АЙЛИЯ раствор 40 мг/мл - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АЙЛИЯ®

(EYLEA)

Состав:

действующее вещество: aflibercept;

1 мл раствора для инъекций содержит 40 мг афлиберсепта;

вспомогательные вещества: полисорбат20; натрия фосфат одноосновный, моногидрат; натрия фосфат двухосновный, гептагидрат; натрия хлорид; сахароза; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, которые применяют при расстройствах сосудов глаза.

Код АТХS01LA05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Афлиберсепт является рекомбинантным гибридным белком, состоящим из частей внеклеточных доменов 1-го и 2-го рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF) человека, слитых с Fc-участком человеческого IgG1.

Афлиберсепт производится клетками К1 яичника китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Афлиберсепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста-а (VEGF-А) и плацентарный фактор роста (PlacentalGrowthFactor — PlGF) со значительно более высоким сродством, чем при связывании с природными рецепторами, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.

Механизм действия. VEGF-A и PlGF являются членами VEGF-семейства ангиогенных факторов, которые могут влиять на эндотелиальные клетки как сильнодействующие митогенные и хемотаксические факторы, а также факторы проницаемости сосудов. VEGF реализует свое действие через два рецептора vegfr-1 и VEGFR-2, присутствующие на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов со стороны VEGF-A может привести к патологической неоваскуляризации и чрезмерной проницаемости сосудов. PlGF может действовать синергически с VEGF-A в указанных процессах и способствовать лейкоцитарной инфильтрации и воспалению сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Влагавозрастная макулодистрофия (ГТД).

Влажная ГТД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ).

Утечки крови и жидкости, вызванное ХНВ, может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или суб-/інтраретинальний кровоизлияние, что приводит к потере остроты зрения.

У пациентов, которые получали лечение препаратом Айлія® (по 1 инъекции 1 раз в месяц на протяжении 3 месяцев подряд с последующим применением препарата 1 раз в 2 месяца), вскоре после начала терапии наблюдали уменьшение толщины сетчатки и уменьшению среднего размера участка ХНВ, что соответствует результатам, полученным для ранібізумабу при его применении в дозе 0, 5 мг 1 раз в месяц.

В дослідженніVIEW1 среднее снижение показателей толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) составило на 52-й неделе -130 микрон в группе, которая получала препарат Айлія® в дозе 2 мг 1 раз в 2 месяца, и -129 микрон в группе, которая получала лечение ранібізумабом в дозе 0, 5 мг 1 раз в месяц. В дослідженніVIEW2 на 52-й неделе средние показатели уменьшение толщины сетчатки по данным ОКТ составляли, соответственно -149 и -139 микрон в группе, которая получала лечение препаратом Айлія® (2 мг через месяц), и в группе, которая получала ранібізумаб (0, 5 мг ежемесячно).

Уменьшение размера участка ХНВ и толщины сетчатки обычно сохранялось в течение второго года исследований.

Исследование ALTAIR проводилось в Японии с участием пациентов, которые ранее не получали терапию влажной ГТД. Результаты ALTAIR подобны таковым в исследованиях VIEW, но были получены с применением 3 начальных ежемесячных инъекций препарата Айлия® 2 мг с последующей инъекцией через 2 месяца, а затем — с использованием режима терапии«лечение и удлинение» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз лекарственного средства 2 или 4 недели до максимального интервала 16 недель согласно предварительно установленным критериям. На 52 недели средние показатели снижения толщины сетчатки по данным ОКТ составляли соответственно -134, 4 и -126, 1 микрон в группе с интервалом удлинение на 2 недели и в группе с интервалом удлинение на 4 недели. Процент пациентов с отсутствием жидкости по данным ОКТ на 52 недели составил соответственно 68, 3% и 69, 1% в группе с интервалом удлинение на 2 недели и в группе с интервалом удлинение на 4 недели. Уменьшение толщины центрального участка сетчатки в целом поддерживалось в обеих группах терапии на втором году исследования ALTAIR.

Отек макулы, чторазвился вследствие тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС) итромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТГЦВС).

При ТЦВС и ТГЦВС развивается ишемия сетчатки, что приводит к высвобождению VEGF, которое приводит к нарушению устойчивости тесных связей и способствует пролиферации эндотелиальных клеток. Активацияvegfасоциируется с разрушением гемато-ретинального барьера, а повышенная проницаемость сосудов вызывает отек сетчатки, стимулирует рост эндотелиальных клеток и неоваскуляризацию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® (1 инъекция 1 раз в месяц в течение 6 месяцев), наблюдалась стойкая, быстрая и мощная ответ по данным морфологических показателей (толщина центрального участка сетчатки (centralretinalthickness-CRT). По состоянию на 24 неделю среднее уменьшение толщины сетчатки (CRT) в центральном участке было в среднем значительно более существенным по сравнению с исходными значениями во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ТЦВС): (-457 микрон и -145 микрон; GALILEO (ТЦВС): rs-449 микрон и -169 микрон; VIBRANT (ТГЦВС): -280 микрон и -128 микрон). Уменьшение толщины сетчатки по сравнению с исходными показателями сохранялось до конца исследования: 100-я неделя-в исследовании COPERNICUS, 76-я неделя-в исследовании GALILEO и 52 — я неделя-в исследовании VIBRANT.

Диабетический отек макулы (ДНМ).

Диабетический макулярный отек характеризуется увеличением проницаемости сосудов и поражением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

У пациентов, большинство из которых имели диабет 2-го типа, вскоре после начала лечения препаратом Айлия® наблюдали быстрый и мощный ответ со стороны морфологических показателей (CRT, DRSS).

