ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применениюлекарственного средства

 

АЛЛОПУРИНОЛ

(ALLOPURINOL)

 

 

Состав:

действующеевещество: аллопуринол;

1 таблетка содержит аллопуринола (в пересчете на 100 % сухое вещество) – 100мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, гипромелоза, магния стеарат.

 

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблеткикруглой формы, белого или почти белого цвета, с плоской поверхностью, с фаской и риской.

 

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при подагре. Препараты, угнетающие образование мочевой кислоты. Аллопуринол. Код АТХМ04А А01.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аллопуринол – противоподагрический препарат, угнетающий синтез мочевой кислоты и ее солей в организме. Препарат обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, участвующий в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Вследствие этого понижается содержание уратов в сыворотке крови, что предотвращает их отложение в тканях и почках.

Аллопуринол в организме превращается в оксипуринол (аллоксантин), который также препятствует образованию мочевой кислоты, но по активности уступает аллопуринолу.

Фармакокинетика.

После приема внутрь аллопуринол всасывается быстро и полностью. Практически не абсорбируется в желудке, всасывание происходит в двенадцатиперстной кишке и в верхней части тонкого кишечника. В результате метаболизма образуется главный фармакологически активный метаболит оксипуринол. Максимальные уровни оксипуринола достигаются через    3-4 часа, скорость образования зависит от степени и скорости индивидуального пресистемного метаболизма. Аллопуринол и оксипуринол практически не связываются с белками крови. Период полувыведения аллопуринола из плазмы крови составляет около 40 минут, оксипуринола– 17-21 часа. 80 %аллопуринола и оксипуринола выводятся почками, 20 %–черезкишечник. При почечной недостаточности период полувыведения оксипуринола увеличивается.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Для взрослых:

· гиперурикемия (суровнеммочевойкислотыв сывороткекрови 500мкмоль/л (8, 5 мг/100 мл) и выше, которая не контролируется диетой);

· заболевания, вызванные повышением уровня мочевой кислоты в крови, особенно при подагре, уратной нефропатии и уратной мочекаменной болезни;

· вторичнаягиперурикемия различной этиологии, в т. ч. при псориазе;

· первичная и вторичная гиперурикемия при различных гемобластозах (остром лейкозе, хроническом миелолейкозе, лимфосаркоме);

· цитотоксическая терапия неопластических и миелопролиферативных заболеваний.

Для детей:

· уратная нефропатия в результате лечения лейкемии;

· вторичнаягиперурикемия различной этиологии;

· врожденная ферментативная недостаточность, в частности синдром Леша-Ниена (частичный или полный дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы) и врожденный дефицит аденин-фосфорибозилтрансферазы.

 

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к аллопуринолу иликдругим компонентам препарата;

· тяжелые нарушения функций печени или почек(клиренс креатинина менее 2 мл/мин);

· острый приступ подагры.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антикоагулянтыкумаринового типа– усиление эффектаварфарина и других кумаринов, поэтому требуетсяболее частый контрольпоказателей коагуляции, а также возможно снижениедозы антикоагулянтов.

Азатиоприн, меркаптопурин– посколькуаллопуринолингибируетксантиноксидазу, метаболизм этихпроизводных пуриназамедляется, эффектыпролонгируются, токсичность повышается, поэтому ихобычную дозуследует снизитьна 50-75% (до¼обычной дозы).

Видарабин(аденинаарабинозид) –удлиняется периодполувыведения последнегос риском повышенияего токсичности. Эту комбинациюследует применять состорожностью.

Салицилаты (большие дозы), урикозурическиепрепараты (например, сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон) – возможно снижение терапевтическойэффективностиаллопуринолаиз-за ускорениявыведения егоосновного метаболитаоксипуринола. Такжеаллопуринолзамедляет выведениепробеницида. Следуетскорректировать дозыаллопуринола.

Хлорпропамид– принарушении функции почекповышается рискдлительнойгипогликемии, поскольку аллопуринол и хлорпропамид могут конкурировать за экскрецию в почечных канальцах, что может потребоватьснижения дозыхлорпропамида.

Фенитоин – аллопуринолможет угнетать метаболизмафенитоина впечени; клиническая значимость этоговзаимодействиянеизвестна.

Теофиллин, кофеин– аллопуринолв высокихдозахугнетает метаболизми повышаетплазменнуюконцентрацию теофиллина, кофеина. Следуетв начале леченияаллопуринолом илипри повышении его дозыконтролировать уровеньтеофиллина вплазме крови.

