АДЕНИЗ (ADENIZ) - инструкция, описание, показания, противопоказания, состав

фармакодинамика. Валсартан является активным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, ответственные за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокируемый АТ₂-рецептор, который уравновешивает эффект АТ₁-рецептора. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ₁-рецептора, но имеет гораздо большее (примерно в 20000 раз) сродство к АТ₁-рецептору, чем к АТ₂ рецептору. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД без влияния на частоту пульса. Начало гипотензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимум — в пределах 4–6 ч после приема внутрь; продолжительность действия — более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 4 нед от начала лечения и сохраняется при длительной терапии. При применении с гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение АД. Внезапная отмена препарата не сопровождается развитием синдрома отмены. При длительном применении препарата у пациентов с АГ установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на уровень общего ХС, мочевой кислоты, а также при исследованиях натощак — на концентрацию ТГ и уровень глюкозы в сыворотке крови. Применение препарата приводит к уменьшению числа случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности, замедлению прогрессирования сердечной недостаточности, улучшению функционального класса по классификации NYHA, увеличению фракции выброса, а также к уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо. VALIANT-исследование продемонстрировало эффективность валсартана, как и каптоприла, для снижения общей летальности после инфаркта миокарда. Валсартан был также эффективен для снижения летальности от сердечно-сосудистой патологии и случаев госпитализации вследствие сердечной недостаточности, а также рецидивирующего инфаркта миокарда. Валсартан положительно влиял на такой показатель, как период времени после перенесенного острого инфаркта миокарда до появления первых проявлений сердечно-сосудистой патологии, которые приводят к летальному исходу.

Дети. Антигипертензивный эффект валсартана оценивали в рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях у детей в возрасте 6–18 лет и возрасте 1–6 лет. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей и ожирение были частыми основными медицинскими условиями, которые вызывают АГ у детей, включенных в эти исследования.

Клинический опыт применения у детей в возрасте от 6 лет. В ходе клинического исследования с участием детей с АГ в возрасте 6–16 лет пациенты с массой тела до 35 кг получали 10 мг, 40 мг или 80 мг валсартана в сутки (низкие, средние и высокие дозы), пациенты с массой тела ≥35 кг получали 20 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в сутки (низкие, средние и высокие дозы). В конце 2-й недели валсартан снижал систолическое и диастолическое АД в зависимости от дозы. В общей сложности три равные дозы валсартана (низкая, средняя и высокая) достоверно снижали систолическое АД.

Клинический опыт применения у детей в возрасте до 6 лет. Валсартан не рекомендуется для применения у этой возрастной категории.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения валсартана С_max достигается в течение 2–4 ч, в форме р-ра — через 1–2 ч. Средняя биодоступность таблеток и р-ра препарата составляет 23 и 39% соответственно. Пища снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана примерно на 40% и C_max — примерно на 50%, хотя концентрация валсартана в плазме крови, начиная примерно с 8 ч после приема препарата, аналогична в группах приема препарата натощак и после еды. Однако уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать как во время еды, так и натощак.

Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после в/в применения составляет около 17 л, указывая на то, что валсартан не разделяется экстенсивно в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94–97%), в основном с альбумином сыворотки крови.

Метаболизм. Валсартан не метаболизируется в значительной степени, поскольку только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был определен в плазме крови в низкой концентрации (менее 10% AUC валсартана). Этот метаболит является фармакологически неактивным.

Выделение. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет мультиэкспоненциальный характер (Т_½α½ß около 9 ч). Валсартан выводится преимущественно через желчь с калом (около 83% дозы) и почками с мочой (13% дозы), главным образом в неизмененном виде. После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_½ валсартана составляет 6 ч.

Пациенты с сердечной недостаточностью (таблетки 80 мг и 160 мг). Среднее время достижения Cmax и Т_½ валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью и у здоровых добровольцев аналогичные. Показатели AUC и Cmax валсартана почти пропорциональны повышению дозы выше клинического диапазона дозирования (40–160 мг 2 раза в сутки). Средний коэффициент кумуляции составляет около 1,7. Предполагаемый клиренс валсартана после перорального применения составляет около 4,5 л/ч. Возраст не влияет на предполагаемый клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако не отмечено какой-либо клинической значимости этого.

Пациенты с нарушением функции почек. Не выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. В настоящее время нет данных о безопасности применения у пациентов с КК

Пациенты с нарушением функции печени. Около 70% дозы препарата, которая всосалась, выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не поддается значительной биотрансформации и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза коррекция дозы валсартана не требуется. Было показано, что у пациентов с билиарным циррозом печени или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартана увеличивается примерно вдвое.

