для медицинского применения лекарственного средства
действующие вещества: умеклидиниум, вилантерол;
1 доза доставляется, содержит 55 мкг умеклідиніуму (в форме бромида) и 22 мкг вілантеролу (в форме трифенатату);
это соответствует предварительно распределенной дозе74, 2 мкг умеклидиниума бромида и 25 мкг вилантерола (в форме трифенатата);
вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; магния стеарат.
Основные физико-химические свойства: пластиковый ингалятор со светло-серым корпусом, красным колпачком распылителя и счетчиком доз, упакован в лоток из фольги, содержащий пакетик с влагопоглотителем. Лоток запаян отрывной крышкой. Ингалятор содержит две ленты по 30 равномерно распределенных блистеров, каждый из которых содержит белый порошок.
Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Адренергические препараты в комбинации с антихолинергическими препаратами.
Код АТХ R03A L03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Умеклидиниум / вилантерол является комбинацией ингаляционного антагониста мускаринового рецептора длительного действия и бета2-адренергического агониста длительного действия. После пероральной ингаляции оба соединения действуют местно на дыхательные пути, вследствие чего происходит расширение бронхов в результате различных механизмов действия.
Умеклидиниум является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (антихолинергическое средство). Он является производным хинуклидина с активностью в отношении многочисленных подтипов мускариновых рецепторов. Умеклидиниум оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного угнетения связывания ацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладких мышц дыхательных путей. Обнаружена медленная обратимость на подтипе м3 мускариновых рецепторов человекаin vitro и длительное действиеin vivo при непосредственном введении в легкие в доклинических моделях.
Вилантерол является селективным агонистом бета2-адренергических рецепторов длительного действия (бета2-адренергический агонист). Фармакологическое влияние бета2-адренергических агонистов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняется стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, катализирующего превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический-3′, 5′-аденозинмонофосфат (цАМФ). Повышенные уровни цАМФ вызывают расслабление гладких мышц бронхов и подавляют высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно из тучных клеток.
В 6-месячных исследованиях III фазы комбинация умеклидиниум / вилантерол продемонстрировала клинически значимое улучшение функции легких по сравнению с плацебо (измерялся объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1)) в течение 24 часов после приема один раз в день, что было зафиксировано через 15 минут после применения первой дозы (улучшение по сравнению с плацебо составляло 112 мл (Р
) на 24 неделе исследования. Не получено доказательств развития тахифилаксии вследствие приема препарата Аноро Эллипта за время исследований.
Влияние умеклідиніуму/вілантеролу на QT-интервал оценивали в плацебо — и моксифлоксацин — контролируемом исследовании с участием 103 здоровых добровольцев, которые в течение 10 дней принимали умеклідиніум/вілантерол один раз в сутки в дозе 113/22 мкг или 500/100 мкг (предварительно период доза умеклідиніуму в восемь раз выше рекомендованную дозу и вілантеролу в четыре раза выше рекомендованную дозу). Максимальная средняя разница в пролонгации интервала QT (скорректированная по методу Фредерика, QTcF) по сравнению с плацебо после поправки на исходный уровень составлял 4, 3 (90 % ДИ 2, 2-6, 4) миллисекунды через 10 минут после ингаляции умеклідиніуму/вілантеролу в дозе 113/22 мкг и 8, 2 (90 % ДИ 6, 2-10, 2) миллисекунды через 30 минут после ингаляции умеклідиніуму/вілантеролу в дозе 500/100 мкг. Следовательно, при ингаляции умеклидиниума/вилантерола в дозе 113/22 мкг ни одного клинически значимого проаритмогенного эффекта, связанного с пролонгацией интервала QT, не наблюдалось.
Отмечалось также дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений. Максимальная средняя разница частоты сердечных сокращений отмечалась через 10 минут после ингаляции сравнению с группой плацебо и после поправки на исходный уровень составляла 8, 4 (90 % ДИ 7, 0-9, 8) уд/мин и 20, 3 (90 % ДИ 18, 9-21, 7) уд/мин для умеклідиніуму/вілантеролу в дозе 113/22 мкг и 500/100 мкг соответственно.
Кроме того, не наблюдалось клинически значимого влияния на сердечный ритм при круглосуточном Холтерівському мониторировании у 53 пациентов с ХОБЛ, которые получали умеклідиніум/вілантерол в дозе 55/22 мкг один раз в сутки в одном 6-месячном исследовании, как и в 55 пациентов, которые получали умеклідиніум/вілантерол в дозе 113/22 мкг один раз в день в другом 6-месячном исследовании и 226 пациентов, которые получали дозу 113/22 мкг один раз в день в 12-месячном исследовании.