Ампициллин, амоксициллин– повышаетсячастота возникновения аллергических реакций, в т. ч. кожных высыпанийу пациентов, получающих одновременно аллопуринол, по сравнению с пациентами, которые не получают такую комбинацию. Поэтому пациентам, принимающималлопуринол, следует применять другиеантибиотики.

Циклоспорин –возможно повышение концентрациициклоспорина вплазме крови и, соответственно, повышение его токсичности, особеннонефротоксичности.

Цитостатики(например, циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин, прокарбазин, мехлоретамин) –повышенный риск миелосупрессииу пациентовс неопластическимизаболеваниями (кромелейкемии) при применении с аллопуринолом, чем при отдельномприменении этих лекарственных средств, поэтому показателикрови следуетконтролировать черезкороткие интервалы времени. Однако в хорошо контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших эти цитостатики, не было показано, что аллопуринол приводил к увеличению токсичности цитостатиков.

Диданозин– аллопуринолповышает рискего токсичности; у здоровых добровольцев и      ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших диданозин, Cmaxдиданозина в плазме крови и значение АУК увеличивались примерно в два раза при одновременном применении с аллопуринолом (300 мг/сутки), терминальный период полувыведения не менялся. Одновременное применение этих препаратов обычно не рекомендуется. Если одновременное применениеявляетсянеизбежным, может потребоваться уменьшение дозы диданозина, состояние пациентов следует тщательно контролировать.

Диуретики, в т. ч. тиазидные, и связанные сними препараты– повышается рискразвитияреакций гиперчувствительности, особенно у пациентов снарушениями функции почек. Сообщалось о взаимодействии между аллопуринолом и фуросемидом, приводящем к повышению концентрации уратов в сыворотке крови и оксипуринола в плазме крови.

Капецитабин– производителькапецитабинарекомендуетизбегатьсовместного применения его саллопуринолом.

ИнгибиторыАПФ, в т. ч. каптоприл– повышенный риск развитиягематотоксическихреакций, такихкак лейкопения, иреакций гиперчувствительности, в т. ч. кожных реакций, особенно при хронической почечной недостаточности.

Антациды –аллопуринолжелательно приниматьза 3часа до приемагидроксидаалюминия.

 

Особенности применения.

Гиперчувствительность.

Реакции гиперчувствительности при применении аллопуринола могут проявляться по-разному, в т. ч. макулопапулезной сыпью, опасными для жизни реакциями (синдромом Стивенса-Джонсона (SJS), токсическим эпидермальным некролизом (TEN), гиперсенситивным синдромом, известным как DRESS-синдром (медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями)). Следует НЕМЕДЛЕННО прекратить применение аллопуринола при первых проявлениях кожной сыпи или при любых других признаках гиперчувствительности (поражение слизистых оболочек глаз, полости рта или половых органов, лихорадка, лимфаденопатия, эрозии кожи), чтобы предотвратить развитие более серьезных реакций гиперчувствительности. Если в любое время в течение лечения развивается DRESS-синдром или SJS/TEN, аллопуринол следует отменить НАВСЕГДА. Возможно применение кортикостероидов для леченияреакций гиперчувствительности.

Самый высокий риск возникновения SJS/TEN наблюдается в течение первых недель лечения.

HLA-B*5801 аллель.

В ретроспективных фармакогенетических исследованиях случай-контроль наличие           HLA-B*5801 аллели было идентифицировано как генетический фактор риска (генетический маркер) для аллопуринол-ассоциированных SJS/TEN (и, возможно, для других серьезных реакций гиперчувствительности) для китайцев хань, тайцев, корейцев, японцев и пациентов европейского происхождения. Частота присутствия этого генетического маркера в различных этнических группах значительно отличается (от 20-30 % носителей аллеля среди китайцев хань, африканцев, индейцев до 12 % в популяции корейцев и до 1-2 % у представителей европеоидной расы, японцев).

Если пациент является известным носителем аллеля HLA-B*5801, применение аллопуринола не следует начинать. Если нет никаких других приемлемых терапевтических возможностей, вопрос о назначении аллопуринола может рассматриваться только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможные риски.

Пациенты схроническими нарушениями функции почек и сопутствующим применением диуретиков, в частности тиазидов, могут иметь повышенный риск развития аллопуринол-ассоциированных реакций гиперчувствительности, включая SJS/TEN.