Дети. Во время исследования с участием 26 детей с АГ (в возрасте 1–16 лет), которые получали разовую дозу препарата валсартана (средняя доза 0,9–2 мг/кг массы тела, максимальная доза 80 мг), клиренс (л/ч/кг) валсартана был сопоставим во всем возрастном диапазоне 1–16 лет с аналогичным клиренсом у взрослых, получавших такой же препарат.

Пациенты с нарушением функции почек. Применение препарата у детей с КК 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

АГ. Лечение АГ у взрослых и детей в возрасте 6–18 лет.

Постинфарктное состояние. Лечение клинически стабильных взрослых пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка после недавно (12 ч–10 сут) перенесенного инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность. Лечение симптоматической сердечной недостаточности у взрослых пациентов, когда нельзя применять ингибиторы АПФ, или как вспомогательная терапия с ингибиторами АПФ, когда нельзя применять блокаторы β-адренорецепторов.

способ применения. Адениз можно применять независимо от приема пищи, таблетки следует запивать водой.

Режим дозирования

Артериальная гипертензия. Рекомендованная начальная доза лекарственного средства Адениз составляет 80 мг 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект достигается в течение 2 нед, а максимальный эффект — в течение 4 нед. Некоторым пациентам с неадекватно контролируемым АД дозу можно повысить до 160 мг и до максимальной — 320 мг. Адениз можно применять с другими антигипертензивными средствами. Одновременное применение диуретиков, таких как гидрохлоротиазид, будет еще больше снижать АД у таких пациентов.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Терапию клинически стабильным пациентам можно начинать уже через 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда. После начальной дозы валсартана 20 мг (таблетки нельзя делить, необходимо принимать лекарственные формы в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки следует повысить дозу до 40 мг (таблетки нельзя делить, необходимо принимать лекарственные формы в соответствующей дозировке), 80 мг и 160 мг 2 раза в сутки в течение следующих нескольких недель. Целевая максимальная доза составляет 160 мг 2 раза в сутки. В общем рекомендуется, чтобы уровень дозировки 80 мг 2 раза в сутки был достигнут через 2 нед после начала лечения и максимальная доза 160 мг 2 раза в сутки была достигнута через 3 мес в зависимости от переносимости пациентом лечения. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии или почечной дисфункции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Валсартан можно применять у пациентов, которые лечились другими препаратами после перенесенного инфаркта миокарда, например, тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой, блокаторами β-адренорецепторов, статинами и диуретиками. Комбинация с ингибиторами АПФ не рекомендуется. Пациентам после перенесенного инфаркта миокарда всегда необходимо проводить мониторинг функции почек.

Сердечная недостаточность. Рекомендованная начальная доза валсартана составляет 40 мг (таблетки нельзя делить, необходимо принимать лекарственные формы в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки. Постепенное повышение дозы до 80 и 160 мг 2 раза в сутки следует осуществлять с интервалами не менее 2 нед до самой высокой дозы в зависимости от переносимости пациентом. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующих диуретиков. Максимальная суточная доза, которую применяли при клинических исследованиях, составила 320 мг и была разделена на несколько приемов. Валсартан можно применять в комбинации с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности. Однако тройная комбинация ингибитора АПФ, блокатора β-адренорецепторов и валсартана не рекомендуется. Пациентам с сердечной недостаточностью необходим мониторинг функции почек.

Применение отдельными группами пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность. Взрослым пациентам с КК >10 мл/мин коррекции дозы не требуется. Одновременное применение лекарственного средства Адениз с алискиреном у пациентов с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2) противопоказано.

Сахарный диабет. Одновременное применение лекарственного средства Адениз с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом противопоказано.

Печеночная недостаточность. Адениз противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и пациентам с холестазом. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг.

Дети. Адениз можно применять для лечения АГ у детей в возрасте 6–18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте 1–6 лет не установлены. Препарат не рекомендован для лечения сердечной недостаточности или постинфарктного состояния у детей из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности.

Артериальная гипертензия у детей. Дети и подростки в возрасте 6–18 лет. Начальная доза составляет 40 мг (таблетки нельзя делить, необходимо принимать лекарственные формы в соответствующей дозировке) 1 раз в сутки для детей с массой тела 35 кг. Следует корректировать дозу в зависимости от реакции АД. Максимальные дозы, исследованные в ходе клинических исследований, приведены в таблице ниже. Дозы, выше указанных, не исследовали, поэтому не рекомендуются.

Дети в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность лекарственного средства Адениз у детей в возрасте 1 года – 6 лет не установлены.