Клиническая эффективность комбинации умеклідиніуму/вілантеролу, что применяется один раз в сутки, оценивалась в восьми клинических исследованиях III фазы в 6835 взрослых пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ: 5618 пациентов – в пяти 6-месячных исследованиях (два плацебо-контролируемые и три с тіотропієм как активным препаратом сравнения), 655 пациентов – в двух трехмесячных исследованиях на выносливость/ функцию легких и 562 пациентов – в 12-месячном підтверджувальному исследовании.
В нескольких исследованиях препарат Аноро Эллипта продемонстрировал улучшение функции легких (которая оценивалась по изменению Офв1вид начального уровня). В одном 6-месячном исследовании III фазы в группе применения препарата Аноро Эллипта продемонстрировано статистически значимое улучшение ОФВ1 (первичная конечная точка) на 24-й неделе по сравнению с группой плацебо и каждой группой монотерапии. Кроме того, препарат Аноро Эллипта продемонстрировал клинически значимый и статистически достоверный прирост Офв1поровняно с тиотропием в двух из трех 6-месячных исследований (см. таблицу 1). Не наблюдалось ослабления бронхолитического эффекта в динамике.
Препарат Аноро Эллипта продемонстрировал статистически достоверное и клинически значимое уменьшение одышки, которое оценивали с помощью магнитного индекса одышки (TDI) на 24-й неделе (ключевая вторичная конечная точка) по сравнению с плацебо (см. таблицу 1). Улучшение показателя TDI по сравнению с группами монотерапии и группой, принимавшей тиотропий, не было статистически значимым (см. таблицу 1).
Доля пациентов, у которых изменение показателя TDI составляла по крайней мере 1 единицу (минимальная клинически значимая разница (МКЗР) для TDI) на 24-й неделе, была больше в группе препарата Аноро Елліпта (58 %) по сравнению с плацебо (41 %) и монотерапией (53 % для умеклідиніуму и 51 % для вілантеролу).
Препарат Аноро Елліпта также продемонстрировал улучшение качества жизни, измеряемое с помощью Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ), о чем свидетельствует уменьшение количества баллов SGRQ на 24-й неделе по сравнению с плацебо и монотерапией (см. таблицу 1). Препарат Аноро Эллипта продемонстрировал статистически значимое снижение показателя SGRQ по сравнению с тиотропием в одном из трех исследований с активным препаратом сравнения (см. таблицу 1).
снизился по крайней мере на 4 единицы (4 единицы-МКСР для опросника SGRQ) на 24-й неделе, была больше в группе препарата Аноро Эллипта(49 %)сравнимо с плацебо(34 %)и монотерапией (44% для умеклидиниума и
48% для вилантерола). В одном исследовании с активным препаратом сравнения больший процент пациентов, которые получали препарат Аноро Елліпта, ответил клинически значимым улучшением показателя SGRQ на 24-й неделе (53 %) по сравнению с пациентами, которые получали тіотропій (46 %). В других двух исследованиях с активным препаратом сравнения аналогичная доля пациентов достигла по крайней мере МКЗР с препаратом Аноро Эллипта и тиотропием: 49% и 54 % – с препаратом Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг, 52% и 55 %–с тиотропием.
Использование препаратов для облегчения симптомов
При применении препарата Аноро Елліпта уменьшилось использование препаратов для облегчения симптомов (сальбутамол) в течение 1-24 недель исследования по сравнению с плацебо и умеклідиніумом (см. таблицу 1) и было продемонстрировано увеличение количества дней, когда не нужно было применять препараты для облегчения симптомов (в среднем на 11, 1 %) по сравнению с группой плацебо, в которой уменьшилось количество таких дней в среднем на 0, 9 %.
В трех 6-месячных исследованиях, контролируемых активным препаратом сравнения, применение препарата Аноро Эллипта уменьшило использование препаратов для облегчения симптомов по сравнению с тиотропием со статистически значимыми понижениями в двух исследованиях (см. таблицу 1). Препарат Аноро Елліпта также продемонстрировал увеличение доли дней, когда не нужно было использовать препараты для облегчения симптомов, во всех трех исследованиях (средний показатель в пределах от 17, 6 % до 21, 5 %) по сравнению с тіотропієм (средний показатель в пределах от 11, 7 % до 13, 4 %).
