АНЖЕЛИК таблетки - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Анжелик

(ANGELIQ®)

Состав:

действующиевещества: эстрадиол, дроспиренон;

1 таблетка содержит эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1, 0 мг и дроспиренона 2, 0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, повидон 25 000, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6 000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, умеренно красного цвета таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением «DL» в правильном шестиугольнику с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез. Эстроген — гестагенные комбинации.

Код АТХG03FA17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол.

Анжелик содержит синтетический 17 β-эстрадиол, который по своим химическим и биологическим свойствам идентичный эстрадиола, который вырабатывается в организме человека. Он компенсирует уменьшение продукции эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предупреждают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспиренон.

Дроспиренон является синтетическим прогестогеном.

Поскольку эстрогены провоцируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение дополнительно прогестагена из-снижает, но не исключает полностью, вызванный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Дроспиренон проявляет антагонистическую активность в отношении альдостерона. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижение экскреции калия.

В доклинических исследованиях дроспиренон не показал эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Данные, полученные в ходе клинических исследований.

· Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

В течение нескольких первых недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузальных симптомов. Аменорея наблюдалась у 73% женщин в течение 10-12 месяцев лечения. Менструальноподобные кровотечения и/или кровомазання встречались у 59% женщин в течение первых трех месяцев терапии и у 27% женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

* Предупреждение остеопороза.

Дефіцитестрогенівпідчасменопаузиасоціюєтьсязпідвищеноюшвидкістюкістковогоремоделюваннятазниженнямкістковоїмаси. Впливестрогенівнамінеральнущільністькістковоїтканиниєдозозалежним. Ефективнийзахистзабезпечуєтьсяпротягомперіодулікування. Післяприпиненнязамісної гормональной терапии (ЗГТ)втратакістковоїмасивідбуваєтьсязтієюжшвидкістю, щоіужінок, якінепроходилилікування.

Результатидослідження WHIтаданімета-аналізуіншихдослідженьпоказують, щозастосуванняЗГТпереважноуздоровихжінок, самостійноабовкомбінаціїзпрогестогеном, дозволяєзнизитиризикпереломівшийкистегна, хребтатаіншихпереломівасоційованих ізостеопорозом. ЗГТтакожможепопереджатирозвитокпереломівужінокізнизькоющільністюкістковоїтканинита/абонаявнимостеопорозом, протеданные, подтверждающие отказ, ограничены.

Через 2 года терапии препаратом Анжелик увеличения минеральной плотности костей бедра составило 3, 96 +/- 3, 15 % (в среднем +/- стандартное отклонение) у больных остеопороз и 2, 78 +/- 1, 89 % (в среднем +/- стандартное отклонение) у лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечали сохранения или увеличения минеральной плотности костей бедра составила 94, 4 % у больных остеопороз и 96, 4 % у пациенток, которые не имеют остеопороза.

Установлено также влияние препарата Анжелик на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 года терапии составило 5, 61 +/- 3, 34 % (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4, 92+/- 3, 02 % (среднее значение +/- стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100 % женщин, которые страдают остеопорозом, и у 96, 4 % женщин без остеопороза.

· Антимінералокортикоїдна активность.

Дроспиренон оказывает конкурирующее антагонистическое действие к альдостерону, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, больных артериальной гипертензией. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших Анжелик (n=123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического/диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжет, по сравнению с исходными показателями: -12/-9 мм рт. ст. , в том числе с учетом плацебо-эффекта:
-3/-4 мм. рт. ст. ; 24-часовое амбулаторное измерение артериального давления по сравнению с исходными показателями: -5/-3 мм. рт. ст. , в том числе с учетом плацебо-эффекта: -3/-2 мм рт. ст.).

Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, больные артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Фармакокинетика.

* Дроспиренон.

Абсорбция. После перорального применения дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после однократного перорального применения препарата Анжелик и составляет 21, 9 нг/мл. При многократном применении — максимальная равновесная концентрация 35, 9 нг/мл наблюдается ориентировочно через 10 дней. Биодоступность составляет 76-85% и не зависит от того, принимается ли препарат вместе с пищей или натощак.

Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью примерно 35-39 часов. Дроспіренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПГ) и с глобулином, связывающим

кортикоиды (ГОК). В виде свободного стероида в сыворотке присутствуют только 3-5% от общей концентрации дроспиренона. Средний мысленный объем распределения дроспиренона составляет
3, 7-4, 2 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме является кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонового кольца, а также 4, 5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем восстановления с последующим сульфатированием. Эти два основных метаболита являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подлежит окислительному метаболизму, катализируемому цитохромом Р450 3а4.