Необходима особая бдительность в отношении появления признаковDRESS-синдрома или SJS/TEN. Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного и окончательного прекращения лечения аллопуринолом при первых проявлениях симптомов гиперчувствительности.

Следует сособойосторожностью применятьаллопуринол:

· принарушении функции почек ипечени –необходимо постоянноенаблюдение врача, дозыаллопуриноласледует снижать, учитывая соответствующиерекомендации;

· приранее установленныхнарушенияхгемопоэза;

· пациентам с артериальной гипертензиейили сердечной недостаточностью, получающих ингибиторыАПФ и/или диуретики, из-за возможногосопутствующего нарушенияфункции почек.

Бессимптомнаягиперурикемия, как правило, не считаетсяпоказанием для примененияаллопуринола, поскольку обычнодостаточно соблюдениясоответствующей диетыи адекватногопитьевого режима.

Препарат нерекомендуется применятьпри уровнемочевойкислоты ниже500мкмоль/л(соответствует8, 5 мг/100мл) присоблюдениирекомендаций подиете иотсутствии тяжелого пораженияпочек. Не следует употреблять продуктыс высоким содержаниемпуринов(например, субпродукты: почки, мозг, печень, сердце иязык; мясныенаварыи алкоголь, особеннопиво).

Прилечении аллопуриноломнеобходимо поддерживатьдиурез науровне не менее2 л/сутки, при этом реакциямочидолжна быть нейтральной илислабощелочной, поскольку это предотвращаетпреципитациюуратов иобразованиеконкрементов. С этой цельюаллопуринолможноназначать в сочетаниис препаратами, ощелачивающимимочу.

Острый приступподагры: лечениеаллопуриноломне следует начинатьдо его полногокупирования, поскольку могутбыть спровоцированыдальнейшиеприступы.

В начале леченияаллопуринолом, как и другимиурикозурическими препаратами, возможныострые приступы подагрывследствиемобилизациибольшого количествамочевой кислоты. Поэтомужелательно втечениепо крайней мерепервых 4 недель с цельюпрофилактики приступов подагры одновременноприменятьнестероидные противовоспалительныесредства (кромеаспирина илисалицилатов) иликолхицин.

Если острыйприступ подагрывозникаету пациентов, уже принимающихаллопуринол, лечение следуетпродолжать втой же дозе, аострый приступлечитьсоответствующимипротивовоспалительными средствами.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови следует проверять через регулярные промежутки времени.

Ксантиновые депозиты: в условиях, когда скоростьобразованияуратных формирований значительно возрастает (например, при радиотерапии или химиотерапии злокачественных заболеваний, при синдроме Леша-Ниена), абсолютная концентрация ксантина в моче в редких случаях можетсущественноповыситься и вызвать его отложение в мочевыводящих путях. Этот риск может быть сведен к минимуму путем адекватной гидратации для поддержания достаточного диуреза, для достижения оптимального разведения мочи и путем ощелачивания мочи.

Дляпредотвращения гиперурикемиипациентам снеопластическими заболеваниями, синдромомЛеша-Ниенарекомендуется назначатьаллопуринолдо началарадиотерапииили химиотерапии. В такихслучаях следует применятьминимальную эффективнуюдозу.

Адекватная терапия аллопуринолом может вызватьрастворение крупных уратных камней в почкахи попадание их в мочевыводящие пути (почечная колика) с возможной их закупоркой.

ТаблеткиАллопуриноласодержатлактозу. Пациентам средкими наследственнымипроблемаминепереносимости галактозы, дефицитом лактазы илисиндромомглюкозо-галактозной мальабсорбциине следует приниматьпрепарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет достаточных данных относительно применения аллопуринола в период беременности. Поскольку аллопуринол влияет на метаболизм пурина, а потенциальный риск для человека неизвестен, аллопуринолпротивопоказаноприменять в период беременности.

Аллопуринол проникает в грудное молоко, поэтому препарат не следует принимать в период кормления грудью. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

До выяснения индивидуальной реакциина препаратнеобходимо воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами из-за возможности возникновения головокружения или сонливости, атаксии.

 

Способ применения и дозы.

Приниматьпосле еды, не разжевывая, запивая большим количеством воды.

Взрослым и детям старше 10 летсуточную дозу определять индивидуально в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Обычно суточная доза составляет                      100-300 мг/сутки. Для уменьшенияриска побочныхреакций лечениеследует начинать с приема100 мгаллопуринола1раз всутки.