Дети в возрасте 6–18 лет с почечной недостаточностью. Применение у детей с КК 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Дети в возрасте 6–18 лет с печеночной недостаточностью. Как и взрослым, Адениз противопоказан детям с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и холестазом. Клинический опыт применения препарата у детей с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести ограничен. Доза валсартана не должна превышать 80 мг для таких пациентов.

Сердечная недостаточность и недавно перенесенный инфаркт миокарда у детей. Адениз не рекомендуется для лечения сердечной недостаточности или недавно перенесенного инфаркта миокарда у детей из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности.

повышенная чувствительность к валсартану или любому вспомогательному веществу;

беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);

врожденный ангионевротический отек или ангионевротический отек в анамнезе (развившийся во время предыдущего лечения ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II);

одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Адениз, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом (I или II типа) или нарушением функции почек (СКФ

отсутствуют данные о больных с выраженным нарушением функции почек (КК

артериальная гипертензия/сердечная недостаточность/инфаркт миокарда. Во время контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с АГ частота побочных реакций при приеме плацебо отвечала таковой при приеме валсартана. Оказалось, что частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или продолжительностью лечения, а также не зависит от пола, возраста или расы пациента. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических, постмаркетинговых и лабораторных исследованиях, указаны ниже по классам систем органов. Относительно побочных реакций из категорий «очень редко», «редко» и «нечасто», которые не подлежали выявлению в рамках клинических исследований, был проведен кумулятивный поиск в системе данных по безопасности. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10 000,

Побочные реакции зарегистрированы во время постмаркетинговых и лабораторных исследований, для которых невозможно определить частоту возникновения, указаны с частотой «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: часто — вирусные инфекции; нечасто — инфекции верхних дыхательных путей, фарингиты, синуситы; очень редко — риниты.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения; очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушение метаболизма и обмена веществ: нечасто — гиперкалиемия.

Со стороны психики: нечасто — бессонница, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто — постуральное головокружение; нечасто — синкопе ; редко — головокружение; очень редко — головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вертиго.

Со стороны сердца: нечасто — сердечная недостаточность; очень редко — нарушение сердечного ритма.

Со стороны сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — гипотензия; очень редко — васкулит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — диарея, боль в животе; очень редко — тошнота, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — повышение показателей функции печени, включая повышение уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень редко — ангионевротический отек, сыпь, зуд, экзантема; частота неизвестна — буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине; очень редко — артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — почечная недостаточность, ОПН, нарушение функции почек.

Беременность и перинатальные состояния: очень редко — осложнения развития плода.

Общие расстройства: нечасто — утомляемость, астения, отек.

Исследования: часто — повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня мочевины в крови; очень редко — повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина/гематокрита в крови, функции печени, выходящие за пределы нормы.

Результаты лабораторных исследований. В редких случаях валсартан вызывал снижение уровня гемоглобина и числа гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,8 и 0,4% пациентов, получавших препарат валсартана, наблюдалось значительное снижение (>20%) гематокрита и уровня гемоглобина соответственно. По сравнению с этим у 0,1% пациентов, получавших плацебо, отмечалось снижение обоих параметров — и гематокрита, и уровня гемоглобина. В контролируемых клинических исследованиях нейтропения выявлена в 1,9% пациентов, лечившихся валсартаном, по сравнению с 1,6% пациентов, принимавших ингибитор АПФ. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с АГ наблюдалось значительное повышение уровня креатинина в сыворотке крови, калия и общего билирубина соответственно у 0,8; 4,4 и 6% пациентов, лечившихся валсартаном, по сравнению с 1,6; 6,4 и 12,9% пациентов, лечившихся ингибитором АПФ. Сообщалось об отдельных случаях повышения показателей функции печени у пациентов, лечившихся валсартаном. Какого-либо специального мониторинга лабораторных параметров не требуется пациентам с АГ, получающим терапию валсартаном. В случае сердечной недостаточности более чем на 50% повышался уровень креатинина в сыворотке крови у 3,9% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 0,9% пациентов, принимавших плацебо, а повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 10% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 5,1% пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях сердечной недостаточности отмечали повышение уровня азота мочевины в крови у 16,6% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 6,3% пациентов, принимавших плацебо. У 4,2% пациентов, получавших валсартан, 4,8% пациентов, леченных комбинацией валсартана и каптоприла, и 3,4% пациентов, леченных каптоприлом, в постинфарктный период наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза. Количество случаев прекращения приема препарата из-за побочных реакций была ниже в группе лечившихся валсартаном по сравнению с группой, принимавшей каптоприл (5,8% против 7,7% соответственно).

