании АГ (Wu F. et al., 2015).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) представляют собой класс антигипертензивных препаратов с кардио- и нефропротекторным действием и хорошим профилем безопасности. БРА отличаются по фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, что может привести к значительным различиям в их относительной гипотензивной активности. БРА также доступны в комбинации с фиксированными дозами с другими антигипертензивными лекарственными средствами, такими как тиазидные диуретики и блокаторы кальциевых каналов (Al Balushi K.A. еt al., 2013). Валсартан является мощным БРА, обладающим выраженным антигипертензивным эффектом в дозах 80–320 мг. Его применение также целесообразно в комплексной терапии сердечной недостаточности и постмиокардиального инфаркта. Установлено, что валсартан снижает риск летального исхода у данной категории больных (Al Balushi K.A. еt al., 2013).

В исследованиях было установлено, что БРА в дополнение к их вазодилатирующему эффекту улучшают эндотелиальную функцию и предупреждает ремоделирование сосудов. Выявлено, что он ингибирует активность митоген-активированной протеинкиназы, ЦОГ-2 и тромбоксана-2 (TXB2), а также ядерного фактора-kB (NF-kB) в эндотелиальных клетках аорты человека. В одном из исследований, включавшем 210 пациентов с АГ в возрасте старше 60 лет, было подтверждено антитромботическое действие валсартана. Выявлено, что исследуемый препарат снижает риск развития кардио-церебральных тромботических осложнений у пациентов пожилого возраста с АГ (Wu F. et al., 2015).

Гидрохлоротиазид ― тиазидный диуретик. Диуретики снижают АД преимущественно благодаря уменьшению ОЦК. Тиазидные диуретики также снижают и общее периферическое сосудистое сопротивление (Швец Н.И. И соавт., 2008).

Вальсакор H/HD: метаболические эффекты

Диуретики обладают антигипертензивными свойствами, они усиливают действие антигипертензивных препаратов, доказано, что эти препараты снижают риск летального исхода у больных с сердечно-сосудистой патологией. В то же время они проявляют ряд неблагоприятных метаболических эффектов. Эти побочные эффекты возникают вследствие нарушения чувствительности тканей к инсулину, угнетения секреторной способности поджелудочной железы и снижения уровня калия в сыворотке крови. Тиазидные диуретики активируют симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензиновую систему, а также образование ряда провоспалительных цитокинов, что приводит к развитию неблагоприятных побочных реакций.

В обсервационных исследованиях наблюдалось увеличение числа случаев впервые возникшего сахарного диабета (СД) у больных, получавших монотерапию тиазидными диуретиками по сравнению с пациентами, получавшими БРА или блокаторы кальциевых каналов. Риск развития СД вследствие приема тиазидных диуретиков особенно высокий у пациентов с АГ с предиабетом и/или метаболическим синдромом.

Также значительные нарушения метаболизма глюкозы наблюдаются у пациентов с АГ и абдоминальным ожирением, получающих комбинированную терапию тиазидным диуретиком и блокатором β-адренорецепторов (Sowers J.R. еt al., 2010).

Учитывая повышенный риск развития метаболических побочных эффектов у лиц с абдоминальным ожирением и/или метаболическим синдромом, пациентам данной группы рекомендуется применять тиазидные диуретики только в низких дозах. В то же время существует более оптимальный подход к комбинированной антигипертензивной терапии с применением тиазидных диуретиков. Добавление ингибитора АПФ (иАПФ) или БРА к тиазидному диуретику было предложено в качестве стратегии по предотвращению возникновения метаболических побочных эффектов (Sowers J.R. еt al., 2010).

Одним из механизмов действия БРА, позволяющим повысить чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, является повышение уровня калия в плазме крови в противовес вызываемой диуретиками гипокалиемии. Существуют убедительные доказательства того, что блокада РАС может предотвратить снижение толерантности к глюкозе за счет снижения выраженности оксидативного стресса и воспаления поджелудочной железы, улучшения кровотока в поджелудочной железе. В 16-недельном исследовании, включившем 412 больных с АГ и абдоминальным ожирением, было выявлено, что добавление блокатора РАС позволяет в значительной степени нивелировать негативные метаболические эффекты диуретической терапии, особенно у лиц, склонных к развитию сахарного диабета (с сопутствующими ожирением, метаболическим синдромом).

Участники были разделены на 2 группы: 1-я группа принимала валсартан/гидрохлоротиазид (доза титровалась до 320/25 мг), 2-я группа ― амлодипин/гидрохлоротиазид (с титрованием дозы до 10/25 мг) (Sowers J.R. еt al., 2010).