В ходе дослідженьVIVIDDMEтаVISTADMEсереднє уменьшение толщины сетчатки в центральной области (CRT) было в среднем значительно более существенным по сравнению с исходными значениями до 52 недели у пациентов, которые лечились препаратом Айлія®, по сравнению с группой, которая проходила лазерную терапию: -192, 4 и -183, 1 микрона для групп 2Q8 Айлія® -66, 2 и -73, 3 микрона для контрольных групп соответственно. По состоянию на 100 неделю уменьшение поддерживалось на уровне-195, 8 и -191, 1 мікронадля групп 2Q8 Айлія® и-85, 7и -83, 9 мікронадля контрольных групп в ходе дослідженьVIVIDDME таVISTADMEвідповідно.

Одной из предварительно определенных оценок эффективности лечения в исследованиях VIVIDDME и VISTADMEбуло улучшение суммарного показателя шкалы оценки тяжести диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Severity Scale — DRSS) на ≥2 шага. Данные об оценке этого показателя были доступны у 73, 7% пациентов в исследовании VIVIDDME и у 98, 3% пациентов в исследовании VISTADME. Через 52 недели лечения улучшения суммарного показателя DRSS на ≥2 шага отмечалось у 27, 7 и 29, 1% пациентов, которые получали препарат Айлія®по 2 мг каждые 8 недель (группы Eylea 2Q8), и в 7, 5 и 14, 3% пациентов контрольных групп. Через 100 недель лечения — у 32, 6 и 37, 1 % пациентов в группах Eylea 2Q8 и в 8, 2 и 15, 6% пациентов контрольных групп.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ).

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мхно) – частая причина потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она развивается в процессе заживления ран после разрыва мембраны Бруха и является наиболее опасным для качества зрения явлением при патологической миопии.

У пациентов, получавших лечение препаратом Айлия® в ходе исследования MYRROR
(1 инъекция в начале терапии и дополнительные инъекции в случае сохранения или рецидивов заболевания), толщина сетчатки снизилась вскоре после начала лечения до 24 недели
( — 79 микрон и — 4 микронов в группе, получавшей терапию препаратом Айлія®в дозе 2 мг, и в контрольной группе соответственно) и сохранялась до 48-й недели. Также уменьшился средний размер поражений, вызванных ХНВ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Влага ГТД.

Безопасность и эффективность препарата Айлия®оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований с активным контролем у пациентов с влажной формой ГТД. Всего в двух исследованиях по оценке эффективности терапии (VIEW 1 и VIEW 2) принимали участие 2412 пациентов (из них 1817 пациентов получали препарат Айлия®). Возраст пациентов был в диапазоне от 49 до 99 лет, средний возраст — 76 лет. В ходе клинических исследований около 89% (1616 из 1817) пациентов, которые методом рандомизации были распределены для получения препарата Айлия®, имели возраст от 65 лет, а почти 63% (1139 из 1817) – от 75 лет. В каждом из этих исследований рандомизацию пациентов осуществляли в соотношении 1: 1: 1: 1 до 4 групп за режимами лечения:

1) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель (после 3 первичных инъекций) (Eylea 2q8);

2) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2q4);

3) введение препарата Айлия® в дозе 0, 5 мг каждые 4 недели (Eylea 0, 5Q4);

4) введение ранибизумаба в дозе 0, 5 мг каждые 4 недели (ranibizumab 0, 5q4).

В течение второго года исследований пациенты продолжали получать те же дозы, которые были назначены им при рандомизации, однако с измененным режимом дозирования в зависимости от результатов исследования функции зрения и объективного исследования, в котором максимальный протокольный интервал между применением доз составлял 12 недель.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была часть пациентов в популяции пациентов «по протоколу», в которых отмечалось сохранение уровня зрения (потеря остроты зрения менее 15 букв на 52-ю неделю по сравнению с исходным уровнем).

В исследовании VIEW 1 на 52-ую неделю сохранение уровня зрения отмечалось у 95, 1 % пациентов из группы «Eylea 2Q8» и в 94, 4 % пациентов группы «ranibizumab 0, 5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и является клинически эквивалентной терапии, которая применялась в группе » ranibizumab 0, 5Q4».

В исследовании VIEW 2 на 52-ую неделю сохранение уровня зрения наблюдалось в 95, 6 % пациентов в группе «Eylea 2Q8» и в 94, 4 % пациентов группы «ranibizumab 0, 5Q4». Установлено, что терапия препаратом Айлия® не уступает и является клинически эквивалентной терапии, которая применялась в группе » ranibizumab 0, 5Q4».

В сводном анализе данных исследований VIEW1 и VIEW 2 препарат Айлія® имел существенную статистическую значимость в предварительно заданной вторичной конечной точке в соответствии с анкетой NEI VPQ-25 (NationalEyeInstituteVisualPunctionquestionnaire) без клинически значимых различий с ранібізумабом. Величинацих изменений была сходной с теми, что наблюдались в опубликованных исследованиях, что в свою очередь соответствует улучшению показателя ГЗММК (острота зрения с максимально возможной коррекцией) на 15 букв.

В течение второго года исследований, как правило, отмечалось сохранение эффективности до момента последней оценки, которая проводилась во время 96 недели. Ежемесячного введения инъекций нуждались 2-4% пациентов, а треть пациентов нуждалась в введении по крайней мере
1 инъекции через 1 месяц.

Наблюдали уменьшение среднего размера поражения ХНВ во всех группах обоих исследований.