Дети

Артериальная гипертензия. Антигипертензивный эффект валсартана был оценен в ходе двух рандомизированных двойных слепых клинических исследований с участием 561 ребенка в возрасте 6–18 лет. За исключением отдельных нарушений со стороны пищеварительного тракта (таких как боль в животе, тошнота, рвота) и головокружение, не определено значимых различий по типу, частоте и серьезности побочных эффектов между профилем безопасности для детей в возрасте 6–18 лет и ранее зарегистрированным профилем безопасности для взрослых пациентов.

Нейрокогнитивная оценка и оценка развития детей в возрасте 6–16 лет: не выявлено клинически значимого общего негативного последствия после лечения валсартана продолжительностью до 1 года.

В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 90 детей в возрасте 1 года – 6 лет, которое было продлено в виде открытого исследования продолжительностью 1 год, зарегистрировано 2 летальных случая и отдельные случаи выраженного повышения печеночных трансаминаз. Эти случаи зафиксированы в популяции со значительными сопутствующими заболеваниями. Причинно-следственной связи с препаратом валсартана не установлено. Во втором исследовании, в котором были рандомизированы 75 детей в возрасте 1 года – 6 лет, существенного повышения уровня печеночных трансаминаз или числа летальных случаев при лечении валсартаном не выявлено.

Гиперкалиемия чаще отмечалась у детей в возрасте 6–18 лет с основными хроническими заболеваниями почек.

Профиль безопасности, наблюдавшийся в ходе контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов после инфаркта миокарда и/или с сердечной недостаточностью, отличается от общего профиля безопасности, который наблюдался у пациентов с АГ. Это может касаться пациентов с основным заболеванием. Побочные эффекты, которые отмечены у взрослых пациентов после инфаркта миокарда и/или с сердечной недостаточностью, указаны выше.

гиперкалиемия. Одновременное применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков, заменителей соли, содержащих калий, или других средств, которые могут повысить уровень калия (гепарин), не рекомендуется. В случае необходимости следует контролировать уровень калия.

Нарушение функции почек. До сих пор нет данных о безопасности применения препарата у пациентов с КК 10 мл/мин коррекции дозы не требуется. Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая лекарственное средство Адениз, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с нарушением функции почек (СКФ 2) противопоказано.

Нарушение функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести без холестаза Адениз следует применять с осторожностью.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с выраженным дефицитом натрия и/или ОЦК в организме, например, у тех, кто получает высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале терапии препаратом Адениз может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии препаратом Адениз следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например, путем снижения дозы диуретика.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки безопасность применения лекарственного средства Адениз не установлена. Кратковременное применение лекарственного средства АДЕНИЗ у 12 пациентов с вазоренальной АГ, которая является вторичной вследствие одностороннего стеноза почечной артерии, не вызывало существенных изменений гемодинамики почек, креатинина сыворотки или азота мочевины в крови. Поскольку другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут повышать уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры безопасности рекомендуется мониторинг почечной функции при лечении валсартаном.

Трансплантация почки. В настоящее время нет данных о безопасности применения лекарственного средства Адениз у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует применять Адениз, поскольку у них не активирована РААС.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие вазодилататоры, с особой осторожностью следует назначать пациентам со стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Беременность. Антагонисты рецепторов ангиотензина II противопоказаны в период беременности. Если продолжение лечения считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует сменить препарат на альтернативные антигипертензивные средства с установленным профилем безопасности по применению в период беременности. Если подтверждена беременность, лечение следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Комбинация каптоприла и валсартана не показала дополнительного клинического эффекта, зато риск развития нежелательных реакций повысился по сравнению с таковым при монотерапии соответствующими препаратами. Таким образом, комбинация валсартана с ингибитором АПФ не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность пациентам после инфаркта миокарда. Оценка пациентов после инфаркта миокарда всегда должна включать оценку функции почек. Применение препарата Адениз у пациентов после инфаркта миокарда часто приводит к некоторому снижению АД, что обычно приводит к необходимости прекращать терапию из-за продолжающейся симптоматической гипотензии при условии соблюдения инструкций по дозировке.

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью тройная комбинация ингибитора АПФ, блокатора β-адренорецепторов и препарата Адениз не показала каких-либо клинических эффектов. Эта комбинация, вероятно, повышает риск развития побочных эффектов, поэтому не рекомендуется. Тройная комбинация ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов минералокортикоидов и валсартана также не рекомендуется. Такие комбинации можно использовать только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и АД.

Исследование безопасности и эффективности применения лекарственного средства Адениз у детей не проводили.

