АЛИТЕР (ALITER) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Периндоприл — ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ). Преобразовательный фермент, или киназа, — это экзопептидаза, которая делает возможным превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (по механизму обратной связи) и снижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы и, таким образом, приводит к активации системы простагландинов. Этот механизм действия обусловливает снижение АД ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля). Периндоприла терт-бутиламин действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты не демонстрируют активности в подавлении АПФ в экспериментальных условиях.

АГ. Периндоприл эффективно снижает АД при всех степенях артериальной гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического и диастолического АД наблюдается у больного как в положении лежа, так и в положении стоя. Периндоприл снижает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению АД. В результате увеличивается периферический кровоток без влияния на ЧСС. Обычно увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не меняется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после однократного приема и сохраняется не менее 24 ч: соотношение Т/Р (минимальная эффективность/максимальная эффективность в течение суток) периндоприла составляет 87–100%. АД снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без тахифилаксии. В случае отмены периндоприла эффект отмены не возникает. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка. Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий. Комбинированная терапия с тиазидными диуретиками проявляет аддитивный синергический эффект. Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также снижает риск развития гипокалиемии, вызванной диуретиком.

Сердечная недостаточность. В процессе экспериментальных исследований застойная сердечная недостаточность была вызвана перевязкой коронарной артерии. Доказано, что периндоприл уменьшает гипертрофию миокарда и избыточное количество субэндокардиального коллагена, восстанавливает соотношение миозина к изоэнзиму и снижает частоту возникновения реперфузионной аритмии.

Периндоприла терт-бутиламин облегчает работу сердца путем снижения пред- и постнагрузки на сердце.

Исследование при участии пациентов с сердечной недостаточностью продемонстрировали:

— снижение давления наполнения правого и левого желудочков;

— снижение системного периферического сопротивления;

— увеличение сердечного индекса и улучшение сердечного выброса;

— увеличение регионарного кровотока в мышцах миокарда.

В процессе сравнительных исследований первое назначение 2 мг периндоприла пациентам с сердечной недостаточностью легкой и средней степени не было связано с каким-либо достоверным снижением АД по сравнению с таковым при применении плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Период полураспада периндоприла в плазме крови — 1 ч.

Периндоприл является пролекарством. 27% общего количества принятого периндоприла определяется в крови в виде активного метаболита — периндоприлата. Кроме активного метаболита — периндоприлата, препарат образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема.

Прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла терт-бутиламина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.

Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, главным образом — с АПФ, но этот показатель дозозависимый.

Выделение. Периндоприлат выводится с мочой. Период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 ч. Стадия равновесной концентрации в плазме крови достигается через 4 дня после начала лечения.

Особые группы пациентов. Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Рекомендуется подбирать дозу для пациентов с почечной недостаточностью, учитывая степень недостаточности (клиренса креатинина — КК).

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным коррекции дозы не требуется.

артериальная гипертензия;

сердечная недостаточность;

предотвращение повторного инсульта у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями;

предотвращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с документально подтвержденной стабильной ИБС.

Длительное лечение снижает риск возникновения инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (по результатам исследования EUROPA).

для перорального применения. Таблетки не подлежат разделению.

Таблетки рекомендуется принимать 1 раз в сутки утром перед едой.

Дозу подбирать индивидуально, в зависимости от показателей АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Артериальная гипертензия. Периндоприла терт-бутиламин можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами других классов антигипертензивных средств. Рекомендованная начальная доза составляет 4 мг 1 раз в сутки утром.

У пациентов с высокой активностью РААС (особенно пациенты с реноваскулярной АГ, нарушением водно-электролитного баланса, сердечной декомпенсацией или тяжелой АГ) может чрезмерно снижаться АД после приема первой дозы. Таким пациентам рекомендуется начинать лечение с дозы 2 мг (применять другой препарат в соответствующей дозировке) и начало терапии проводить под наблюдением врача.

Дозу можно повысить до 8 мг 1 раз в сутки через 1 мес лечения. В начале применения периндоприла терт-бутиламина возможно возникновение симптоматической артериальной гипотензии; это вероятнее для пациентов, которые одновременно принимают диуретики. Таким пациентам начинать лечение периндоприлом следует с осторожностью, поскольку у них может возникать дефицит воды и/или соли. Если это возможно, следует прекратить прием диуретиков за 2–3 дня до начала терапии периндоприла терт-бутиламином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациентам с АГ, у которых нельзя прекратить применение диуретиков, лечение следует начинать с дозы 2 мг (применять другой препарат в соответствующей дозировке). У таких пациентов следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Дальнейшее повышение дозы периндоприла терт-бутиламина следует осуществлять в зависимости от показателей АД. В случае необходимости терапию диуретиком можно восстановить.