Вывод. Полный клиренс дроспиренона из сыворотки крови составляет 1, 2-1, 5 мл/мин/кг с индивидуальными изменениями этого показателя на уровне около 25 %. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспіренону выводятся с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1, 2: 1, 4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация и линейность. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней ежедневного перорального приема препарата Анжелик. Как следствие соотношение между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования, концентрация дроспиренона в сыворотке крови кумулировала примерно в 2-3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения препарата Анжелик. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1-4 мг пропорциональны дозе.

* Эстрадиол.

Абсорбция. После перорального приема эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого пассажа через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального применения примерно до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация, примерно 22 пг/ мл, достигалась где-то через
6-8 часов после однократного перорального применения препарата Анжелик. На биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет по сравнению с применением натощак.

Распределение. После перорального применения препарата Анжелик в течение 24-часового интервала между получением доз препарата наблюдаются лишь постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Из – за большого объема циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтеропеченочной рециркуляции-с другой конечный период полувыведения эстрадиола является составленным параметром, который зависит от всех указанных процессов и длится примерно 13-20 часов после перорального применения.

Эстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически – с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПГ). В виде свободного стероида циркулирует лишь 1-2 % эстрадиола, 40-45 % связано с ГСПГ. Мнимый объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного применения составляет примерно 1 л/кг.

Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом, кроме эстрона и эстрона сульфата, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Как фармакологически активные метаболиты эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови примерно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке примерно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Вывод. Метаболический клиренс составляет примерно 30 мл / мин / кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, что составляет примерно 1 день.

Равновесная концентрация. После ежедневного перорального применения препарата Анжелик равновесная концентрация эстрадиола достигается примерно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке кумулирует примерно в 2 раза. При пероральном применении эстрадиол индуцирует образование ГСПГ, что влияет на распределение в части сывороточных белков, вследствие чего возникает увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшению связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики

эстрадиола после приема препарата Анжелик. При 24-часовом интервале дозирования средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20-43 пг/мл после приема препарата Анжелик. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы призастосуванніпрепарату в дозах 1 и 2 мг.

Особые категории больных.

• Печеночная недостаточность.

Оценку фармакокинетических свойств однократной пероральной дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза относительно курения. Средние сывороточные показатели концентрация-время для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин во время фаз абсорбции/распределения с одинаковыми значениями Смахи tmax, что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми женщинами без поражения печени, средний конечный период полувыведения был почти в 1, 8 раза более продолжительным, а кажущийся общий клиренс (CL/f) при пероральном применении снижался на около 50 %.

• Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 суток) исследовался на пациентках с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина
> 80 мл/мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспіренону (0-24 часа) относительно клиренса креатинина обнаружено рост на 3, 5 % с уменьшением на 10 мл/мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не является имеющим клиническую значимость.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемый эстрогенный и гестагенный эффекты. Данные доклинических исследований, которые бы дополняли информацию, которая уже указана в других пунктах данной инструкции для медицинского применения препарата Анжелик, отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин постменопаузального периода более 1 года после наступления менопаузы.

Предупреждение остеопороза у женщин постменопаузального периода, входящих в группы повышенного риска развития переломов костей и имеющих непереносимость других лекарственных средств, которые применяют для профилактики остеопороза, или которым противопоказаны такие средства (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказания.

* Генитальные кровотечения невыясненной этиологии.

· Рак молочной железы, подозрение на него или наличие указанной патологии в анамнезе.

* Эстроген-зависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).

* Нелеченная гиперплазия эндометрия.

· Венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

· Артериальная тромбоэмболия в острой стадии или недавно перенесенная (например стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).

· Высокий риск венозного или артериального тромбоза.

* Острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям.

* Тяжелое заболевание печени.

* Имеющиеся на данный момент или в анамнезе опухоли печени (доброкачественные или злокачественные).

· Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).

* Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность.

* Недостаточность надпочечников.

* Известны анафилактические реакции, отек Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ препарата.

* Порфирия.

* Тяжелая гипертриглицеридемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Примечание: следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, применяемого одновременно для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик.

Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшают эффективность путем индукции ферментов):

Метаболизм эстрогенов и прогестогенів может быть усилен одновременным применением веществ, которые индуцируют ферменты, особенно ферменты цитохрома р450, такие как антиконвульсанты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционную средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum Perforatum).

Клинически увеличение метаболизма эстрогенов и прогестогенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция ферментов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Вещества с переменным воздействием на клиренсполовых гормонов:

При одновременном применении с ЗГТ, большинство ВИЧ-ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами ВХС, может привести к увеличению или уменьшению концентраций эстрогенов или прогестинов, или обоих веществ в плазме крови. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций, следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, что принимается.

Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов):

Мощные или умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), ділтіазем и грейпфрутовый сок могут приводить к увеличению плазменных концентраций эстрогенов или прогестинов, или обоих веществ. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспіренон (3 мг/день)/эстрадиол (1, 5 г/день) одновременное применение мощных ингибиторов CYP3 A4 кетоконазола в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24часа) дроспіренону в 2, 30 раза (90 % СИ: 2, 08, 2, 54). Никаких изменений не наблюдалось для эстрадиола, также AUC (0-24часа) его менее сильного метаболита эстрона увеличилось в 1, 39 раза (90% СИ: 1, 27, 1, 52).

Влияние препарата Анжелик на другие лекарственные средства

In vitroдроспиренон способен слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома Р450 СУР1А1, СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4.

На основании результатов исследования взаимодействияin vivo, что было проведено с участием здоровых добровольцев-женщин, которые получали дроспіренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама как субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспіренону с другими лекарственными средствами, метаболизм которых является цитохром-Р450-зависимым, выглядит маловероятной.

Маловероятно, что комбинированное применение препарата Анжелик и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина II, увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако, одновременное применение этих трех типов препаратов может обусловить небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, больных диабетом. У женщин с артериальной гипертензией во время терапии препаратом Анжелик может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Злоупотребление алкоголем в течение ЗГТ может приводить к росту уровня циркулирующего эстрогена в крови.

Другие виды взаимодействия

Лабораторные исследования.

Применение половых гормонов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, половой гормон, связывающий глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормативных значений. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, что вызвано его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо по крайней мере 1 раз в год проводить тщательный анализ соотношения польза/риск и продолжать ЗГТ только, если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у более старых женщин.

Медицинское обследование / последующее наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов таза и молочных желез), принимая во внимание Противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Побочные реакции»), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин необходимо сообщить о том, относительно каких изменений в молочных железах они должны информировать своего врача или медицинскую сестру. Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям.

Заболевания, требующие надзора.

Если любое из указанных ниже заболеваний имеющееся на данный момент, имело место в анамнезе и/или наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время терапии препаратом Анжелик. В частности имеются в виду:

• леймиома (миома матки) или эндометриоз;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее);
• наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например 1-я степень наследственной предрасположенности к раку молочных желез;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, гепатоаденома);
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них;
• желчекаменная болезнь;
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системный червонийвовчак (СКВ);
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее);
• эпилепсия;
• астма;

* отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

— желтухи или ухудшение функции печени;

— при существенном повышении артериального давления;

— первом появлении мигренеподобной головной боли;

— в случае беременности;

— холестатический зуд, возникший впервые во время беременности, или после использования половых стероидов;

— симптомы или подозрение тромбоза.

Заболевания желчного пузыря.

Эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря во время терапии эстрогенами.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с невидаленою маткой длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмечено увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, которые принимали эстрогены в виде монотерапии в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов, в 2-12 раз превышает такой риск у женщин, не получавших эстрогены (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет.

Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение по крайней мере 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагеномы позволяет предупредить повышение рисков, связанных с применением гормонозаместительной монотерапии эстрогенами у женщин с невыдаленной маткой.

Менструальноподобные кровотечения и кровомазание могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если такие явления возникают через некоторое время от начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометриальная биопсия.

Рак молочной железы.

Обобщенные данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую и, вероятно, только эстрогеновую ЗГТ, что зависит от продолжительности ЗГТ.

Результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования «Инициативы ради здоровья женщин» (women’s Health Initiative study – WHI) и эпидемиологических исследований оказались единодушны относительно подтверждения возрастание риска возникновения рака молочных желез у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенову ЗГТ. Данный факт становится очевидным примерно через 3 года терапии (см. раздел «Побочные реакции»), но возвращается к исходному уровню в течение следующих (не более 5) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно повлиять на радиологическую диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ, связанная с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1, 3-3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Вероятность возникновения упомянутых явлений больше в течение первого года проведения ЗГТ, чем в течение последующих лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, СКВ и рак. Единой точки зрения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ на данный момент нет.

Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать заново только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам без личного анамнеза ВТЭ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательно обсудив ограниченность данных, которые будут получены (во время скрининга может быть обнаружена только часть тромбофілічних расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к развитию тромбозов, что также наблюдается у других членов семьи, или если такое расстройство является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии протективного эффекта по развитию инфаркта миокарда у женщин с имеющейся или без нее, получавших комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ является несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень невелико у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет расти в более старшем возрасте.