При необходимости начальную дозу постепенно повышать на 100 мг каждые 1-3 недели до получения максимального эффекта. Поддерживающая доза обычно составляет                      200-600 мг/сутки. В отдельных случаях дозу препарата можно повысить до 600-800 мг/сутки.

Если суточная доза превышает 300 мг, ее следуетразделить на 2-4 равных приема.

При повышении дозы необходимо проводить контроль уровня оксипуринола в сыворотке крови, который не должен превышать15 мкг/мл (100мкмоль).

Максимальная разовая доза составляет 300 мг, максимальная суточная доза  800 мг.

Детямс 3 до 6 летназначать в суточной дозе 5 мг/кг массы тела, от6 до 10 лет по 10 мг/кг массы тела. Кратность приема составляет 3 раза в сутки, максимальная суточная доза − 400 мг.

Почечная недостаточность

Лечение следует начинать с суточной дозы 100 мг и повышать только в случае недостаточной эффективности препарата. При подборе дозыследуетруководствоватьсяпоказателем клиренса креатинина:

 

Клиренс креатинина

Суточная доза Аллопуринола

Более 20 мл/мин

Стандартная доза 100-300 мг

10-20 мл/мин

100-200 мг

Менее 10 мл/мин

100 мг или более высокие дозы с большими интервалами между приемами (через 1-2 и более дней в зависимости от состоянияпациента и функциональной способности почек)

 

Пациентам, находящимся на гемодиализе, после каждого сеанса гемодиализа (2-3 раза в неделю) следует применять 300-400 мгАллопуринола.

Для профилактики гиперурикемии при цитотоксической терапии неопластических и миелопролиферативных заболеванийАллопуринол назначать по 400 мг/сутки. Препарат следует принимать за 2-3 дня до начала или одновременно с антибластомной терапией и продолжать прием в течение нескольких дней после окончания специфического лечения.

Важно обеспечитьадекватную гидратациюдля поддержания оптимальногодиуреза иощелачиватьмочу дляувеличения растворимостиуратов в моче.

Продолжительность лечения зависит от течения основного заболевания.

 

Пациенты пожилого возраста

При отсутствииконкретных данныхследует применятьминимальные эффективные дозы.

Принарушении функции печенидозуследует снижатьдоминимальной эффективной.

 

Дети.

Препарат не применять детям до 3 лет.

 

Передозировка.

Сообщалось о приеме22, 5 галлопуринола без последующих негативных реакций. После приема20 галлопуринола у другого пациента наблюдались такие симптомы как тошнота, рвота, диарея и головокружение. После длительного приема 200-400 мг аллопуринола в сутки пациентами с нарушениями функции почек описаны тяжелые симптомы интоксикации (кожные реакции, лихорадка, гепатит, эозинофилия и обострения почечной недостаточности).

Абсорбция большого количества аллопуринола может приводить к значительному подавлению активности ксантиноксидазы, что не должно вызывать никаких побочных эффектов. Однако в случае одновременного применения с аденином арабинозидом, 6-меркаптопурином или азатиоприном повышается токсичность этих препаратов и прием аллопуринола сопровождается значительным побочным действием.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, головокружение, головная боль, сонливость, абдоминальнаяболь. В отдельных случаях –почечная недостаточность, гепатит.

Лечение: симптоматическое, следуетприменятьподдерживающиемеры. Адекватнаягидратациядля поддержанияоптимальногодиурезаспособствует экскрецииаллопуринола иего метаболитов. При необходимости –гемодиализ. Специфическийантидотнеизвестен.

 

Побочныереакции.

Наиболее распространенными побочнымиреакциямиаллопуринолаявляются кожныевысыпания. Частота побочныхреакций возрастает принарушении функциипочек и/или печени.

Частота развития побочныхреакций можетзависеть от заболевания, от полученной дозы, а также от взаимодействия с другими лекарственнымисредствами.

В начале леченияаллопуриноломмогут возникатьреактивныеприступы подагры из-за мобилизации мочевой кислоты из подагрических узелков и других депо.

Системакрови илимфатическаясистема (особенно у пациентов снарушением функциипочек и/или печени).

· Тяжелое повреждение костного мозга(тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическаяанемия);

· лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, нарушение свертываемости крови. Сообщалосьо случаеостройистиннойэритроцитарной аплазии, связаннойс терапиейаллопуринолом.

Иммунная система.