Таблица 1. Легочная функция, симптомы и качество жизни, связанные со здоровьем, на 24-й неделе
|
Сравнение лечения препаратомАноро Эллипта в дозе 55/22 мкг |
Разница между показателями лечения1 (95% доверительный интервал, значение p) |
|||
|
Исходное значение ОФВ1 (мл) |
Показатель TDI |
Показатель |
Использование препаратов для облегчения симптомів3 |
|
|
Аноро Эллипта (N = 413) плацебо (N = 280) |
167 |
1, 2 |
-5, 51 * |
-0, 8 |
|
Аноро Эллипта (N = 413) умеклідиніумом в дозе 55 мкг |
52 (17, 87) 0, 004 |
0, 3 (-0, 2, 0, 7) 0, 244 |
-0, 82 (-2, 90, 1, 27) 0, 441 |
-0, 6 (-1, 0, -0, 1) 0, 014* |
|
Аноро Эллипта (N = 413) вілантеролом в дозе 22 мкг |
95 (60, 130) |
0, 4 0, 117 |
-0, 32 (-2, 41, 1, 78) 0, 767 |
0, 1 (-0, 3, 0, 5) 0, 675 |
|
Аноро Эллипта (N = 454) тиотропием в дозе 18 мкг (исследование ZEP117115) |
112 (81, 144) |
н / о |
-2, 10 (-3, 61, -0, 59) 0, 006 |
-0, 5 (-0, 7, -0, 2) |
|
Аноро Эллипта (N = 207) тиотропием в дозе 18 мкг (исследование DB2113360) |
90 (39, 141) |
0, 12 (-0, 4, 0, 5) 0, 817 |
0, 75 (-2, 12, 3, 63) 0, 607 |
-0, 7 (-1, 2, -0, 1) 0, 022 |
|
Аноро Эллипта (N = 217) тиотропием в дозе 18 мкг (исследование DB2113374) |
60 (10, 109) 0, 018* |
-0, 17 (-2, 85, 2, 52) 0, 904 |
-0, 6 (-1, 2, 0, 0) 0, 069 |
N-численность популяции ИВС (ИВС – популяция всех пациентов, рандомизированных для лечения), мкг – микрограмм, н/о – не оценивались.
1Середньоквадратичне среднее.
2объединенные данные исследования DB2113360 и исследования DB2113374.
3Різниця среднего количества применения препарата в день в течение 1-24 недель.
Более высокую дозу умеклідиніуму/вілантеролу (113/22 мкг) также изучали в 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании и в двух из трех 24-тижневихдослідженнях, контролируемых по активным препаратом. Результаты были аналогичны результатам для препарата Аноро Эллипта в дозе 55/22 мкг и дополнительно подтвердили эффективность препарата
Аноро Эллипта.
Обострение ХОБЛ
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с симптомным течением ХОБЛ применение препарата Аноро Елліпта снижало риск умеренного/тяжелого обострения ХОБЛ на 50 % по сравнению с плацебо (на основе анализа времени до развития первого обострения: отношение рисков (ор) 0, 5; 95 % ДИ 0, 3, 0, 8; p = 0, 004
*
); на 20 % по сравнению с умеклідиніумом (ВР 0, 8; 95 % ДИ 0, 5, 1, 3; p = 0, 391) и на 30 % по сравнению с вілантеролом (ВР 0, 7; 95 % ДИ 0, 4, 1, 1; p = 0, 121).
В одном из трех исследований у пациентов с симптомным течением ХОБЛ применение препарата Аноро Эллипта по сравнению с тиотропием снижало риск умеренного/тяжелого обострения ХОБЛ на 50 % (ВР 0, 5; 95% Ди 0, 3, 1, 0; p = 0, 044). В двух других исследованиях риск умеренного/тяжелого обострения ХОБЛ у пациентов с симптомным течением ХОБЛ был соответственно на 20 % и 90 % выше (ВР 1, 2; 95 % ДИ 0, 5, 2, 6; p = 0, 709 и ВР 1, 9; 95 % ДИ 1, 0, 3, 6; p = 0, 062 соответственно). Дизайн этих исследований не был разработан для оценки влияния лечения на обострение ХОБЛ, и пациенты после развития обострения исключались из исследования.
Исследования, подтверждающие эффективность
В рандомизированном дважды слепом 52-недельном исследовании (CTT116855, IMPACT) в 10355 взрослых пациентов с симптомным течением ХОБЛ, перенесших 1 чикілька умеренных или тяжелых обострений в течение предыдущих 12 месяцев, сравнивалось лечение умеклідиніумом/вілантеролом (УМЕК/ВИ 55/22 мкг), флютиказону фуроатом/ умеклідиніумом/вілантеролом (ФФ/УМЕК/ВИ 99/55/22 мкг) или флютиказону фуроатом /вілантеролом (ФФ/ВИ 99/22 мкг) один раз в сутки в одном ингаляторе. Первичной конечной точкой в исследовании была ежегодная частота умеренных или тяжелых обострений у тех, кто принимал ФФ / УМЕК/ви, по сравнению с ФФ/Ви или УМЕК / ви. Средняя годовая частота обострений составляла 0, 91; 1, 07 и 1, 21 для ФФ/УМЕК/ви, ФФ/ви и УМЕК/ви соответственно.