Ишемический инсульт.

Комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию и монотерапию эстрогенами связывают с увеличением до 1, 5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ с возрастом будет возрастать (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников.

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочных желез.

Эпидемиологические данные крупномасштабного мета-анализа предполагают немного/незначительно повышенный риск развития ракуяєчників у женщин, которые применяют монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения.

Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени.

В единичных случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ), наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожавших жизни.

Другие состояния.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном надзоре.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, что чревато риском развития панкреатита.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТЗГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Данный показатель определяется уровнем йода, связанного с белком, уровнем Т4(измеряется путем анализа с использованием колонок или радіоімунного анализа) или Т3(измеряется с помощью радіоімунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТЗГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке – кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, – могут расти, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти концентрации других белков плазмы (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте от 65 лет.

Прогестероновый компонент препарата Анжелик является антагонистом альдостерона, проявляет незначительное калийсберегающее влияние. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови во время приема дроспіренону. Поэтому в течение первого месяца лечения, а особенно при сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять сывороточные концентрации калия у больных с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения препаратом Анжелик может отмечаться снижение артериального давления, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона относительно альдостерона (см. раздел «Фармакодинамика»). Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколом терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Каждая таблетка Анжелик содержит 46 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, находящиеся на безлактозной диете, должны принимать во внимание указанное количество лактозы.

Нетяжелые нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина-Джонсона, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходимым является периодический мониторинг показателей функции печени. В случае патологических изменений показателей функции печени применение ЗГТ необходимо прекратить.

Пациенты с пролактиномой нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (включая периодическое определение уровня пролактина).

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или ухудшать симптомы ангіонабряку.

Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция крови.

Терапия эстрогенами должна применяться с осторожностью в женщин с гипопаратиреоидизмом, поскольку у них может развиться эстроген-индуцированная гипокальциемия.

Сообщали о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, внезапного развития проптоза, диплопии или мигрени, необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки, необходимо прекратить прием эстрогенов.

Как антагонист альдостерона, дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов высокой группы риска.

Сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола не были показательными в ведении пациентов с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степени.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Анжелик противопоказан для применения беременным женщинам. Если беременность наступила во время применения препарата Анжелик, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата в течение беременности и лактации (репродуктивную токсичность (см. раздел «фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся в настоящее время результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном применении во время беременности.

Кормление грудью

Анжелик противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Анжелик не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Если ЗГТ была назначена впервые или имеет место переход на Анжелик с комбинированного препарата для непрерывного ЗГТ, то прием таблеток Анжелик можно начать в любое время. Если имеет место переход на Анжелик с циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения препарата Анжелик.

Дозировка.

По 1 таблетке в сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Способ применения.

Таблетку принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводят непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинают сразу после окончания предыдущей упаковки, без каких-либо интервалов. Таблетки желательно применять в одно и то же время. Если есть опоздание в приеме очередной таблетки, следует принять ее как можно скорее. Если очередная таблетка не была принята в течение более чем 24 часов не нужно принимать дополнительную таблетку. Якщобулопропущенодекількатаблетокпоспіль, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальных симптомов применяется наименьшая эффективная доза.

Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов используется наименьшая эффективная доза в течение кратчайшего срока (см. также раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация по особым категориям пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. При применении у женщин в возрасте 65 лет или старше см. раздел «особенности применения».

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. раздел «фармакокинетика»). Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается несколько увеличенная экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. раздел «фармакокинетика»). Применение препарата Анжелик противопоказано женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Препарат Анжелик не показан для применения детям и подросткам.

Передозировка.

В клинических исследованиях, проводившихся с участием добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона. Исходя из общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, установлено, что передозировка может вызвать тошноту, рвоту и вагинальные кровотечения у девушек и некоторых женщин. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением препарата Анжелик, суммирована в таблице ниже в соответствии с классификацией класс Систем органов MedDRA (MedDRA SOC). Информация о побочных реакциях собрана в ходе 7 клинических исследований фазы III (N=2424 женщин) и считается имеющей по крайней мере потенциальную причинную связь с применением препарата Анжелик (эстрадиол 1 мг/дроспиренон дозы 0, 5, 1, 2 или 3 мг).

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при применении препарата Анжелик, были боль в молочных железах (> 10 %) и в течение первых месяцев терапии – кровотечения и кровомазання (> 10 %), что обычно исчезали по мере продолжения лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Частота кровотечений снижается по мере увеличения продолжительности терапии.