Результаты эффективности во всех субгруппах (например по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной остроте зрения, типу повреждения, размеру повреждения) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимыми с таковыми в общей популяции.

ALTAIR – это многоцентровое, 96-недельное, рандомизированное, открытое исследование с участием 247 японских пациентов, которые ранее не получали терапию влажной ВМД, разработанное с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Айлія® с использованием режима терапии«лечение и удлинение» («treat-and-extend») со збільшеннямінтервалів между введением доз лекарственного средства на 2 недели и на 4 недели .

Все пациенты получали ежемесячные дозы препарата Айлия®2 мг в течение трех месяцев, а затем – одну инъекцией через 2 месяца. На 16 неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 на две группы:

1) режим терапии с удлинением (коррекцией) интервалов между введением доз лекарственного средства Айлия®на 2 недели;

2) режим терапии с удлинением (коррекцией) интервалов между введением доз лекарственного средства Айлия®на 4 недели.

Решение о продлении или сокращении интервалов принималось на основе визуальных и/или анатомических критериев, определенных протоколом, с максимальным интервалом между введением доз 16 недель для обеих групп.

Первичной конечной точкой эффективности была переменагзммквид выходных показателей до 52 недели. Вторичными конечными точками эффективности были процент пациентов, которые не потеряли ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, и процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по крайней мере на 15 букв от исходных показателей до 52 недели.

На 52 недели у пациентов с режимом терапии с удлинением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 недели острота зрения улучшилась на 9, 0 букв от исходных показателей по сравнению с 8, 4 буквы у пациентов группы удлинение интервала на 4 недели [средняя разница в буквах, рассчитанная по методу наименьших квадратов (95 % доверительный интервал (ДИ)): -0, 4 (-3, 8; 3, 0), ANCOVA]. Процент пациентов, которые не потеряли ≥15 букв шкалы оценки остроты зрения, был подобный при двух режимах (96, 7 % в группе удлинение интервала на 2 недели и 95, 9 % в группе удлинение интервала на 4 недели). Процент пациентов, острота зрения которых улучшилась по крайней мере на 15 букв на 52 недели, составил 32, 5% в группе удлинение интервала на 2 недели и 30, 9% в группе удлинение интервала на 4 недели. Процент пациентов, у которых интервал был удлинен до 12 недель или более, составлял 42, 3% в группе удлинения интервала на 2 недели и 49, 6% в группе удлинения интервала на 4 недели. Кроме того в группе удлинение интервала на 4 недели в 40, 7% пациентов интервал был продлен до 16 недель. В последний визит в 52 недели для 56, 8% и 57, 8% пациентов соответственно из групп удлинения интервала на 2 и на 4 недели следующая инъекция была назначена через 12 недель или более. Офтальмологический и системный профиль безопасности были похожи на данные безопасности исследований VIEW1 и VIEW2.

На втором году исследования эффективность, как правило, поддерживалась, включая последнюю оценку на 96-й неделе, причем средний прирост от базового уровня составил 7, 6 буквы для 2-недельной группы коррекции и 6, 1 буквы — для 4-недельной группы коррекции. Доля пациентов, которые удлинили интервал лечения до 12 недель или более, составляла 56, 9 % в группе 2-недельной коррекции и 60, 2 % — в группе 4-недельной коррекции. При последнем посещении к 96-й неделе 64, 9% и 61, 2% пациентов в 2-недельных и 4-недельных группах коррекции соответственно имели назначение следующей инъекции с интервалом 12 недель или более. В течение второго года лечения пациенты, как в 2-недельных, так и у 4-недельных группах коррекции получали в среднем 3, 6 и 3, 7 инъекций. За 2 года лечения пациенты получали в среднем 10, 4 инъекции.

Отек макулы, развившийся вследствие ТЦВС.

Безопасность и эффективность препарата Айлия®изучали в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях у пациентов с отеком макулы, связанным с тромбозом центральной вены сетчатки (ТЦВС). Всего в обоих исследованиях (COPERNICUSтаGALILEO) прошли лечение и оценку его эффективности 358 пациентов (217 – получали препарат Айлия®). Возраст пациентов составлял от 22 до 89 лет, средний – 64 года. В исследованиях ТЦВС около 52% пациентов (112 из 217), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 18% (38 из 217) – от 75 лет. В обоих исследованиях пациентов распределили в соотношении 3 :2(введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (2q4)или имитирование инъекции в контрольной группе, общее количество инъекций – 6).

После 6 ежемесячных инъекций пациенты получали лечение, только если они соответствовали предварительно установленным критериям для повторного лечения, кроме лиц из контрольной группы в исследовании GALILEO, которым продолжали проводить имитацию инъекции (от контроля до контроля) до 52-й недели. Всем пациентам, которые соответствовали предварительно установленным критериям, было предложено лечение.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24 неделю отмечено улучшение показателя ГЗММК по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.

Статистически значимые различия между терапевтическими группами были в пользу препарата Айлия® в ходе двух исследований. В обоих базовых исследованиях максимальное улучшение остроты зрения достигалось в течение 3-го месяца с последующей стабилизацией влияния на остроту зрения и толщину центральной области сетчатки до 6-го месяца. Статистически значимое различие сохранялось до 52-й недели.

Благоприятное влияние лечения препаратом Айлия®на зрительные функции был аналогичным в подгруппах пациентов независимо от состояния перфузии сетчатки на исходном уровне. Результаты эффективности в других субгруппах (например по возрасту, полу, расовой принадлежности, начальной остроте зрения, длительности ТЦВС) в каждом исследовании были сопоставимы с результатами в общей популяции.