Сравнение ФФ/УМЕК/ВИ с ФФ/ВИ и УМЕК/ВИ показало статистически значимое снижение риска умеренного/тяжелого обострения на 14, 8 %(на основе анализа времени до развития первого обострения) (ВР0, 85; 95 % ДИ 0, 80, 0, 91; p
Выносливость и об’ем легкихВ одном из двух исследований препарата
Аноро Эллипта
в дозе 55/22 мкг улучшилось время выносливости по сравнению с таковым при применении плацебо, что оценивалось с помощью ступенчатого теста челночной ходьбы (шаттл-теста). В обоих исследованиях наблюдалось увеличение показателей объема легких по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с ХОБЛ с гиперинфляцией (функциональная остаточная емкость (ФЗЕ) > 120%). В первом исследовании препаратАноро Елліптау дозе 55/22 мкг продемонстрировал статистически достоверное и клинически значимое улучшение времени выносливости при физической нагрузке (69, 4 секунды, p = 0, 003) по сравнению с плацебо, что оценивалось на 12 неделе исследования через 3 часа после применения препарата(минимальная клинически значимая разница (МКЗР) для шаттл-теста составляет 45-85 с). Улучшение времени выносливости при физической нагрузке по сравнению с таковым при применении плацебо наблюдалось на 2 день и сохранялось на 6-й и 12-й неделях исследования. Во втором исследовании разница между показателями времени выносливости при физической нагрузке для препаратуАноро Елліптау дозе 55/22 мкг и плацебо на 12 неделе составила 21, 9 секунды (p = 0, 234).
ПрепаратАноро Эллиптау дозе 55/22 мкг также показал статистически значимое улучшение исходных показателей объема легких по сравнению с плацебо. В первом исследовании измерения проводили на 12-й неделе перед применением препарата и через 3 часа післяінгаляції: ємністьвдихустановила237 млі316 млвідповідно, остаточный объем –
466 мл и 643 мл соответственно и функциональная остаточная емкость-351 мл и 522 мл соответственно (все Р
198мл и 238 мл соответственно, остаточный объем – 295 мл и 351 мл соответственно и функциональная остаточная емкость – 238 мл и 302 мл соответственно (все p
Фармакокинетика.
Когда комбинацию умеклидиниума и вилантерола вводили ингаляционно, фармакокинетика каждого компонента была подобна фармакокинетике, которая наблюдалась при применении каждого активного вещества врозь. Итак, в фармакокинетических целях каждый компонент может рассматриваться отдельно.
Абсорбция.
Умеклидиниум
После введения умеклідиніуму в виде ингаляций здоровым добровольцам Cmax наблюдалось через 5-15 минут. Абсолютная биодоступность умеклідиніуму, введенного в виде ингаляций, составляла в среднем 13% от дозы с незначительным вкладом от пероральной абсорбции. После повторной дозы умеклидиниума, введенного в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 7-10 дней с 1, 5-1, 8-кратным накоплением.
Вилантерол
После введения вилантерола в виде ингаляций здоровым добровольцам Cmax наблюдалось через 5-15 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола, введенного в виде ингаляций, составляла 27% с незначительным вкладом от пероральной абсорбции. После повторной дозы вилантерола, введенного в виде ингаляций, равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с 2, 4-кратным накоплением.
Распределение.
Умеклидиниум
После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. In vitro связывание с белками плазмы крови человека составляло в среднем 89%.
Вилантерол
После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. In vitro связывание с белками плазмы крови человека составляло в среднем 94%.
Биотрансформация.
Умеклидиниум
In vitro исследования показали, что умеклидиниум главным образом метаболизируется цитохромом P450 2D6 (CYP2D6) и является субстратом для переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Первичные метаболические пути для умеклидиниума являются окислительными (гидроксилирование, о-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т.п.), что приводит к образованию ряда метаболитов, или с пониженной фармакологической активностью, или с неустановленной фармакологической активностью. Системное влияние метаболитов является низким.
Вилантерол
In vitro исследования показали, что вилантерол главным образом метаболизируется цитохромом Р450 3а4 (CYP3A4) и является субстратом для переносчика P-gp. Основными метаболическими путями для вилантерола является о-деалкилирование с последующим образованием ряда метаболитов со значительно уменьшенной активностью в отношении бета1 — и бета2-адренорецепторов. Плазменный метаболический профиль после перорального применения вилантерола в радиоизотопном исследовании у человека соответствует высокому метаболизму первого прохождения. Системное влияние метаболитов является низким.