Пациентам пожилого возраста лечение следует начинать с дозы 2 мг (применять другой препарат в соответствующей дозировке), которая может быть повышена до 4 мг через 1 мес лечения, а затем, в случае необходимости, до 8 мг с учетом функции почек (таблица).

Сердечная недостаточность. Пациентам с сердечной недостаточностью, которым периндоприла терт-бутиламин обычно следует назначать одновременно с диуретиком, который выводит калий, и/или дигоксином, и/или блокаторами β-адренорецепторов, лечение рекомендуется начинать под тщательным контролем и с начальной дозы 2 мг (применять другое лекарственное средство в соответствующей дозировке), которую следует принимать утром. Через 2 нед при условии хорошей переносимости дозу повышать до 4 мг 1 раз в сут. Дозу подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью и другим пациентам из группы высокого риска (пациенты с нарушениями функции почек и тенденцией к нарушениям уровня электролитов, пациенты, которые получают одновременную терапию диуретиками и/или вазодилататорами) лечение следует начинать под тщательным контролем (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

У пациентов с высоким риском возникновения симптоматической артериальной гипотензии, а именно — у пациентов с дефицитом электролитов, гипонатриемией или без нее, гиповолемией или тех, кто получал интенсивную терапию диуретиками, следует провести коррекцию вышеупомянутых состояний, если возможно, до назначения препарата. АД, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови нужно тщательно контролировать как до, так и во время лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Профилактика повторного инсульта у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Рекомендованная начальная доза составляет 2 мг (применять другой препарат в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки утром. После 2 нед лечения дозу повышать до 4 мг 1 раз в сутки утром.

Если после 2 нед лечения препаратом Алитер пациент нуждается в дополнительном контроле АД, можно назначить индапамид в дозе 1 таблетка в сутки. Лечение можно начинать в любое время в срок от 2 нед до нескольких лет после первичного инсульта.

Предотвращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с документально подтвержденной стабильной ИБС. Лечение начинать с 4 мг 1 раз в сутки утром. Через 2 нед при условии хорошей переносимости и с учетом функции почек дозу повышать до 8 мг.

Пациентам пожилого возраста лечение следует начинать с дозы 2 мг (применять другой препарат в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки утром; через неделю дозу повышать до 4 мг; через 2 нед с учетом функции почек дозу повышать до 8 мг, как указано в таблице ниже. Повышение дозы возможно только при условии хорошей переносимости предыдущей дозы.

Особые группы пациентов. Дозирование для пациентов с почечной недостаточностью должно базироваться на КК, как указано в таблице ниже.

Таблица. Подбор доз при почечной недостаточности

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин. Пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу следует принимать после проведения гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью не требуется подбора дозы препарата (см.фармакокинетика и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Эффективность и безопасность применения у детей не изучались, поэтому периндоприла терт-бутиламин назначать детям не рекомендуется.

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, или любому другому ингибитору АПФ;

ангионевротический отек в анамнезе после применения ингибитора АПФ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

идиопатический или наследственный ангионевротический отек;

одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, больным сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (СКФ 2) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

беременность или период планирования женщинами беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);

одновременное применение с сакубитрилом/вальзартаном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

профиль безопасности периндоприла соответствует профилю безопасности ингибиторов АПФ.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при применении периндоприла в процессе клинических исследований, являются головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, нарушение зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота, зуд, кожная сыпь, судороги мышц, астения.

При применении периндоприла при клинических исследованиях и в послерегистрационный период наблюдались побочные эффекты, указанные ниже, с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия ; очень редко — агранулоцитоз или панцитопения; снижение уровня гемоглобина и гематокрита; лейкопения/нейтропения; гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); тромбоцитопения.

Нарушение метаболизма и обмена веществ: нечасто — гипогликемия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); гиперкалиемия, которая исчезает после отмены препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); гипонатриемия.

Со стороны психики: нечасто — изменения настроения ; нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; головная боль; парестезии; вертиго; нечасто — сонливость; обморок; очень редко — спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — пальпитация; тахикардия; очень редко — стенокардия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); аритмия; очень редко — инфаркт миокарда вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов с высоким риском (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны сосудистой системы: часто — гипотензия (и связанные с ней симптомы); нечасто — васкулит; очень редко — может возникать и вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов с высоким риском (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); частота неизвестна — синдром Рейно.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; одышка; нечасто — бронхоспазм; очень редко — эозинофильная пневмония; ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе; запор; диарея; нарушение вкуса (дисгевзия); диспепсия; тошнота; рвота; нечасто — сухость во рту; очень редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — цитолитический или холестатический гепатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — зуд; кожная сыпь; нечасто — крапивница (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); фотосенсибилизация; пемфигоид; гипергидроз; редко — увеличение выраженности симптомов псориаза; очень редко — мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — судороги мышц; нечасто — артралгия; миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность; очень редко — ОПН.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто — астения; нечасто — боль в грудной клетке; недомогание; периферические отеки; гипертермия.