В сводном анализе данных исследований GALILEO и COPERNICUS препарат Айлія® имел существенную статистическую значимость от исходного значения в предварительно заданной вторичной конечной точке согласно анкеты NEI VPQ-25 (NationalEyeInstituteVisualPunctionquestionnaire). Величина этих изменений была сходной с теми, что наблюдались в опубликованных исследованиях, что в свою очередь соответствует улучшению показателя ГЗММК на 15 букв.

Отек макулы, развившийся вследствие ТГЦВС.

Безопасность и эффективность препарата Айлія®оценивалась в ходе рандомизированного багатоцентровогоподвійного слепого исследования с активным контролем у пациентов с отеком макулы, который развился на фоне ТГЦВС, включая геміретинальну окклюзию вен сетчатки. Эффективность препарата изучали у 181 пациента, получавших терапию (91 — препаратом Айлия®) в рамках исследования VIBRANT. Возраст пациентов составлял от 42 до 94 лет, средний – 65 лет. В исследованиях ТГЦВС около 58% пациентов (53 из 91), получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 23% (21 из 91) – от 75 лет. В ходе исследования пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 в группу введение 2 мг препарата Айлія®в течение каждых 8 недель после 6 инициальных инъекций с частотой 1 раз в месяц или в группу лазерной фотокоагуляции в начале исследования (контрольная группа лазерной терапии). Пациенты контрольной группы лазерной терапии могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (так называемую «экстренную лазерную терапию») с 12-й недели в случае необходимости. Минимальный интервал между курсами лазерной фотокоагуляции составлял 12 недель. Начиная с 24 недели, пациенты группы лазерной терапии могли в случае необходимости на основе предварительно определенных критериев получать экстренную терапию препаратом Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев с последующим проведением интравитреальных инъекций каждые 8 недель.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, у которых на 24-й неделе отмечено улучшение показателя ГЗММК по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходными значениями.

Изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с первоначальным значением было вторичной переменной эффективности в исследовании VIBRANT. Разница эффективности терапии между группами была статистически значимой и свидетельствовала в пользу препарата Айлия®. Улучшение зрения наступало быстро и достигало максимума на 3-м месяце, эффективность сохранялась до 12-го месяца.

В группе проведения лазерной терапии 67 пациентов получали экстренную терапию препаратом Айлия®, начиная с 24-й недели (активный контроль/группа приема препарата Айлия® в дозе 2 мг). В этой группе лечения наблюдалось улучшение остроты зрения примерно на 5 букв с 24-го до 52-й недели.

На исходном уровне соотношение пациентов с перфузией в группе введения препарата Айлия® и в группе лазерной терапии составило 60% и 68% соответственно. По состоянию на 24 неделю соотношение составляло 80% и 67% соответственно. В группе введения препарата Айлия®соотношение пациентов с перфузией сохранялось до 52 недели. В группе лазерной терапии, где пациентам могли быть назначены инъекции препарата Айлия® с 24 недели, соотношение пациентов с перфузией увеличилось до 78% на 52 недели.

Диабетический отек макулы.

Безопасность и эффективность препарата Айлия®оценивали в ходе двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследованиях с активным контролем пациентов с ДНМ. Эффективность лечения оценивали на основе данных для 862 рандомизированных пациентов, получивших лечение. Из них 576 пациентам вводили препарат Айлия® в двух исследованиях (VIVIDDME и VISTADME). Возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет, средний возраст – 63 года. В исследованиях фазы III ДМН около 47% (268 из 576) пациентов, получавших лечение препаратом Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 9% (52 из 576) – от 75 лет. Большинство пациентов в обоих исследованиях были больны сахарным диабетом 2-го типа. В каждом исследовании методом рандомизации пациенты были распределены в соотношении 1: 1: 1 к одной из 3 групп лечения:

1) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 5 первичных ежемесячных инъекций (Eylea 2q8);

2) введение препарата Айлия® в дозе 2 мг каждые 4 недели (Eylea 2q4);

3) проведение макулярной лазерной фотокоагуляции (активный контроль).

Начиная с 24 недели пациенты, которые соответствовали предварительно установленным межевым параметрам по потере зрения, могли получать дополнительное лечение: пациенты группы применения препарата Айлия®могли проходить лазерную терапию, а пациенты группы лазерной терапии – получать препарат Айлия®.

В этих двух исследованиях первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение показателя ГЗММК на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем согласно данным шкалы ETDRS (шкала для проверки остроты зрения, которая применялась в исследовании лечения диабетической ретинопатии на ранних стадиях). Показатели эффективности, зафиксированные как в группе «Eylea 2Q8», так и в группе «Eylea 2Q4», имели существенную статистическую значимость и превосходили аналогичные показатели, полученные в контрольной группе лазерной терапии. Это влияние сохранялось до 100 недели.

Результаты эффективности в субгрупах (например, по возрасту, полу, расовой принадлежности, исходным HbA1c, начальной остротой зрения к анти-VEGF терапии) в каждом исследовании и в сводном анализе были сопоставимыми с результатами в общей популяции.

В исследованиях VIVIDDME и VISTADMEпервинну анти-VEGF-терапию получили соответственно 36 (9 %) и 197 (43 %) пациентов с периодом отмывки от предыдущего периода исследования, который составлял 3 месяца или больше. Результаты лечения в подгруппе пациентов, которые получали ингибитор VEGF к участию в исследовании, были аналогичны результатам, которые отмечались у пациентов, которые до участия в исследовании не получали ингибиторы VEGF.