Вывод.
Умеклидиниум
Плазменный клиренс после внутривенного введения составлял 151 литр/час. После внутривенного введения примерно 58% введенной меченой дозы (или 73% обнаруженной радиоактивности) выводились из организма с фекалиями через 192 часа после введения дозы. С мочой выводится 22% введенной меченой дозы через 168 часов (27% обнаруженной радиоактивности). Выведение материала, связанного с лекарственным средством, с фекалиями после внутривенного введения свидетельствует о секреции в желчь. После перорального введения у здоровых мужчин-добровольцев общая радиоактивность выводилась из организма преимущественно с фекалиями (92% введенной меченой дозы или 99% обнаруженной радиоактивности) через 168 часов после введения дозы. Менее 1% перорально введенной дозы (1% обнаруженной радиоактивности) выводилось из организма с мочой, что свидетельствует о незначительной абсорбции после перорального применения. Период полувыведения умеклідиніуму после введение в виде ингаляции в течение 10 дней составил в среднем 19 часов у здоровых добровольцев, причем 3-4% выводилось из организма в неизмененном виде с мочой в равновесном состоянии.
Вилантерол
Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составлял 108 литров/час. После перорального введения Меченого вилантерола было обнаружено 70% меченой дозы в моче и 30% — в фекалиях. Первичным выведением вилантерола является метаболизм с последующим выделением метаболитов с мочой и фекалиями. Период полувыведения вилантерола после введения в виде ингаляции в течение 10 дней составлял в среднем 11 часов.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Фармакокинетический анализ популяции показал, что фармакокинетика умеклидиниума и вилантерола была похожа у пациентов с ХОБЛ в возрасте от 65 лет и пациентов в возрасте до 65 лет.
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не было выявлено никаких признаков увеличения системного влияния умеклідиніуму или вілантеролу (Cmax и AUC) после введения умеклідиніуму/вілантеролу, где доза умеклідиніуму превышала рекомендованную дозу в два раза, а вілантерол применяли в рекомендованной дозе, без признаков измененного связывания с белками плазмы между пациентами с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нарушение функции печени. У пациентов с умеренными нарушениями печени (класс B по классификации Чайлда-Пью) не наблюдалось никаких признаков увеличения системного влияния умеклідиніуму или вілантеролу (Смахі AUC) после введения умеклідиніуму/вілантеролу, где доза умеклідиніуму превышала рекомендованную дозу в два раза, а вілантерол применяли в рекомендованной дозе, без признаков измененного связывания с белками плазмы у пациентов с умеренными нарушениями печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Применение умеклидиниума / вилантерола не оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Другие особые группы
Фармакокинетический анализ популяции показал, что не требуется никакой корректировки дозы для умеклидиниума или вилантерола в зависимости от возраста, расы, пола, использования ингаляционных кортикостероидов или массы тела пациента. Исследование, проведенное для медленных метаболизаторов CYP2D6, не выявило никаких признаков клинически значимого эффекта генетического полиморфизма CYP2D6 относительно системного влияния умеклидиниума.
Клинические характеристики.
Показания.
Для поддерживающей бронхолитической терапии с целью облегчения симптомов у взрослых пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Бета-адреноблокаторы
Лекарственные средства, содержащие бета-адреноблокаторы, могут ослабить или антагонизировать эффект бета2-адренергических агонистов, таких как вилантерол. Следует избегать одновременного применения как неселективных, так и селективных бета-адреноблокаторов, если только нет веских причин для их применения.
Взаимодействия на основе метаболизма и транспортировки
Вилантерол является субстратом цитохрома P450 3a4 (CYP3A4). Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, Кларитромицин, Итраконазол, ритонавир, телитромицин) может подавлять метаболизм и увеличивать системное влияние вилантерола. Одновременное применение с кетоконазолом(400 мг) у здоровых добровольцев увеличивало средние показатели AUC (0-t) и Cmax вилантерола на 65% и 22% соответственно. Повышение действия вилантерола не было связано с увеличением системных воздействий, связанных с бета-адреноблокаторами, не влияло на частоту сердечных сокращений, уровень калия в крови или интервал QT (корректируемый интервал рассчитан по формуле Фредерика). Следует быть осторожным при одновременном применении умеклидиниума / вилантерола с кетоконазолом и другими известными сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, поскольку есть потенциал для увеличения системного влияния вилантерола, что может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4, существенно не влияет на фармакокинетику вилантерола.