У пациентов определяли уровни глюкозы натощак, а также через 2 ч после приема пищи до начала терапии и по истечению 16 нед. Кроме того, определяли уровень инсулина. На 16-й неделе снижение АД было одинаковым (р >0,05) в обеих группах. Во 2-й группе повысился уровень глюкозы натощак и через 2 ч после приема пищи. При этом повышение пострандиального уровня инсулина (после приема пищи) было более выраженным в 1-й группе. Таким образом, БРА ослабляют негативное влияние тиазидов на индуцированную глюкозой секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, добавление к гидрохлоротиазиду валсартана минимизировало выраженность гипокалиемии по сравнению с комбинацией амлодипин/гидрохлоротиазид (Sowers J.R. еt al., 2010).

Вальсакор H/HD: клинические преимущества

Рациональные комбинации действующих веществ (в 1 таблетке), для которых характерен антигипертензивный эффект, обеспечивают более высокую приверженность больных к лечению, благодаря простоте приема. Применение комбинации валсартан/гидрохлоротиазид целесообразно у больных, не достигших целевых уровней АД при монотерапии валсартаном или низкими дозами гидрохлоротиазида. В то же время следует помнить, что применение комбинированных препаратов у больных, достигших адекватного снижения АД с помощью монотерапии может привести к гипотензии и развитию связанных с ней побочных эффектов.

Обычно рекомендуется начинать лечение с низкодозовой монотерапии с последующим повышением дозы и добавлением дополнительных лекарственных средств. В то же время в 6-недельном исследовании, включившем 648 пациентов с АГ 1-й или 2-й степени, были продемонстрированы преимущества стартовой терапии комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид по сравнению с монотерапией валсартаном. Зафиксировано, что такая схема позволяла достигнуть целевых уровней АД в более короткие сроки. Так, контроль АД через 4 нед был достигнут у 58% пациентов, получавших комбинированный препарат по сравнению с только 26% получавших валсартан. Частота возникновения побочных эффектов была одинаковой при моно- и комбинированной терапии. Таким образом, учитывая хорошую переносимость и более выраженное снижение уровня АД при применении валсартана/гидрохлоротиазида, данная комбинация препаратов может рассматриваться в качестве начальной терапии АГ (Zappe D.H. et al., 2010).

В обзоре клинических исследований сделаны выводы, что комбинация валсартана/гидрохлоротиазида более эффективна, чем монотерапия или применение плацебо в лечении АГ как 1-, 2-й, так и 3-й степени (Nash D.T., McNamara M.S., 2009).

В последние годы большое внимание уделяется такому показателю, как жесткость артерий. Для его оценки используется измерение скорости пульсовой волны. Снижение жесткости артерий способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений АГ. Существует 5 основных групп препаратов, применяемых в качестве препаратов первого ряда: диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция, иАПФ и БРА. Согласно результатам исследований, антигипертензивные препараты в разной степени влияют на артериальную жесткость. Например, ингибиторы РАС более эффективно уменьшают артериальную жесткость, чем блокаторы кальциевых каналов. Тиазидные диуретики, в том числе гидрохлоротиазид при этом эффективны в отношении снижения АД, однако не влияют на жесткость артериальной стенки. При этом комбинация валсартан/гидрохлоротиазид уменьшает жесткость артерий и эффективна в снижении как систолического, так и диастолического давления (Jatic Z. et al., 2019).

Вальсакор H/HD: в заключение

Только 57% пациентов с АГ достигают целевых уровней АД. Этот показатель существенно ниже среди пациентов с сопутствующим сахарным диабетом ― 38% (Nash D.T., McNamara M.S. 2009).

Пациентам с АГ рекомендуется изменение образа жизни, включающее отказ от курения, уменьшение избыточной массы тела, дозированные физические нагрузки, снижение употребления алкоголя, соли и жиров, а также увеличение употребления фруктов/овощей.

Большинство пациентов нуждается в применении комбинированной антигипертензивной терапии. Преимуществами применения 2 или нескольких препаратов является возможность приема низких доз каждого из компонентов, более быстрое достижение целевых уровней АД. Последнее особенно важно для больных из группы высокого или очень высокого риска, которым требуется быстро снизить уровень АД (Швец Н.И. и соавт., 2008).

Вальсакор H/HD содержит в качестве действующих веществ комбинацию валсартан/гидрохлоротиазид. В настоящее время она рекомендуется как пациентам, которые не достигли контроля АД при монотерапии, так и пациентам из группы высокого риска в качестве терапии первой линии. Она хорошо переносится, а нежелательные явления обычно легкой выраженности и преходящие. Метаанализ результатов 9 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований выявил, что наиболее распространенным побочным эффектом было головокружение (Nash D.T., McNamara M.S., 2009). Важно, что Вальсакор H/HD выпускается в различных дозировках, что позволяет титровать дозу на начальном этапе терапии и в дальнейшем выбрать оптимальную дозу для каждого пациента.

Дата добавления: 14.08.2020 г.