Пациенты с двусторонней формой заболевания могли получать анти-VEGF-терапию второго глаза, если по мнению врача это было необходимо. В исследовании VISTADME 217 (70, 7%) пациентов из группы лечения препаратом Айлия®получали инъекции препарата Айлия®в оба глаза; в исследовании VIVIDDME у 97 (38, 5%) пациентов группы лечения препаратомайлия®анти-VEGF-терапия двух глаз была разной.

В независимом сравнительном исследовании (DRCR. net Protocol T) использовали режим дозирования, что опирался на четкие критерии для повторного лечения по результатам ОКТ и исследования остроты зрения. Вследствие применения такого режима в группе лечения препаратом Айлия® (n=224) до 52-й недели пациенты получили в среднем 9, 2 инъекции. Это количество является сходной с таковой в группе, которая получала препарат Айлія® в дозе 2 мг каждые 8 недель (Eylea 2Q8) в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. В целом эффективность лечения препаратом Айлія® в исследовании Protocol T была сопоставимой с таковой в группе Eylea 2Q8 в исследованиях VIVIDDME и VISTADME. Наблюдалось улучшение остроты зрения в среднем на 13, 3 буквы, а также улучшение остроты зрения по меньшей мере на 15 букв от начала у 41% пациентов в исследовании Protocol T. Профили системной и офтальмологической безопасности (в том числе артериальные тромбоэмболические осложнения) были аналогичны таковым в исследованиях VIVIDDME и VISTADME.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ).

Безопасность и эффективность препарата Айлия®оценивали в ходе рандомизированного, многоцентрового, двойного слепого исследования сымитированием инъекции в контрольной группе, что проводилось с участием пациентов из стран Азии, больных мхно, которые ранее не получали лечение. Всего 121 пациент получил лечение с возможностью оценить его эффективность (90 пациентов получали терапию препаратом Айлия®). Все пациенты были в возрасте от 27 до 83 лет; средний возраст составлял 58 лет. В исследовании мхно, около 36% (33 из 91) пациентов, получавших препарат Айлия®, были в возрасте от 65 лет, а почти 10% (9 из 91) – в возрасте от 75 лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 3: 1 к группам, где им выполняли интравитреальную инъекцию препарата Айлия® в дозе 2 мг или имитацию инъекции; вмешательство проводили однократно в начале исследования и дополнительно 1 раз в месяц в случае сохранения или рецидивов заболевания в течение периода до 24 недели, когда осуществлялась оценка первичной конечной точки исследования. На 24-й неделе пациенты, которые сначала были рандомизированы в группу имитации инъекции, могли получить первую дозу препарата Айлия®. После этого пациентам в обеих группах могли быть назначены дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или его рецидива.

По состоянию на 24 неделю по сравнению с исходным уровнем в терапевтических группах наблюдались статистически значимые различия в пользу препарата Айлія®относительно первичной конечной точки (ГЗММК) и подтвержденной вторичной конечной точки эффективности (часть пациентов с улучшением ГЗММК на 15 букв). Такие различия в отношении обеих конечных точек сохранялись до 48-й недели.

Доклинические исследования.

В ходе доклинических исследований токсичности многократных доз нежелательные эффекты отмечали только при системной экспозиции, которая считается существенно больше максимальной экспозиции у человека после интравитреального введения препарата в клинически рекомендованной дозе, что указывает на небольшое значение для клинического применения.

Исследования мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберсепта не проводились.

Фармакокинетика.

Препарат Айлия® вводят непосредственно в склистое тело для реализации местного действия в глазу.

Всасывание / распределение.

Афлиберсепт после его интравитреального введения всасывается из глаза к системному кровотоку медленно, основное его количество находится в системном кровотоке в виде неактивного стабильного комплекса С VEGF; однако лишь свободный афлиберсепт способен связывать эндогенный VEGF.

Во время дополнительного исследования фармакокинетических свойств у 6 пациентов с неоваскулярною (влажной) ГТД с частым забором анализа крови отмечено низкую максимальную концентрацию свободного афліберсепту в плазме крови (системные Смах), составила в среднем около 0, 02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0, 054) в течение 1-3 суток после інтравітреальної инъекции 2 мг афліберсепту и вовсе не обнаруживалась почти у всех пациентов через две недели после инъекции. Таким образом, афлиберсепт не накапливается в плазме крови при интравитреальном введении 1 раз в 4 недели.

Средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепта в 50-500 раз ниже концентрации афлиберсепта, необходимой для ингибирования 50% биологической активности системного VEGF на моделях животных. У животных наблюдали изменения артериального давления после достижения уровня циркулирующего свободного афлиберсепта около 10 мкг/мл. Показатели артериального давления возвращались к исходным значениям, когда концентрация уменьшалась примерно до уровня ниже 1 мкг/мл. В исследовании с участием здоровых добровольцев было установлено, что после интравитреального введения 2 мг афлиберсепта пациентам, средняя максимальная концентрация в плазме крови свободного афлиберсепта более чем в 100 раз ниже концентрации, необходимой для половины максимального связывания системного VEGF
(2, 91 мкг/мл). Поэтому системные фармакодинамические эффекты, такие как изменение артериального давления, маловероятны.

В фармакокинетических піддослідженнях у пациентов с ТЦВС, ТГЦВСабо ДНМсереднє значение Смахвільного афліберсепту в плазме крови составляло 0, 03-0, 05 мкг/мл, а отдельные значения не превышали 0, 14 мкг/мл. Таким образом, плазменная концентрация свободного афліберсепту снижалась до указанных величин или была близкой к нижней границе количественного определения в течение одной недели; концентрация, что не поддается обнаружению, достигалась у всех пациентов перед следующим введением препарата (через 4 недели).