Умеклидиниум является субстратом цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). Фармакокинетику умеклидиниума в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев, имеющих дефицит CYP2D6 (медленные метаболизаторы). Не наблюдалось никакого влияния на AUC или Cmax умеклідиніуму при дозе, превышающей норму в 8 раз. Примерно 1, 3-кратное увеличение AUC умеклідиніуму наблюдалось при дозе, превышающей норму в 16 раз, без влияния на Смахумеклідиніуму. На основе величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном введении умеклидиниума / вилантерола с ингибиторами CYP2D6 или при введении пациентам с генетически дефицитной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы).
Как умеклидиниум, так и вилантерол являются субстратами переносчика Р-гликопротеина (P‑gp). Влияние умеренного P-gp ингибитора верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиниума и вилантерола в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев. Какого-либо влияния верапамила не наблюдалось на Cmax умеклидиниума или вилантерола. Примерно 1, 4-кратное увеличение AUC умеклидиниума наблюдалось при отсутствии влияния на AUC вилантерола. На основе величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном введении умеклидиниума / вилантерола с ингибиторамир-gp.
Другие антимускариновые средства и симпатомиметики
Одновременное применение умеклидиниума / вилантерола с другими мускариновыми антагонистами длительного действия, бета2-адренергическими агонистами длительного действия или лекарственными средствами, содержащими любое из этих средств, не исследовали. Такое применение не рекомендуется, поскольку это может усилить известные побочные реакции ингаляционных мускариновым антагонистов или бета2-адренергических агонистов (см. разделы «Особенности применения» и «Передозировка»).
Гипокалиемия
Сопутствующее гипокалиемическое лечение с применением производных метилксантина, стероидов или не калийсберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект бета2-адренергических агонистов, поэтому умеклидиниум/вилантерол следует применять с осторожностью (см. раздел «способ применения и дозы»).
Другие лекарственные средства для лечения ХОБЛ
Хотя никаких традиционныхin vivoисследований взаимодействия лекарственных средств не было проведено, ингаляционное средство умеклидиниум / вилантерол применяли одновременно с другими лекарственными средствами против ХОБЛ, включая симпатомиметические бронхолитики короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических проявлений лекарственного взаимодействия.
Особенности применения.
Астма
Умеклидиниум / вилантерол не следует применять пациентам с астмой, поскольку это лекарственное средство не исследовалось для этой группы пациентов.
Парадоксальный бронхоспазм
Как и при применении других видов ингаляционной терапии, применение умеклидиниума / вилантерола может привести к парадоксальному бронхоспазму, который может быть опасным для жизни. Терапіюумеклідиніумом/вілантеролом следует немедленно прекратить в случае развития парадоксального бронхоспазма и начать альтернативную терапию, если это нужно.
Не для использования во время острого состояния
Умеклидиниум / вилантерол не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма.
Ухудшение течения заболевания
Повышение частоты использования короткодействующих бронхолитиков для облегчения симптомов указывает на ухудшение контроля. В случае ухудшения течения ХОБЛ на фоне лечения умеклідиніумом/вілантеролом необходимо повторно оценить состояние пациента и тактику лечения.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Влияние на сердечно-сосудистую систему, такое как нарушение сердечного ритма, например мерцательная аритмия и тахикардия, возможно после введения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, включая умеклидиниум/вилантерол. Пациенты с клинически значимым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием были исключены из клинических исследований. Поэтому умеклидиниум / вилантерол следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием.
Антимускаринова активность
Учитывая антимускариновую активность умеклидиниум / вилантерол следует применять с осторожностью пациентам с задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой.
Гипокалиемия
Бета2-адренергические агонисты могут вызывать значительную гипокалиемию у некоторых пациентов, что может обусловить развитие побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Уменьшение калия в сыворотке крови, как правило, является транзиторным.
Никаких клинически значимых эффектов гипокалиемии не наблюдалось в клинических исследованиях с применением умеклидиниума/вилантерола в рекомендованной терапевтической дозе. Следует проявлять осторожность, когда умеклидиниум / вилантерол применяют с другими лекарственными средствами, которые также имеют потенциал развития гипокалиемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гипергликемия
Бета2-адренергические агонисты могут вызывать транзиторную гипергликемию у некоторых пациентов.
Никаких клинически значимых воздействий на уровень глюкозы в плазме не наблюдалось в клинических исследованиях с применением умеклидиниума/вилантерола в рекомендованной терапевтической дозе. После начала лечения умеклідиніумом/вілантеролом необходимо контролировать уровень глюкозы в плазме более тщательно у пациентов, больных сахарным диабетом.
Сопутствующие заболевания
Умеклидиниум / вилантерол следует применять с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами или с тиреотоксикозом, а также пациентам, которые необычно реагируют на бета2-адренергические агонисты.