Исследования: нечасто — повышение уровня мочевины в крови; повышение креатинина в плазме крови; редко — повышение уровня билирубина в плазме крови; повышение уровня печеночных ферментов.

Повреждения, отравления и осложнения приема: нечасто — падение.

При применении других ингибиторов АПФ сообщалось о случаях возникновения синдрома нарушения секреции АДГ (СНАДГ). Поэтому можно расценивать СНАДГ как вероятное осложнение, связанное с применением ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, с частотой возникновения очень редко.

стабильная ИБС. Если в течение первого месяца лечения периндоприлом наблюдался эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск перед тем, как решать вопрос о продолжении терапии.

Артериальная гипотензия. Применение ингибиторов АПФ может вызвать снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неосложненной АГ и более вероятна у пациентов с гиповолемией: у тех, кто принимает диуретики; находится на диете с ограничением количества соли; у пациентов на диализе; у пациентов с диареей или рвотой или тяжелой ренинзависимой АГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Симптоматическая артериальная гипотензия более вероятна у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее вероятно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, принимающие высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или почечной недостаточностью функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам необходимо находиться под наблюдением врача (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Такие же предостережения существуют для пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9% р-р натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без каких-либо препятствий после восстановления объема крови и повышения АД.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД периндоприла терт-бутиламин может вызвать дополнительное снижение системного АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует отмены препарата. Если артериальная гипотензия симптоматическая, может возникнуть необходимость в снижении дозы или отмене препарата.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприла терт-бутиламин следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность. В случае почечной недостаточности (КК

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая в начале применения ингибиторов АПФ, может привести к нарушению функции почек, в некоторых случаях — с возникновением ОПН, которая обычно обратима.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ отмечали повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови, которые обычно возвращались к норме после прекращения лечения. Это особенно касается пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной АГ риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. Лечение таких пациентов следует начинать под наблюдением врача, с низких доз и с осторожной титрацией доз. Учитывая вышесказанное, лечение диуретиками может привести к возникновению артериальной гипотензии, поэтому их нужно отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели лечения периндоприла терт-бутиламином.

У некоторых пациентов с АГ, у которых до начала лечения не выявлено реноваскулярных заболеваний, отмечали повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприла терт-бутиламин назначали одновременно с диуретиком. Но это более характерно для пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или периндоприла терт-бутиламина.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран и получающих сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, возникали реакции анафилактического типа. Поэтому для таких пациентов необходимо принять решение относительно использования другого типа диализных мембран или другого класса антигипертензивных препаратов.

Пациенты после трансплантации почки. Опыт назначения периндоприла терт-бутиламина пациентам после недавно перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла терт-бутиламина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это может произойти в любой момент во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить препарат и установить соответствующее наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В отдельных случаях, когда отек распространяется только в зоне лица и губ, состояние пациента улучшается обычно без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения выраженности симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, вызывает обструкцию дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение эпинефрина и/или обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациентам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов и стабилизации состояния.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с приемом ингибитора АПФ, находятся в группе повышенного риска возникновения ангиоэдемы во время приема ингибитора АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов отмечали боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не выявлено предыдущего ангионевротического отека лица, а уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или УЗИ или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Интестинальный ангионевротический отек необходимо исключить при проведении дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение с сакубитрилом/вальсартаном. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/вальсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Начинать применение сакубитрила/вальсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/вальсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/вальсартана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрила) и ингибиторов АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЭП (например рацекадотрилом) у пациентов, которые применяют периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Одновременное применение с ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом). Пациенты, которые одновременно лечатся ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом), могут относиться к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛПНП с использованием декстрансульфата могут возникнуть опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд, могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибитора АПФ, но реакции могут возникнуть вновь при неосторожном проведении провокационных проб.