Вывод.

Исследований метаболизма лекарственного средства Айлия®не проводили в связи с тем, что этот препарат является протеиносодержащим (препаратом на основе протеина). Свободный афлиберсепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Как и другие крупные молекулы белка и свободный и связанный афлиберсепт, как ожидается, выводится путем протеолитического катаболизма.

Нарушение функции почек.

Не было проведено специальных исследований препарата Айлия® с участием пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетический анализ пациентов в дослідженніVIEW 2, среди которых 40 % имели почечную недостаточность (легкой степени – 24 %, среднего – 15 % и тяжелой – 1 %), не выявил разницы в концентрации действующего вещества в плазме крови после інтравітреального применения с частотой 1 раз в 4 недели или 1 раз в 8 недель.

Похожие результаты наблюдались в рамках исследования Galileo при назначении препарата Айлия® по показанию ТЦВС, в исследовании vividdme при назначении препарата Айлия® по показанию диабетический отек макулы (ДНМ) и в исследовании MYRROR при назначении препарата Айлия®по показанию миопическая ХНВ.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Айлия® показан взрослым пациентам для лечения:

* неоваскулярной (влажной) возрастной макулодистрофии (ГТД) (см. раздел » Фармакодинамика»);

· нарушений зрения из-за отека макулы, который развился вследствие тромбоза вен сетчатки (тромбоза ветви центральной вены сетчатки (ТГЦВС) или тромбоза центральной вены сетчатки (ТЦВС)) (см. раздел «Фармакодинамика»);

· нарушений зрения вследствие диабетического отека макулы (ДНМ) (см. раздел «Фармакодинамика»);

* нарушений зрения вследствие миопической хориоидальной неоваскуляризации (мхно) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

— Повышенная чувствительность к афлиберсепту или к любому из вспомогательных веществ.

— Активная или подозреваемая окулярная или периокулярная инфекция.

— Активное тяжелое воспаление интраокулярных структур.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Не проводили исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами. Сопутствующее применение фотодинамической терапии с использованием вертепорфина вместе с введением препарата Айлия® не изучалось, следовательно нет данных о профиле безопасности сопутствующего применения указанных методов лечения.

Особенности применения.

Реакции, связанные с интравитреальными инъекциями.

Интравитреальные инъекции, в том числе с применением препарата Айлия®, ассоциируются с развитием эндофтальмита, внутриглазным воспалением, регматогенной отслойкой сетчатки, разрывом сетчатки и ятрогенной травматической катарактой (см. раздел «Побочные реакции). Инъекцию препарата Айлия® следует всегда проводить в надлежащих асептических условиях. Кроме того, нужно наблюдать за состоянием пациента в течение 1 недели после инъекции для своевременного лечения возможного инфекционного осложнения. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения в них каких-либо симптомов, предполагающих наличие эндофтальмита или других вышеупомянутых состояний, они должны немедленно сообщить об этом врачу.

Повышение внутриглазного давления возможно в течение 60 минут после интравитреальной инъекции, в том числе при применении препарата Айлия® (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с глаукомой, что тяжело контролируется (не вводить препарат Айлия® при внутриглазном давлении ≥ 30 мм рт. ст). Во всех случаях необходимо тщательно следить как за внутриглазным давлением, так и за кровоснабжением диска зрительного нерва и принимать соответствующие меры при выявлении патологий.

Иммуногенность.

Поскольку препарат является лечебным протеином, при применении препарата Айлия® возможны проявления иммуногенности (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать обо всех симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, фотофобия или покраснение, которые могут быть клиническими проявлениями повышенной чувствительности.

Системные эффекты.

После интравитреальной инъекции ингибиторов VEGF отмечались системные нежелательные явления, в том числе заочные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические осложнения. Учитывая теоретические предположения, существует риск, что такие явления могут быть связаны с угнетением VEGF. Данные о безопасности лечения больных с ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ или миопической ХНВ с инсультом, транзиторными ишемическими атаками или инфарктом миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев ограничены. Следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Другие влияния.

Как и при применении других интравитреальных ингибиторов VEGF для лечения ГТД, ТЦВС, ТГЦВС, ДНМ и миопической ХНВ, следует учитывать нижеследующее.

* Системное изучение безопасности и эффективности применения препарата Айлия®одновременно на обоих глазах не проводилось (см. раздел «фармакокинетика»). При проведении одновременного лечения обоих глаз возможно увеличение системного воздействия, что повышает риск системных побочных эффектов.

* Одновременное применение с другими анти-VEGF-препаратами. Отсутствуют данные относительно одновременного применения препарата Айлия® с другими анти-VEGF-препаратами (системными или офтальмологическими).

• Факторы риска, связанные с образованием разрыва пигментного эпителия сетчатки после применения ингибиторов VEGF для лечения влажной ВМД, включают большое по площади и/или высокая отслойка пигментного эпителия сетчатки. Пациентам с упомянутыми факторами риска разрыва пигментного эпителия сетчатки терапию препаратом Айлия® следует начинать с осторожностью

* Пациентам с регматогенным отслоением сетчатки или разрывами сетчатки 3 или 4 степени лечение препаратом следует прекратить.

• При разрыве сетчатки необходимо отложить введение препарата и продолжить лечение только после заживления повреждения.