Вспомогательные вещества
Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Сейчас отсутствуют данные о применении умеклидиниума / вилантерола беременным женщинам.
Умеклидиниум / вилантерол следует применять во время беременности, только если ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.
Период кормления грудью. Неизвестно, попадает ли умеклидиниум или вилантерол в грудное молоко. Однако другие бета2-адренергические агонисты обнаруживаются в грудном молоке. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключать. Решение должно быть принято относительно прекращения кормления грудью или прекращения терапии умеклидиниумом / вилантеролом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии умеклидиниума / вилантерола на репродуктивную функцию человека.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Умеклидиниум / вилантерол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Дозы
Взрослые
Рекомендуемая доза-одна ингаляция Аноро Эллипта 55/22 мкг один раз в сутки.
Лекарственное средство Аноро Эллипта следует применять один раз в сутки в одно и то же время каждый день, чтобы поддерживать расширение бронхов. Максимальная доза составляет одну ингаляцию Аноро Эллипта 55/22 мкг один раз в сутки.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Корректировки дозы для пациентов старше 65 лет.
Пациенты с нарушением функции почек
Корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Корректировка дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Не исследовалось применение лекарственного средства Аноро Эллипта пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому его следует применять с осторожностью.
Дети
Лекарственное средство Аноро Эллипта не применяли детям (в возрасте до 18 лет) для лечения ХОБЛ.
Способ применения
Лекарственное средство не предназначено только для ингаляций.
Инструкция по применению:
Ингалятор Эллипта содержит предварительно распределенные дозы и готов к использованию.
Ингалятор упакован в лоток, содержащий впитывающий пакетик. Влагопоглощающий пакетик следует выбросить, его нельзя есть или вдыхать. Пациента стоит предупредить, что лоток с ингалятором следует открывать тогда, когда он будет готов к ингаляции дозы.
Ингалятор в лотке находится в положении «закрыто». После открытия лоток можно выбросить. Дата конечного применения ингалятора составляет 6 недель с даты открытия лотка. Дату конечного применения следует вписать в специально отведенном месте, обозначенном «Не использовать после: ». Не следует применять ингалятор после даты конечного применения.
Упаковка лекарственного средства Аноро Эллипта состоит:
Инструкции по использованию ингалятора (рис. 1)
1. Прочитать перед началом применения
Если крышка ингалятора будет открыта и закрытобез ингаляции препарата, то доза будет потеряна. Потерянная доза будет надежно храниться в ингаляторе, но уже не будет доступна для ингаляции.
Не возможно случайно принять избыточную или двойную дозу препарата за одну ингаляцию.
|
Счетчик доз Он показывает, сколько доз препарата осталось в ингаляторе. До применения первой дозы из ингалятора счетчик показывает точно 30 доз. Он отсчитывает по1 дозе в обратном порядке, всякий раз, как открывается крышка. Когда остается менее 10 доз, половина счетчика становится красного цвета. После использования последней дозы, половина счетчика доз окрашена красным и отображается число 0. Теперь ингалятор пуст. Если открыть крышку после этого, то счетчик дозстане полностью красным. |
|
Крышка Каждый раз при открытии вы готовите одну дозу препарата |
Рис. 1
2. Как подготовить дозу
Не открывайте крышку пока не будете готовы принять дозу. Не встряхивайте ингалятор.
Потяните крышку вниз, докинете услышите «клац»(рис. 2).
Теперь препарат готов к ингаляции. Счетчик доз отсчитывает в обратном порядке на 1, что подтверждает готовность.
Если после того, как вы услышали «клац» счетчик доз не отсчитал дозу в обратном порядке, то ингалятор не работает. Необходимо обратиться с ингалятором в аптеку за советом. В любом случае, потряхивать ингалятор не следует.
Рис. 2
3. Как выполнить ингаляцию препарата
Удерживайте ингалятор на расстоянии от рта и сделайте выдох настолько глубокий, насколько это для вас комфортно.
Не выдыхайте в ингалятор.
Поместите мундштук между губами и плотно прижмите их вокруг мундштука (рис. 3).
Не перекрывайте пальцами воздушные клапаны.
Сделайте один длинный, ровный, глубокий вдох, после чего задержите дыхание как можно дольше (по меньшей мере 3-4 секунды).
Выньте ингалятор изо рта.
Медленно и осторожно выдохните.
Рис. 3
Даже при правильном использовании ингалятора Вы можете не ощутить препарат или его вкус.
4. Закройте ингалятор
Если есть необходимость в очистке мундштука, используйтесухую тканьдо закрытия крышки.