Печеночная недостаточность. Случаи, когда на фоне приема ингибиторов АПФ развивается синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует в молниеносный некроз печени и иногда летальный исход, возникают редко. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Пациентам, у которых развилась желтуха или значительно повысился уровень печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо прекратить его применение, пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения и анемия. Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно на фоне существующего нарушения функции почек. Иногда у вышеупомянутых пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые редко не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. Если периндоприл назначать таким пациентам, рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов крови. Пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любых проявлениях инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Расовый фактор. Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови пациентов негроидной расы с АГ.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель непродуктивный, устойчивый и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Алитер может блокировать вторичное образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими гипотензию. Препарат следует отменить за 1 день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считают, что она вызвана указанным механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения ОЦК.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечалось повышение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или его соли с калием, или других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарина). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может причинить серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью, часто проводя мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты с сахарным диабетом. Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Литий. Одновременный прием лития и периндоприла обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием. Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, которые действуют путем подавления РААС. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Беременность. Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в период беременности. Если применение ингибиторов АПФ считается необходимым, женщины, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, применение препарата необходимо немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не рекомендуется принимать периндоприла терт-бутиламин.

Применение в период беременности или кормления грудью

Период беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Препарат не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения подтверждается беременность, применение препарата необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных.

Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ во время I триместра беременности не окончательные, поэтому незначительного повышения риска нельзя исключать. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибитор АПФ во время II триместра беременности, ребенку рекомендуется провести УЗИ функции почек и костей черепа. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ в период беременности, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности возникновения артериальной гипотензии.

Период кормления грудью. Не рекомендуется применение периндоприла терт-бутиламина в период кормления грудью в связи с отсутствием данных о его проникновении в грудное молоко. Во время кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно во время кормления новорожденного или недоношенного младенца.

Фертильность. Влияние на репродуктивную способность или фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или механизмами. Периндоприла терт-бутиламин не оказывает прямого влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как результат, способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами может быть снижена.

данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен; соли калия; калийсберегающие диуретики; ингибиторы АПФ; антагонисты рецепторов ангиотензина II; НПВП; гепарин; иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус; триметоприм. Одновременное применение указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

Алискирен. Противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) одновременное применение периндоприла с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек, учитывая повышенный риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек, кардиоваскулярной заболеваемости и летальности.

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения обусловливают контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например полиакриловые мембраны) и для афереза ЛПНП с декстрансульфатом, что может привести к повышению риска возникновения тяжелых анафилактических реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил/вальзартан. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/вальсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/вальсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/вальсартана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

Алискирен. При одновременном применении периндоприла с алискиреном у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. Опубликованы данные о том, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.

Эстрамустин. Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Бисептол (триметоприм/сульфаметоксазол). У пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), возможно повышение риска развития гиперкалиемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид и другие), соли калия. Возможно возникновение гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемической эффект). Вышеупомянутые препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако если одновременное назначение вышеупомянутых веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в плазме крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. Одновременное применение, которое требует особого внимания.

Литий. При применении ингибиторов АПФ с препаратами лития сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и, соответственно, повышении риска его токсического действия. Не рекомендуется применять периндоприл с препаратами лития. В случае доказанной необходимости такого назначения обязательно следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)

Одновременное применение, которое требует особого внимания

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства). Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Вероятнее всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Баклофен. Усиливается антигипертензивный эффект. В случае необходимости следует контролировать АД и адаптировать дозу антигипертензивных средств.

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению ОЦК или употреблению соли перед началом терапии периндоприла терт-бутиламином. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их повышать.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или необходимо назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). В случае одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах 12,5–50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ необходимо иметь в виду, что:

— в случае несоблюдения рекомендаций по назначению данной комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса

— перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности;

— рекомендуется проводить тщательный мониторинг по поводу калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту ≥3 г/сут. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВП, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития ОПН, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует восстановить водный баланс, также необходимо уделить внимание мониторингу функции почек сразу после назначения комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Рацекадотрил. Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут привести к развитию ангионевротического отека. Этот риск может возрастать при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, возможно повышение риска развития ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение, которое требует внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла терт-бутиламина. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению АД.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин). У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, возможно повышение риска возникновения ангиоэдемы вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Анестетики, трициклические антидепрессанты или антипсихотропные средства. Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. Нитратоподобная реакция (симптомы: покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) возникает редко у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая периндоприл, и инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат).

информации о передозировке периндоприла недостаточно. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть такими: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

При передозировке рекомендуется введение 0,9% р-ра натрия хлорида. В случае возникновения артериальной гипотензии пациенту необходимо принять горизонтальное положение с низким изголовьем. По возможности следует обеспечить пациенту инфузии ангиотензина II и/или введение катехоламинов. Периндоприл можно вывести из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае возникновения резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходимо установить постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.