• Применение препарата откладывают, а его восстановление возможно не ранее установленного по графику следующего срока в случае:

— снижение остроты зрения с максимальной коррекцией на ≥30 букв по сравнению с последними показателями проверки остроты зрения;

— субретинального кровоизлияния распространяется на центральную ямку сетчатки, или если участок кровоизлияния ≥50 % общей зоны поражения.

• В случае внутриглазной операции применение препарата прекращают за 28 дней до операции, а возобновляют терапию через 28 дней после проведенной операции.

• Препарат Айлія® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для беременной превышает потенциальный риск для плода (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

* Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберсепта (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).

• Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ишемическим ТЦВС и ТГЦВС. Пациентам с клиническими признаками необратимой ишемической потери функции зрения лечение не рекомендуется.

Популяционные группы с ограниченным количеством данных.

Существует ограниченный опыт лечения пациентов с ДНМ вследствие сахарного диабета 1-го типа; пациентов, больных диабетом с HbA1c более 12 % или с пролиферативной диабетической ретинопатией.

Препарат Айлия®не исследовали с участием пациентов с активными системными инфекциями или пациентов с такими заболеваниями обоих глаз, как отслоение или разрыв сетчатки. Также отсутствует опыт лечения препаратом Айлия® больных сахарным диабетом с сопутствующей неконтролируемой артериальной гипертензией. При лечении таких больных врач должен учитывать указанную выше информацию.

Для показания мхно отсутствует опыт применения препарата Айлия® для лечения пациентов, не относящихся к монголоидной расе, пациентов, которые предварительно лечили мхно и пациентов с экстрафовеальным повреждением.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции в ходе терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберсепта (см. раздел «особенности применения»).

Беременность. Данные о применении афлиберсепта беременным женщинам отсутствуют.

Исследования на животных показали ембріофетальну токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Несмотря на то, что системное влияние после внутриглазного введения является чрезвычайно низким, не рекомендуется применение препарата Айлия® в период беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для женщины превышает риск для плода.

Женщины, которые кормят грудью. Неизвестно, выделяется ли афлиберсепт с грудным молоком, следовательно, нельзя исключить возможные риски для младенцев, которых кормят грудью. Таким образом, не рекомендуется введение препаратуайлия®во время кормления грудью. Следует прекратить кормление грудью или воздерживаться от терапии препаратомАйлія® с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы от лечения для матери.

Фертильность. Результаты исследований на животных присистемном применении высоких доз препарата показали, что афлиберсепт может иметь вредное влияние на фертильность мужчин и женщин (см. раздел «фармакологические свойства»). Не следует ожидать указанный эффект после внутриглазного введения, поскольку в этом случае системное воздействие является чрезвычайно низким.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Инъекции препарата Айлия®оказывают незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами из-за возможных временных зрительных расстройств, ассоциированных с инъекцией или офтальмологическим исследованием. Не рекомендуется управлять автотранспортным средством или работать с другими механизмами, пока зрительные функции не восстановятся.

Способ применения и дозы.

Препарат Айлия®применяют только в виде интравитреальных инъекций (инъекции в склистое тело), которые выполняет квалифицированный врач с опытом проведения интравитреальных инъекций.

Дозировка.

Влажная возрастная макулодистрофия (ВМД).

Рекомендуемая доза препарата Айлия®составляет 2 мг (50 микролитров). Лечение препаратом Айлия® следует начинать с 1 инъекции 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев. Затем интервал между инъекциями удлиняется до двух месяцев.

На основании оценки врачом результатов исследования функции зрения и/или объективного исследования интервал между инъекциями, что составляет 2 месяца, можно поддерживать или удлинить с использованием режима терапии «лечение и удлинение» («treat-and-extend») с увеличением интервалов между введением доз лекарственного средства на 2 или 4 недели для поддержания стабильных показателей функции зрения и/или соответствующих результатов объективного исследования. При ухудшении функции зрения и / или соответствующих результатов объективного исследования интервал между применением препарата следует соответствующим образом уменьшить минимум до 2 месяцев в течение первых 12 месяцев лечения.

Нет необходимости в мониторинге в период между проведением инъекций. На основании оценки врача график офтальмологических обследований может быть более частым, чем введение инъекций.

Интервалы между введением инъекций более 4 месяцев не исследовались (см. раздел «фармакологические свойства»).

Отек макулы, развившийся вследствие тромбоза вен сетчатки (ТЦВС или ТГЦВС).

Рекомендуемая доза препарата Айлия®составляет 2 мг афлиберсепта (50 микролитров). После первой инъекции лечение проводить 1 раз в месяц. Интервал между применением 2 доз должен составлять не менее 1 месяца.

Терапию препаратом Айлия®следует прекратить, если в ходе лечения отсутствуют улучшения функции зрения и получены соответствующие результаты объективного исследования.

Терапия в режиме 1 раз в месяц продолжается до достижения максимальной остроты зрения и/или исчезновения признаков активности заболевания. Может возникнуть необходимость во введении 3 или более последовательных инъекций с частотой 1 раз в месяц.

По необходимости можно продолжить лечение с увеличением интервала между введением доз лекарственного средства («treat-and-extend» — «лечение и удлинение») для поддержания стабильных показателей функции зрения и соответствующих результатов объективного исследования, однако имеющихся данных недостаточно для установления продолжительности этих интервалов.

При ухудшении функции зрения и соответствующих результатов объективного исследования интервал между применением препарата следует соответствующим образом уменьшить.

Врач должен определять схему мониторинга и лечения, основываясь на данных клинического ответа каждого отдельного пациента.