· Реакции гиперчувствительности, в т. ч. кожные реакции;

· лимфаденопатия, в т. ч. ангиоиммунобластнаяТ-клеточнаялимфома(обычно обратимаяпри отмене препарата); анафилаксия, в том числе анафилактическийшок;

· артралгия.

Серьезныегенерализованныереакции гиперчувствительности, в том числекожные реакции, ассоциированные сэксфолиацией, лихорадкой, лимфаденопатией, артралгиейи/илиэозинофилией возникают редко. Ассоциированныес реакциями гиперчувствительностиваскулитыи реакциятканей могутиметь различные проявления, в т. ч. гепатиты, поражение почек(интерстициальныйнефрит)и очень редко–судороги. Эти реакции могутвозникнуть влюбоймомент лечения, при их возникновенииаллопуринолследует немедленно отменить.

Сообщалось о развитии гиперсенситивного синдрома замедленного типа (DRESS-синдрома) с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепато-спленомегалией, абнормальными тестами функции печени и синдромом исчезновения желчных путей (разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), происходящих в различных комбинациях. Другие органы также могут быть повреждены (например, печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). При возникновении таких реакций (это может случиться в любое время в течение лечения) применение аллопуринола следует отменить немедленно и навсегда.

Факторами рискасерьезныхгенерализованныхреакцийгиперчувствительностиявляются сопутствующая диуретическая терапия, почечная недостаточность, носительство HLA-B*5801 гена.

Кожа и подкожная клетчатка

· Зуд; сыпь, в т. ч. отрубевидная, пурпуроподобная, макулопапулезная;

· эксфолиативныйдерматит, синдромСтивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

· ангиоэдема (может возникатьс/безсимптомов генерализованной реакции гиперчувствительности), фиксированнаямедикаментознаяэритема, алопеция, обесцвечивание/изменение цвета волос;

· кожные реакции, ассоциированные сэозинофилией, крапивница.

Кожные реакцииявляются наиболее распространеннымиреакциями имогут возникнуть влюбойпериод лечения, при их возникновенииприемаллопуриноласледует немедленно прекратить. После уменьшениясимптомов можноназначатьпрепарат внизкихдозах (например, 50 мг/сутки), при необходимости постепенноповышая дозу. При рецидивекожной сыпиприем препарата следует прекратитьнавсегда, поскольку могут развитьсятяжелыегенерализованныереакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии.

· Фурункулез.

Метаболические нарушения.

· Сахарный диабет, гиперлипидемия;

· в начале лечения возможныреактивныеприступы подагры.

Психические нарушения.

· Депрессия.

Нервнаясистема.

· Головная боль, атаксия, кома, нейропатии, судороги, периферические невриты, парестезии, параличи, сонливость, искажениевкусовых ощущений;

· головокружение.

Органы зрения.

· Катаракта (особенно у пациентовпожилого возраста, при длительном применении высокихдоз), макулопатия, нарушение зрения.

Органыслуха ивестибулярный аппарат

· Вертиго.

Сердечно-сосудистаясистема.

· Стенокардия, брадикардия, артериальная гипертензия;

· васкулиты.

Пищеварительный тракт.

· Тошнота, рвота (можно избежать, принимаяаллопуринолпосле еды);

· изменениеритма дефекации, стоматит, стеаторея, гематемезис;

· диарея, абдоминальнаяболь.

Гепатобилиарная система.

· Бессимптомноеповышение показателейпеченочныхфункциональныхтестов;

· гепатит (включаягепатонекрозигранулематозныйгепатит), острыйхолангит.

Дисфункция печени(обычно обратимаяпри отмене препарата) может возникатьбез явных признаковгенерализованных реакций гиперчувствительности.

Мочевыделительнаясистема.

· Интерстициальный нефрит, гематурия, уремия;

· нефролитиаз.

Расстройства репродуктивной системыи молочных желез.

· Гинекомастия, импотенция, мужское бесплодие;

· ночнаяполлюция.

Общие нарушения.

· Астения, лихорадка, чувствонедомогания, отеки, миопатия/миалгия, ксантиновыеотложения в тканях, в том числе вмышцах.

Лихорадкаможет возникатьс/безсимптомовгенерализованных реакций гиперчувствительности.

 

Срок годности. 5 лет.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

 

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в пачке.

 

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Общество с ограниченной ответственностью «Агрофарм».

 

Местонахождениепроизводителя и его адрес местаосуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Украина, 08200, Киевская обл. , г. Ирпень, ул.  Центральная, 113-А.