Чтобы накрыть мундштук, верните крышку на место, двигая ее вверх до упора (рис. 4).
Рис. 4
Дети. Лекарственное средство Аноро Эллипта не применяли детям (в возрасте до 18 лет) для лечения ХОБЛ.
Передозировка.
Передозировка умеклідиніумом/вілантеролом, вероятно, будет иметь признаки и симптомы, связанные с действиями отдельных компонентов, что согласуются с известными побочными реакциями ингаляционных мускариновым антагонистов (например, сухость во рту, нарушения зрительной аккомодации и тахикардия) или реакциями, которые наблюдались при передозировке другими бета2-адренергічними агонистами (например, аритмия, тремор, головная боль, усиленное сердцебиение, тошнота, гипергликемия и гипокалиемия).
В случае передозировки лечение пациента должно быть симптоматическим с соответствующим мониторингом в случае необходимости.
Побочные реакции.
Обзор профиля безопасности
Наиболее часто зарегистрированной побочной реакцией при применении умеклидиниума / вилантерола был назофарингит (9%).
Табличный перечень побочных реакций
Профиль безопасности лекарственного средства Аноро Эллипта основывается на опыте безопасности умеклидиниума / вилантерола и отдельных компонентов на основе программы клинических исследований, включавшей 6855 пациентов с ХОБЛ и данных постмаркетингового наблюдения. Программа клинических исследований включала 2354 пациенты, которые получали умеклідиніум/вілантерол один раз в сутки в клинических исследованиях на этапе фазы 3 продолжительностью 24 недели и более, из которых 1296 пациентов получали рекомендованную дозу 55/22 мкг в 24-недельном исследовании, 832 пациенты получали высокую дозу 113/22 мкг в 24-недельном исследовании и 226 пациентов получали 113/22 мкг в течение 12-месячного исследования.
Частота побочных реакций, указанных в таблице ниже, включает показатели общего коэффициента заболеваемости наблюдаются при объединении пяти 24-недельных исследований и 12-месячное исследование безопасности.
Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов:
очень часто31/10;
часто31/100 и
нечасто31/1000 и
рідко31/10000 и
очень редко
неизвестно (нельзя определить из имеющихся данных).
|
Системы и органы |
Нежелательная реакция |
Частота |
|
Инфекции и инвазии |
Инфекция мочевыводящих путей Синусит Назофарингит Фарингит Инфекция верхних дыхательных путей |
Часто |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Реакции гиперчувствительности, включая сыпь анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу |
Нечасто |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Головная боль Тремор Дисгевзия |
Часто Нечасто Нечасто |
|
Нарушения со стороны психики |
Тревога |
Нечасто |
|
Нарушения органов зрения |
Нарушение четкости зрения Глаукома Повышение внутриглазного давления |
Редко Редко Редко |
|
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы |
Мерцательная аритмия Суправентрикулярная тахикардия Идиовентрикулярный ритм Тахикардия Суправентрикулярные экстрасистолы Усиленное сердцебиение |
Нечасто |
|
Нарушения со стороны органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Кашель Ротоглоточная боль Парадоксальный бронхоспазм Дисфония |
Часто Часто Редко Редко |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Запор Сухость во рту |
Часто |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Сыпь |
Нечасто |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Спазм мышц |
Нечасто |
|
Почки и мочевыделительная система |
Задержка мочи Дизурия Обструкция выходного отверстия мочевого пузыря |
Редко Редко Редко |
Срок годности. 2 года.
Срок годности после открытия лотка – 6 недель.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30 °С. При условиях хранения в холодильнике, ингалятор следует вернуть до комнатной температуры минимум за час до использования.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
Применять в течение 6 недель после открытия лотка.
В специально отведенном месте пациенту необходимо указать конечную дату, после которой ингалятор необходимо выбросить. Дата должна быть указана сразу же после получения ингалятора из лотка.
Упаковка. Порошок для ингаляций, дозированный, по 55 мкг/22 мкг/доза по 30 доз в порошковом ингаляторе № 1.
Ингалятор содержит две блистерные ленты по 30 равномерно распределенных ячеек, каждая из которых содержит по 1 дозе каждого действующего вещества, доставляемых одновременно.
Пластиковый ингалятор со светло-серым корпусом, красным колпачком распылителя и счетчиком доз, упакован в лоток из фольги, содержащий пакетик с влагопоглотителем из силикагеля. Лоток, запаянный отрывной крышкой, вместе с инструкцией по медицинскому применению помещен в картонную коробку.
Категория отпуска. Зарецептом.
Производитель. Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед / Glaxo Operations UK Ltd.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Прайорі Стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания/Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.