Мониторинг активности заболевания может включать клиническое обследование, функциональные тесты или контроль с помощью методов визуализации (например ОКТ или флуоресцентной ангиографии).

Диабетический отек макулы.

Рекомендуемая доза препарата Айлия®составляет 2 мг афлиберсепта, что эквивалентно
50 микролитрам. Лечение препаратом Айлия®начинают с введения по 1 инъекции 1 раз в месяц в течение 5 месяцев подряд, после чего применяют по 1 инъекции 1 раз в 2 месяца. Нет необходимости в мониторинге в период между проведением инъекций.

После первых 12 месяцев лечения препаратом Айлия® на основании результатов исследования функции зрения и / или объективного исследования интервал между инъекциями можно удлинить. Например режим терапии с удлинением интервала между введением доз лекарственного средства («treat-and-extend» — «лечение и удлинение»), где интервал постепенно увеличивают для поддержания стабильных показателей функции зрения и/или соответствующих результатов объективного исследования, однако имеющихся данных недостаточно для установления продолжительности этих интервалов При ухудшении функции зрения и/или соответствующих результатов объективного исследования интервал между приемами препарата следует соответствующим образом уменьшить.

В этом случае график офтальмологических обследований определяет врач. Проведение обследований может быть более частым, чем введение инъекций.

Если показатели функции зрения и результаты объективного исследования свидетельствуют об отсутствии пользы для пациента от продолжения лечения, препарат Айлия® следует отменить.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация.

Рекомендуемая доза препарата Айлия® — одноразовая интравитреальная инъекция 2 мг афлиберсепта, что эквивалентно 50 микролитрам.

Если показатели функции зрения и / или соответствующие результаты объективного исследования свидетельствуют, что заболевание сохраняется, может быть введена дополнительная доза. Рецидивы лечатся как новые проявления заболевания.

График проведения мониторинга определяет врач.

Интервал между введением двух доз должен составлять не менее одного месяца.

Особые категории пациентов.

Пациенты с печеночной / почечной недостаточностью.

Не было проведено специальных клинических исследований по применению препарата Айлия®пациентам с печеночной / почечной недостаточностью. Согласно имеющимся данным, нет необходимости изменять дозировку препарата Айлия® таким пациентам (см. раздел «фармакологические свойства»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Применение препарата пациентам пожилого возраста не требует особых мер безопасности. Опыт применения препарата пациентам старше 75 лет с ДНМ ограничен.

Инструкция по использованию.

Интравитреальные инъекции выполняются квалифицированным врачом, который имеет опыт проведения интравитреальных инъекций, согласно медицинским стандартам и соответствующим рекомендациям. В целом должны быть обеспечены соответствующее обезболивание и асептическая обработка места инъекции с применением антисептических веществ широкого спектра действия для местного применения (например, обработка повидон-йодом кожи вокруг глаз, век и поверхности глаза).

Рекомендуется также осуществлять предоперационную дезинфекцию рук, использовать стерильные перчатки, салфетки и расширитель век (или аналогичное устройство).

Иглу для инъекций вводить в полость стекловидного тела на расстоянии 3, 5-4, 0 мм от лимба, избегая горизонтального меридианы и направляя ее к центру глазного яблока. После этого вводить препарат Айлия® в объеме 0,05 мл. Последующие инъекции следует проводить в другие участки склеры.

Сразу после проведения интравитреальной инъекции следует наблюдать за уровнем внутриглазного давления пациента с целью диагностики его повышения. Соответствующие мониторинговые мероприятия могут включать проверку кровоснабжения диска зрительного нерва или глазную тонометрию. При необходимости возможен стерильный парацентез.

После проведения интравитреальной инъекции пациентов следует предупредить, что при возникновении любых симптомов возможного эндофтальмита (боль в глазах, покраснение глаз, светобоязнь, снижение остроты зрения) они должны немедленно сообщить об этом врачу.

Содержимое каждого предварительно заполненного шприца или флакона используют для лечения только одного глаза. Изъятие нескольких доз из одного предварительно заполненного шприца или флакона может повысить риск контаминации и инфекции вследствие контаминации.

Предварительно заполненные шприцы / флаконы содержат больший объем, чем рекомендуемая доза 2 мг афлиберсепта. Экстрагируемый объем предварительно заполненного шприца (90 микролитров)/флакона (100 микролитров)полностью не применяется. Избыточный объем препарата должен быть удален перед проведением инъекции.

При введении всего объема предварительно заполненного шприца / флакона возможна передозировка. Удаление пузырьков воздуха и излишков препарата проводят путем медленного нажатия на поршень, пока верхушка поршня не достигнет черной отметки шкалы дозирования на корпусе шприца (соответствует 50 микролитрам, то есть 2 мг афлиберсепта).

После инъекции любые неиспользованные остатки препарата следует утилизировать.

Предварительно заполненные шприцы / флаконы предназначены только для одноразового использования.

Нельзя открывать стерильный предварительно заполненный блистер вне медицинского учреждения.

Поскольку в одном предварительно заполненном шприце/флаконе содержится больший объем – 90/100 микролитров-чем рекомендуемая доза (50 микролитров), часть содержимого предварительно заполненного шприца/флакона должна быть удалена перед применением.

Перед введением препарата нужно провести визуальную проверку раствора на наличие любых посторонних долек и / или изменений цвета или любых изменений внешнего вида. При обнаружении в растворе упомянутых отклонений такой раствор не применять.

Для выполнения интравитреальных инъекций используют иглу 30 G х ½ дюйма.

Предварительно заполненные шприцы