Ангионевротический отек в анамнезе. При применении валсартана сообщали о развитии у пациентов ангионевротического отека, в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отека лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из этих пациентов развитие ангионевротического отека наблюдалось и ранее при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Развитие ангионевротического отека требует немедленного прекращения применения лекарственного средства Адениз, и повторно назначать препарат таким пациентам не следует.

Другие условия при стимуляции РААС. У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ было связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и в отдельных случаях — с ОПН и/или летальным исходом. Поскольку валсартан является антагонистом ангиотензина II, нельзя исключить, что применение препарата Адениз может быть связано с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС. Одновременное применение препаратов группы антагонистов ангиотензина ІІ, в том числе препарата Адениз, с другими лекарственными средствами, действующими на РААС, связано с повышением частоты развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется мониторинг АД, функции почек и уровня электролитов у пациентов, получающих Адениз и другие препараты, влияющие на РААС.

Дети

Нарушение функции почек. Применение у детей с КК 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови при лечении валсартаном. Это касается, в частности, случаев, когда валсартан применяют при наличии других условий (высокая температура тела, дегидратация), что, вероятно, нарушают функцию почек. Одновременное применение антагонистов ангиотензина, включая Адениз, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с нарушением функции почек (СКФ 2) противопоказано.

Нарушение функции печени. Как и взрослым, Адениз противопоказан детям с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом печени и холестазом. Существует ограниченный клинический опыт применения препарата Адениз детям с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Доза валсартана не должна превышать 80 мг для таких пациентов.

Применение в период беременности или кормления грудью. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано беременным или женщинам, планирующим беременность. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного воздействия вследствие применения ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности неубедительны, однако незначительное повышение риска нельзя исключить. Поскольку нет контролируемых эпидемиологических данных относительно риска при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, риск тератогенного воздействия может существовать и для этого класса препаратов. За исключением случаев, когда продолжение терапии считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности по применению в период беременности. Если диагностирована беременность, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II и III триместр беременности индуцирует у человека фетотоксичность (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если со II триместра беременности применяли антагонисты рецепторов ангиотензина II, рекомендуется провести ультразвуковое обследование для проверки функции почек и состояния костей черепа.

Состояние новорожденных, матери которых применяли антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует тщательно проверять относительно развития артериальной гипотензии.

Из-за отсутствия информации по применению валсартана в период кормления грудью Адениз не рекомендуется применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность. Валсартан в дозе до 200 мг/кг/сут не оказывал нежелательного влияния на репродуктивную функцию у крыс. Доза 200 мг/кг/сут в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м² (расчеты проводили для перорального применения дозы 320 мг/сут пациентам с массой тела 60 кг).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Следует иметь в виду, что во время лечения возможно возникновение головокружения или слабости.

двойная блокада РААС препаратами таких групп: антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном. Одновременное применение препаратов группы антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе препарата Адениз, с другими препаратами, действующими на РААС, связано с повышением частоты развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая ОПН) по сравнению с монотерапией. Двойная блокада РААС в связи с комбинированным применением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина или алискирена не рекомендуется. Если терапия с помощью двойной блокады РААС считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии соблюдения тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и АД. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая препарат Адениз, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ

Одновременное применение не рекомендуется

Литий.Об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности сообщали в течение одновременного применения ингибиторов АПФ. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартана и лития такая комбинация не рекомендуется. Если комбинация считается необходимой, рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Калий. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия (гепарин), могут привести к повышению уровня калия в сыворотке крови; у пациентов с сердечной недостаточностью — к повышению уровня креатинина. Если применение лекарственного средства, который влияет на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.

При одновременном применении требуется осторожность

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВП. При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек и уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контроль функции почек, а также соответствующая гидратация пациента.

Транспортеры. По результатам исследований in vitro, валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выделения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. В случае одновременного применения ингибиторов транспортера OATP1B1 (например рифампицина, циклоспорина) или MRP2 (например ритонавира) может увеличиться системная экспозиция валсартана. Следует соблюдать надлежащие меры в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Другие. В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств с валсартаном не выявлено клинически значимых взаимодействий с валсартаном или любым из следующих веществ: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Дети. Рекомендуется осторожность при одновременном применении у детей и подростков с АГ валсартана и других препаратов, угнетающих РААС, которая может повысить уровень калия в сыворотке крови. Необходимо тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

вследствие передозировки препарата Адениз возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, что может привести к угнетению сознания, сосудистому коллапсу и/или шоку. Терапевтические мероприятия зависят от времени приема и типа и тяжести симптомов, первостепенное значение имеет стабилизация кровообращения. При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении лежа, также следует провести коррекцию объема крови. Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путем гемодиализа.

при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.